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PONTIFÍCIA UNIVERSIDADE CATÓLICA DO RIO GRANDE DO SUL
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM BIOLOGIA CELULAR E MOLECULAR
Papel dos autoanticorpos contra proteínas do sistema
nervoso no desempenho cognitivo de pacientes com Artrite
Reumatoide
Talita Siara Almeida Baptista
Orientador: Prof. Dr. Moisés Evandro Bauer
Porto Alegre
Março, 2016
TALITA SIARA ALMEIDA BAPTISTA
Orientador: Moisés Evandro Bauer
Porto Alegre
2016
Dissertação de mestrado
apresentada ao Programa de Pós-
Graduação em Biologia Celular e
Molecular da Pontifícia
Universidade Católica do Rio
Grande do Sul como requisito
para a obtenção do grau de
Mestre.
AGRADECIMENTOS
Inicio meus agradecimentos por DEUS, já que Ele colocou pessoas tão especiais a meu lado,
sem as quais certamente não teria dado conta!
A meus pais, Loi e Isméria, meu infinito agradecimento. Sempre acreditaram em minha
capacidade e me acharam A MELHOR de todas, mesmo não sendo. Isso só me fortaleceu e me
fez tentar não ser A MELHOR, mas a fazer o melhor de mim. Obrigada pelo amor incondicional!
Ao meu querido irmão, Breno, por ser tão importante na minha vida. Sempre a meu lado, me
pondo para cima e me fazendo acreditar que posso mais que imagino. Devido a sua amizade,
paciência, compreensão, apoio, alegria e amor, este trabalho pôde ser concretizado.
Obrigada!!
Às minhas amigas do coração, Camila, Suyan, Isis, por só quererem o meu bem e me
valorizarem tanto como pessoa. Obrigada pela amizade! Um obrigada especial para minha
grande amiga Laura, não só pela amizade, mas também pela presença constante ao meu lado
no laboratório. Obrigada amiga por fazer do meu sonho o nosso sonho!
Ás minhas colegas de laboratório Carine e Andréia, pelas orientações, pelos momentos
divididos juntos. Obrigada por dividir comigo as angústias e alegrias e ouvirem minhas
bobagens. Foi bom poder contar com vocês!
Ao meu orientador Moisés Bauer por todo apoio, conhecimento compartilhado e disposição
para a produção desta pesquisa.
A todas as pessoas que de uma forma ou outra contribuíram para que eu chegasse até aqui.
LISTA DE ABREVIATURAS
AR – artrite reumatoide
SNC – sistema nervoso central
HLA - complexo de histocompatibilidade humano
BCR - receptor de células B
Treg – linfócitos T regulatórios
FR - fator reumatoide
Anti – CP – anticorpos anti peptídeos citrulinados
IgG – Imunoglobulina G
IL-1β – interleucina 1β
IL-6 – interleucina 6
TNF – α – fator de necrose tumoral α
DCL – dano cognitivo leve
LESNP – lúpus neuropsiquiátrico
SA – síndrome antifosfolipídica
MBP – proteína básica da mielina
MOG – glicoproteína da mielina de oligodentrócitos
EM – esclerose múltipla
Anti – MBP – anticorpo anti proteína básica da mielina
Anti – MOG - anticorpo anti glicoproteína da mielina de oligodentrócitos
BHE – barreira hemato encefálica
S100β – proteína ligadora de cálcio S100β
MMSE – mini exame do estado mental
TMA – trail making parte A
TMB - trail making parte B
BDI – inventário de depressão de Beck
GCs - glicocorticoides
RESUMO
A Artrite Reumatoide (AR) é uma doença autoimune crônica e inflamatória caracterizada pela
produção de auto anticorpos e por eventos articulares e extra articulares, atingindo inclusive o
Sistema Nervoso Central (SNC) dos pacientes. Fatores como a inflamação crônica a presença de
auto anticorpos contra proteínas da mielina são potenciais mecanismos envolvidos com a
disfunção cognitiva em outras doenças autoimunes. Patologias como o dano cognitivo leve e
doença de Alzheimer apresentam altos níveis plasmáticos de auto anticorpos contra proteínas da
mielina bem como alterações cognitivas importantes e aumento dos níveis da proteína S100β.
Com base nisto, neste trabalho nós exploramos as relações entre desempenho cognitivo, níveis
de auto anticorpos e da proteína S100β na circulação periférica de pacientes com AR. Vinte
pacientes com AR e dezenove controles saudáveis, que não diferiram significativamente em
relação a sexo, idade e escolaridade, foram recrutados neste estudo. A função cognitiva (MMSE,
memória de trabalho, velocidade de processamento, controle inibitório e flexibilidade mental)
memória declarativa e depressão foram avaliados através de entrevistas onde foram aplicados
questionários clínicos específicos. O plasma dos pacientes e controles foi obtido por centrifugação
para investigação dos níveis da proteína S100β e de auto anticorpos contra Proteína Básica da
Mielina (em inglês MBP – Myelin Basic Protein), contra Glicoproteína da Mielina de
Oligodendrócitos (em inglês MOG Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein). Os pacientes com AR
tiveram um desempenho cognitivo inferior no MMSE, memória declarativa, memória de trabalho,
velocidade de processamento, controle inibitório e flexibilidade mental se comparado a controles
saudáveis. Embora todos os indivíduos, de ambos os grupos, tiveram uma pontuação superior à
estabelecida pelo cutoff do MMSE. Os pacientes apresentaram níveis de proteína S100β e de
anticorpos anti – MBP e anti – MOG mais altos do que os controles o que se correlacionou
negativamente com o desempenho cognitivo desses indivíduos. Nas análises de regressão os
níveis periféricos de anti – MOG e anti – MBP atuaram como preditores dos escores de funções
executivas como memória declarativa e de trabalho, velocidade de processamento e
capacidade inibitória. Concluindo, quando comparados a controles saudáveis pacientes com AR
tem níveis plasmáticos mais altos de auto anticorpos e proteína S100β, que se correlacionaram e
predisseram negativamente o pior desempenho cognitivo destes indivíduos.
Palavras chave: Artrite reumatoide, prejuízo cognitivo, auto anticorpos, sistema nervoso central,
S100β .
ABSTRACT
Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic autoimmune and inflammatory disease characterized
by the production of autoantibodies and the articular and extra articular events, including the
Central Nervous System (CNS) of patients. Factors such as the chronic inflammation and the
presence of autoantibodies against myelin proteins are potential mechanisms involved with
cognitive dysfunction in other autoimmune diseases. Disorders such as mild cognitive
impairment and Alzheimer's disease have high plasma levels of autoantibodies against myelin
proteins well as important cognitive impairment and increased levels of S100β protein. Based
on this, here we explore the relationship between cognitive performance, plasma levels of
antibodies and S100β protein of patients with RA. Twenty patients with RA and nineteen
healthy controls did not differ significantly by gender, age and schooling, were recruited in this
study. Cognitive function, (MMSE, working memory, processing speed, inhibitory control and
mental flexibility) declarative memory and depression were assessment through interviews where
specific clinical questionnaires were apply. The plasma of patients and controls was obtained by
centrifugation to investigate the levels of S100β protein and autoantibodies against Basic Myelin
Protein (English MBP - Myelin Basic Protein) and against Glycoprotein Myelin oligodendrocyte
(English MOG Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein). RA patients had a lower cognitive
performance in the MMSE, declarative memory, working memory, processing speed, inhibitory
control and mental flexibility compared to healthy controls. Patients present S100β protein levels
and anti - MBP and anti - MOG higher than controls which negatively correlated with cognitive
performance of these individuals. In regression analyzes peripheral levels of anti - MOG and anti -
MBP acted as predictors of executive function scores as declarative and working memory,
processing speed and inhibitory capacity. In conclusion, when compared to healthy controls, RA
patients have higher serum levels of autoantibodies and S100β protein which were negatively
related and predicted the worst cognitive performance of these individuals.
Keywords: Rheumatoid arthritis, cognitive impairment, autoantibodies, central nervous system,
S100β.
Sumário
AGRADECIMENTOS ..................................................................................................................... 3
LISTA DE ABREVIATURAS ............................................................................................................ 4
RESUMO ...................................................................................................................................... 6
ABSTRACT ................................................................................................................................... 8
1 INTRODUÇÃO .................................................................................................................... 10
2 HIPÓTESES ........................................................................................................................ 20
3 JUSTIFICATIVA ................................................................................................................... 21
4 OBJETIVOS ........................................................................................................................ 22
5 ARTIGO .............................................................................................................................. 23
6 CONSIDERAÇÕES FINAIS ................................................................................................... 26
7 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS......................................................................................... 51
10
1 INTRODUÇÃO
Imunopatogênese da Artrite reumatoide
A artrite reumatoide (AR) é uma doença crônica, autoimune e degenerativa caracterizada
por sinovite, produção de autoanticorpos e inflamação sistêmica. 1,2 Na sinóvia do paciente
com AR ocorre infiltração e acúmulo de células inflamatórias que leva a hiperplasia do tecido
sinovial, a cartilagem é degradada e por fim ocorre erosão óssea responsável pelas
deformidades características da doença.3,4 Sistemicamente a AR pode acometer pulmões,
sistema cardiovascular e sistema nervoso central.5,6 A prevalência mundial da doença é de
aproximadamente 1% dos adultos, e está associada a um aumento da mortalidade e
morbidade7.
A etiologia da artrite reumatoide permanece desconhecida, embora existam evidências de
que fatores genéticos, imunológicos e ambientais contribuam para o desenvolvimento da
doença.7,8 O Complexo maior de Histocompatibilidade (HLA) é fortemente relacionado a
suscetibilidade e severidade da AR. A presença ou ausência de determinados aminoácidos em
posições estratégicas da sequência codificadora do gene HLADR-B1 são importantes
preditores do risco em desenvolver a doença.9 Os genes PTPN22, STAT4 e IRF5 já são
associados a outras doenças autoimunes e também vêm sendo relacionados à AR.10,11 De
forma geral as alterações genéticas resultantes afetam funções do sistema imune adaptativo,
influenciam em processos como o reconhecimento de peptídeos pelos linfócitos T, afetam as
vias de sinalização do receptor de células B (BCR) e a consequente produção de anticorpos por
essas células contribuindo para o desenvolvimento da autoimunidade.8,12
Os auto anticorpos produzidos na AR estão envolvidos nos eventos articulares e sistêmicos
característicos da doença. 13,14 As citocinas, mediadores pró inflamatórios e auto anticorpos
liberados durante a resposta imune contra a sinóvia do paciente podem migrar facilmente até
outros órgão e sistemas dando origem a sítios inflamatórios distantes da articulação.15
Pacientes que apresentam títulos mais altos de auto anticorpos e inflamação sistêmica tem
um pior prognóstico no que diz respeito a ao acometimento extra articular.16,17 Apesar do
mecanismo por trás do desenvolvimento destas manifestações ainda não ser compreendido
a presença de auto anticorpos na AR parece ter papel chave neste processo.
11
Células B e auto anticorpos na artrite reumatoide
A produção de auto anticorpos é característica de doenças autoimunes em que a
integridade dos mecanismos de indução de tolerância central e periférica é afetada. 18 Na AR
ambos os processos são ineficazes resultando em numerosos linfócitos auto reativos livres na
circulação e um consequente aumento de até 4 vezes no número de linfócitos B auto reativos
no pool de células naive.19 Em indivíduos saudáveis células B com BCRs (Complexo do Receptor
de células B) que reagem contra o próprio sofrem edição de receptor, apoptose ou anergia.
Pacientes com AR possuem linfócitos B que apresentam resistência a supressão mediada por
apoptose. Além disso a modulação imunológica via células T regulatórias (Tregs) está
prejudicada devido as alterações funcionais existentes nas Tregs dos indivíduos com a
doença.19,20
Os linfócitos B contribuem de forma importante para a patogênese da doença
produzindo auto anticorpos, apresentando auto antígenos as células T e secretando citocinas.
(Figura – 2). Na AR as células B podem produzir auto anticorpos na articulação de forma T
dependente ou independente. No ambiente extra articular a produção ocorre de forma T
independente, isto possibilita que tanto moléculas presentes na sinóvia quanto em outros
sítios anatômicos possam ser reconhecidas como antígenos por células auto reativas.19 De
fato, estudos encontraram auto anticorpos contra proteínas de regiões mais distantes da
articulação como proteínas ligantes de hormônios da tireoide, proteínas da superfície de
mononucleares e de células endoteliais vasculares.21,22 23
Em estudos com modelos animais de AR a depleção de linfócitos B diminuiu a
severidade da artrite e das manifestações extra articulares. 24,25 Da mesma forma
pesquisadores observaram que ocorre melhora significativa na sintomatologia de pacientes
com AR quando há diminuição dos títulos de auto anticorpos circulantes após a utilização de
terapias que possuem células B como alvo. 24,26 As imunoglobulinas auto reativas mais
comumente encontradas no soro de pacientes com AR são o fator reumatoide (FR) e os
anticorpos anti-peptídeos citrulinados (Anti-CP), ambos são considerados biomarcadores
diagnósticos e de acompanhamento da doença.27
12
Adaptado de Browning 200628
Figura - 2 (a) As células B podem produzir anticorpos que formam complexos com antígenos próprios.
Estes complexos podem ligar-se a outras células B, à porção FC de células efetoras e ao sistema complemento
levando a co-estimulação dos linfócitos B e à resposta inflamatória. A formação de imunocomplexos pode
ocorrer na superfície das células tornando-as alvos para células efetoras e para o sistema complemento. (b) As
células B podem atuar fornecendo sinais de co-estimulação para as células T autorreativas. (c) Assim como as
células T os linfócitos B ativados produzem e secretam citocinas que potencializam a inflamação.28
O FR é um anticorpo específico para a porção FC da imunoglobulina G (IgG), é
encontrado em 70% a 80% dos pacientes com AR.29,30 Estes anticorpos formam
imunocomplexos contendo IgGs e peptídeos autólogos que ativam o sistema complemento e
são reconhecidos por receptores de macrófagos. Quando processados e apresentados aos
linfócitos T autorreativos os imunocomplexos podem contribuir para criação de novos
antígenos.31 Apesar de ser utilizado como biomarcador para AR o FR pode ser detectado em
13
diversas outras patologias autoimunes, diferente dos anti-CPs que possuem alta
especificidade para a AR.32
Os anti-CPs são encontrados em aproximadamente 70% dos pacientes diagnosticados
com AR e, assim como o FR, podem ser detectados no soro 10 a 14 anos antes do
aparecimento dos sintomas, na fase pré-clínica da doença. 33,34 Estes anticorpos reconhecem
peptídeos que foram citrulinizados por enzimas presentes no ambiente intracelular.
Fisiologicamente quando ocorre morte da célula e seu conteúdo é liberado os fagócitos são
recrutados para limpar o local. Na ocorrência de morte celular massiva as células responsáveis
não são capazes de conter o aumento da liberação de enzimas que acabam citrulinizando
antígenos próprios no ambiente extracelular.35 Quando estes peptídeos citrulinados são
apresentados pelo epítopo compartilhado do HLA-DR ocorre ativação das células B auto
reativas e produção de auto anticorpos.36
Embora a citrulinização seja mais comum, outras modificações pós traducionais
podem criar neo-antígenos e frequentemente são encontradas na AR.37 Reações como
carbamilação, acetilação e metilação são exemplos de modificações que ocorrem após a
tradução e que darão origem a proteínas que não são mais reconhecidas como próprias
gerando uma resposta autoimune que induz a produção de auto anticorpos. 37,38 Muitos
outros anticorpos são encontrados em pacientes com AR, mas em menor escala.
Diversos estudos observaram que auto anticorpos e sintomas se co-localizam. A
sinovite é normalmente acompanhada por altos títulos de anticorpos contra moléculas que
formam os tecidos componentes da articulação como o anti-colágeno tipo II e anticorpos
contra proteoglicanos da matriz sinovial.39 Vasculites são comuns em pacientes com AR e
estão vinculadas a presença de anticorpos contra células endoteliais.40 Doenças pulmonares
são a manifestação extra articular mais grave da doença e se relacionam intimamente com os
títulos de Anti-CPs.41 Estes dados reforçam a participação das imunoglobulinas no
desenvolvimento dos sintomas e severidade da AR.
Aspectos cognitivos e alterações na Artrite Reumatoide
O declínio das habilidades cognitivas é um processo que ocorre naturalmente a medida
que o tempo passa e o indivíduo envelhece.42 A performance cognitiva é resultado da
14
capacidade de uma série de sistemas de processamento que armazenam, transformam e
aplicam as informações recebidas para que estas possam ser interpretadas de maneira
sistemática pelo cérebro. Embora não reflita demência incipiente, alterações no
processamento cognitivo podem levar ao comprometimento funcional do indivíduo.43,44 O
paciente com AR, em qualquer fase da vida, possui maior vulnerabilidade ao declínio cognitivo
especialmente no que diz respeito a memória, atenção e velocidade de processamento das
informações.45,46 6
Pesquisadores já observaram que alguns pacientes com AR possuem diferentes níveis
de prejuízo cognitivo e embora qualquer domínio da cognição possa ser afetado, existem
determinadas áreas em que o prejuízo foi mais frequentemente relatado.6,45,47-50 O primeiro
ponto relevante para a avaliação da performance cognitiva é a velocidade de processamento
das informações/estímulos fornecidos, ou seja, a fluidez com que atividades cognitivas
simples que requerem atenção e concentração são executadas.51 O desempenho em qualquer
tarefa cognitiva depende deste processo, portanto, sua lentificação pode afetar a
performance de outros domínios cognitivos como a atenção, a memória e o aprendizado, além
de influenciar tarefas que não têm requisitos óbvios de velocidade.52
Em estudo recente do nosso grupo de pesquisa no laboratório de Imunologia do
Envelhecimento observamos que pacientes com AR apresentam uma pior performance
cognitiva, quando comparados aos controles saudáveis, em tarefas onde a atenção e a
memória de trabalho foram avaliadas.45 O processamento da memória é dividido em duas
etapas chamadas memória de curto e longo prazo. A primeira estende-se desde segundos ou
minutos após o aprendizado até três a seis horas depois, tempo que a memória de longo prazo
leva para ser consolidada. Pesquisas que avaliaram indivíduos com AR através de tarefas
cognitivas identificaram o declínio da memória de curto prazo dos pacientes.46 Este tipo de
memória pode ser acessada sem esforço, no entanto possui capacidade muito limitada e
armazenamento suscetível ao esquecimento.
Inserida na memória de curto prazo está a memória de trabalho, composta por quatro
integrantes: 1) alça fonológica que retêm informações sonoras por um período limitado de
tempo, 2) esboço visoespacial responsável pela manipulação da informação espacial e visual,
3) executiva central que sintetiza as informações que vêm do circuito fonológico e do esboço
visoespacial para planejar estratégias e coordenar a ação necessária, e por fim 4) o buffer
15
episódico que retém e integra as informações dos componentes anteriores da memória de
trabalho de forma que possam ser manuseados e processados. Estes 4 componentes da
memória de trabalho foram investigados por Shin e Bartolin e colaboradores através de uma
bateria de testes que forneceram resultados onde a função executiva e o esboço visoespacial
dos pacientes com AR mostraram-se prejudicados.6 48
Conforme citado anteriormente a memória de Longo prazo é responsável por reter
informações por longos períodos e por isso possui grande capacidade de armazenamento. A
consolidação de memórias de longo prazo acontece em duas etapas, a codificação onde
ocorre o primeiro contato com a informação e seu armazenamento, e a recuperação que se
refere a retomada da memória já codificada. Compondo a memória de longo prazo estão a
memória episódica que recorda conscientemente eventos pessoais do passado, a memória
procedural utilizada no aprendizado e recordação de habilidades e a memória semântica que
refere-se ao nosso conhecimento geral sobre o mundo.
Sabe-se que nossos recursos cognitivos são limitados, portanto existe a necessidade de
elegermos uma quantidade de estímulos que serão processados e outros que serão ignorados.
O mecanismo responsável por essa seleção é chamado atenção e nos permite processar
informações que consideramos pertinentes. A atenção possui caráter seletivo ou dividido.
Quando seletiva, nos permite focalizar apenas um estímulo, qualquer outro será
desconsiderado. A atenção dividida é exigida quando existe a necessidade de nos ocuparmos
com mais de um estímulo/tarefa ao mesmo tempo, dividindo nossos recursos de atenção
conforme a demanda. Para pacientes com doenças crônicas e debilitantes como AR é
imprescindível um sistema atencional eficiente especialmente durante a adesão ao
tratamento e na prevenção de acidentes/quedas que diminuiriam ainda mais a qualidade de
vida do paciente. Alguns pesquisadores obtiveram resultados alarmantes em que todos os
pacientes com AR apresentaram diminuição da performance cognitiva atencional, quando
comparados aos controles saudáveis. 45,49,53
Ainda não está claro o mecanismo por trás das alterações cognitivas presentes na AR.
No entanto evidências sugerem que o perfil inflamatório sistêmico característico da doença
colabore de alguma forma.6 Marcadores inflamatórios periféricos (IL-1β, IL-6, TNF-α e
Proteína-C reativa), presentes em altas concentrações no soro de pacientes com AR, são
fortemente relacionados aos prejuízos cognitivos em outras doenças autoimunes.54-57 De fato,
16
em patologias como o dano cognitivo leve (DCL), demência e doença de Alzheimer o prejuízo
cognitivo, que é a manifestação clínica primária, vem sendo cada vez mais associado a
inflamação 58,59 Portanto em doenças autoimunes em que se identifica o declínio cognitivo de
forma secundária o perfil inflamatório pode influenciar significativamente.
Autoanticorpos, desempenho cognitivo e a relação com proteínas do sistema
nervoso
Doenças com perfis semelhantes ao encontrado na AR como o Lupus Eritematoso
Sistêmico neuropsiquiátrico (LESNP), a Síndrome de Sjogren (SS) e a Síndrome
Antifósfolipídica (SA) são caracterizadas por inflamação sistêmica, baixo desempenho
cognitivo dos pacientes e presença de autoanticorpos.60-64 Alguns destes autoanticorpos
reagem contra moléculas componentes do SNC e já está claro que existe uma correlação entre
os títulos destas IgGs e a existência de declínio cognitivo nesses pacientes reforçando o
conceito de que a autoimunidade humoral está associada a disfunções cognitivas.65-67
Contudo, na Artrite Reumatoide faltam na literatura estudos que investiguem a presença de
autoanticorpos periféricos que reconhecem moléculas presentes no sistema nervoso e se
estas se relacionam a um pior desempenho cognitivo.
A integridade e funcionalidade de moléculas estruturais no SNC é um fator crítico para
o processamento cognitivo. O dano direto ou qualquer alteração estrutural da mielina no SNC
provoca a diminuição da velocidade de processamento da informação e uma ruptura lenta e
progressiva da transmissão do impulso neural que degrada a sincronia temporal das redes
neurais. O decurso de tempo entre estas redes impacta primeiramente em funções mais
dependentes de sincronização em grande escala, incluindo as funções executivas e a formação
de novas memórias.68-70 Estudos em modelos animais mostram que a presença de inibidores
associados à mielina interferem nos mecanismos sinápticos prejudicando o aprendizado e a
memória.71 Além disso, em modelos animais a degradação da mielina está associada a déficits
na memória de trabalho, na memória viso-espacial e influencia negativamente na potenciação
de longa duração.72,73
A proteína básica de mielina MBP (em inglês Myelin Basic Protein), que forma
aproximadamente 80% da bainha de mielina, está presente no sistema nervoso central e em
17
baixas quantidades no sistema nervoso periférico. Esta proteína mantem a adesão da
superfície citoplasmática lamelar da mielina.74 Esta proteína já foi descrita como alvo de
autoanticorpos na AR e no Lupus neuropsiquiátrico onde os títulos podem chegar a níveis 4
vezes mais altos do que os encontrados em indivíduos saudáveis.75 76 A Esclerose múltipla
(EM) é a doença utilizada como exemplo clássico de como o dano a bainha de mielina resulta,
inicialmente, dentre outras manifestações, em prejuízo cognitivo.77,78 Na EM autoanticorpos
anti-MBP e anti glicoproteína da mielina de oligodendrócitos (em inglês anti–MOG Myelin
Oligodendrocyte Glycoprotein) são encontrados em altos níveis no soro dos pacientes além de
acompanharem a progressão da doença e o prejuízo cognitivo.79-81
A glicoproteína da mielina de oligodendrócitos (MOG) está presente unicamente no
SNC e é um alvo conhecido de auto anticorpos e células T auto reativas.82,83 MOG localiza-se
na porção mais externa da bainha de mielina dos oligodendrócitos o que facilita seu
reconhecimento como antígeno por células imunes.74 IgGs contra MOG são comumente
encontradas em doenças como neuromielite óptica e esclerose múltipla e promovem
mudanças estruturais ou mesmo alterações sutis na transmissão sináptica de determinadas
áreas cerebrais o que compromete a conectividade neuronal e resulta em comprometimento
cognitivo.82,84 Em pacientes com Esclerose múltipla anticorpos contra MOG são
frequentemente associados ao déficit cognitivo existente da doença.85,86
Ainda não está claro se a presença destes autoanticorpos no soro dos pacientes com AR
se correlaciona com o declínio cognitivo e como isso ocorre. Estudos defendem a hipótese de
que estes autoanticorpos podem ligar-se as células endoteliais da BHE externamente
ativando-as e induzindo a produção de fatores pró-inflamatórios internamente no SNC.87
Entretanto outros pesquisadores apresentam evidências de que estas IgGs autorreativas
podem ter acesso ao SNC através da barreira hematoencefálica (BHE) que tem sua
permeabilidade aumentada em resposta a processos inflamatórios sistêmicos, como ocorre
na AR.88-90 (Figura 3) A BHE, quando íntegra, não permite o extravasamento de moléculas do
SNC a ponto de serem detectáveis perifericamente, portanto a presença de níveis elevados
de determinadas proteínas oriundas de células do sistema nervoso no soro dos pacientes vem
sendo considerada marcador de injúria e aumento de permeabilidade da barreira.91-94
18
Adaptado de Bargerstock et al. 2014 95
Figura – 3 Normalmente a barreira hematoencefálica (BHE) impede o acesso ao SNC de anticorpos vindos
da corrente sanguínea, bem como o extravasamento de moléculas do SNC para a periferia. O aumento da
permeabilidade da barreira hematoencefálica ou até mesmo a violação da integridade celular permite, ao
mesmo tempo, o influxo de proteínas, como a S100β, para fora do SNC e o acesso de anticorpos ao tecido
nervoso.96
Uma destas moléculas é a S100β, uma pequena proteína ligadora de cálcio presente no
citoplasma das células da glia e liberada especialmente por astrócitos e oligodendrócitos. A
S100β influencia diversos processos intra e extracelulares como proliferação, metabolismo,
comunicação célula-célula, diferenciação e transdução de sinal.97 Embora esta proteína
encontre-se também no sistema nervoso periférico sua concentração no plasma é muito baixa
(0,05 ug/L) e o aumento dos níveis ocorre principalmente durante injúria ou ativação glial no
SNC.95 É importante ressaltar que o extravasamento de S100β através da BHE ocorrerá se
houver maior permeabilidade ou lesão à barreira (Figura 3).98,99 Hamed e colaboradores
observaram que pacientes com AR possuem no soro altos níveis de S100β.100 Estes
pesquisadores demonstraram ainda que existe uma associação entre os níveis de S100β e um
pior desempenho cognitivo nesses indivíduos.100 De fato, em outras condições como declínio
cognitivo leve, Alzheimer e doenças neurodegenerativas como esclerose múltipla os níveis de
19
S100β se correlacionam negativamente com o desempenho cognitivo e se correlacionam
positivamente com marcadores pró-inflamatórios plasmáticos. 101-103
A partir desta pesquisa bibliográfica dos dados existentes na literatura, observou-se a
escassez estudos envolvendo análises cognitivas em pacientes com AR e a relação imunológica
com os resultados obtidos. Tanto a proteína S100β quanto os autoanticorpos são moléculas
que, quando presentes, podem fornecer pistas sobre o que pode estar ocorrendo no SNC dos
pacientes com AR.
20
2 HIPÓTESES
1. Pacientes com AR possuem maiores títulos de auto anticorpos anti-MBP e anti-MOG
quando comparados a indivíduos saudáveis.
2. Pacientes com AR que possuem auto anticorpos em títulos mais altos tem pior
performance cognitiva quando comparados aos controles saudáveis.
3. Pacientes com AR possuem níveis maiores níveis de S100β no plasma quando comparados
a indivíduos saudáveis.
4. Pacientes com níveis mais elevados de S100β no plasma tem pior desempenho cognitivo
quando comparados aos controles saudáveis.
21
3 JUSTIFICATIVA
A AR é uma doença auto imune, sistêmica e potencialmente incapacitante que em virtude
de seu perfil inflamatório crônico representa um problema comum para a saúde pública.2 A
OMS estima que após 10 anos do início da doença, pelo menos, 50% dos pacientes em países
desenvolvidos são incapazes de manter um emprego em tempo integral e mais de 40%
apresentarão deformidades articulares.104 Contudo a AR não compromete apenas tecidos e
sistemas periféricos dos pacientes mas também influencia em aspectos cognitivos
indispensáveis para manutenção da qualidade de vida do indivíduo.44,45 No entanto as
informações na literatura são escassas e ainda são pouco explorados os mecanismos que
contribuem para a pior performance cognitiva que os pacientes com AR podem apresentar
quando são comparados a controles saudáveis.
Em vista disso, estudos como este, que investiguem se a imunidade humoral,
particularmente a presença de determinados autoanticorpos e proteínas periféricos, se
correlaciona com a pior performance cognitiva dos pacientes com AR, são de grande valia,
visto que resultam em novas informações sobre a doença, além de auxiliar na determinação
de novos escopos para pesquisas que visam elucidar os pontos ainda obscuros sobre o
envolvimento cognitivo na AR.
22
4 OBJETIVOS
Geral
Correlacionar a presença de proteínas do sistema nervoso e auto anticorpos periféricos com
o desempenho cognitivo de pacientes com AR.
Específicos
Avaliar a performance cognitiva dos pacientes com artrite reumatoide ativa.
Dosar os níveis de auto anticorpos no plasma de pacientes com AR ativa e controles
saudáveis.
Mensurar os níveis da proteína S100β no plasma de pacientes com AR ativa e controles
saudáveis.
Investigar a existência de relação entre os níveis de auto anticorpos no plasma e a
performance cognitiva de pacientes com AR.
23
5 ARTIGO
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
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37
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40
41
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43
44
45
46
47
48
6 CONSIDERAÇÕES FINAIS
Os resultados apresentados nessa dissertação sustentam a hipótese de que a presença de
auto anticorpos contra proteínas presentes no sistema nervoso central pode estar envolvida
com a disfunção cognitiva encontrada em pacientes com artrite reumatoide. Observamos um
prejuízo cognitivo acentuado que acompanhou o aumento da proteína S100β e de auto
anticorpos contra proteínas da mielina.
Embora existam estudos anteriores que identificaram disfunções cognitivas em pacientes
com AR, esse é o primeiro trabalho que detectou relações entre alterações cognitivas e auto
anticorpos contra mielina nessa doença. O prejuízo cognitivo foi evidenciado pela aplicação
de testes de avaliação cognitiva de domínios específicos. Estes testes nos forneceram escores
de avaliação do desempenho cognitivo geral e exclusão da presença de demência (mini exame
do estado mental; MMSE) de dois diferentes tipos de memória, memória de trabalho (tarefa
N-back e Span de dígitos inverso) e memória declarativa (memória lógica); velocidade de
processamento (Trail making A e Span de dígitos direto); flexibilidade mental (Trail Making B)
e controle inibitório (STROOP).
É importante considerar que a depressão tem sido reportada como importante fator que
pode influenciar o desempenho cognitivo e, de fato, pacientes com AR apresentam alta
incidência de depressão. De fato, nós observamos que pacientes com AR incluídos nesse
estudo são mais deprimidos quando comparados aos controles. No entanto, mesmo depois
de controlar a influência dessa variável sobre os testes cognitivos, não observamos correlação
significativa da avaliação cognitiva com os scores do teste que avalia sintomas depressivos
(BDI). O mesmo ocorre com o uso de glicocorticoides, apesar de alguns estudos terem
reportado correlações entre uma pior performance cognitiva e utilização destas medicações,
nós não detectamos associação entre os níveis de GCs e os scores cognitivos. Isso pode ser
explicado pela baixa dose de GCs (média de 7mg por dia), considerada dose de manutenção,
utilizada pelos pacientes com AR incluídos nesta pesquisa. Estes dados sugerem ser
improvável que as alterações cognitivas detectadas nos pacientes com AR tenham ocorrido
em virtude dos índices depressivos ou da dose de GCs utilizada pelos indivíduos.
49
Nesse estudo nós também observamos o aumento de anticorpos anti - MBP e anti - MOG
e da proteína S100β, que se correlacionaram positivamente com a pior performance cognitiva
dos pacientes em relação aos controles. A produção de auto anticorpos contra a bainha de
mielina é um dos possíveis fatores que contribuem para a disfunção cognitiva observada em
algumas doenças autoimunes.68 Em doenças como Esclerose Múltipla, Alzheimer e Lúpus
eritematoso sistêmico existe uma forte associação entre a presença periférica de auto
anticorpos contra a mielina e dano cognitivo.105-108 É importante salientar que anticorpos anti
– MOG tem a capacidade de promover desmielinização no SNC de roedores e em culturas
celulares mielinizadas. 109-111 Além disso, os níveis de anticorpos anti – MBP estão fortemente
associados a lesões compatíveis com desmielinização no sistema nervoso central de pacientes
com MS e AR. 100,112 A mielinização promove a condução saltatória de potenciais de ação, o
que aumenta a velocidade da transmissão dos sinais e faz com que seja possível integrar
informações através das redes neurais vastamente distribuídas viabilizando o
desenvolvimento de funções cognitivas superiores.113 De fato, neste estudo nós observamos
que os níveis periféricos de anti – MOG e anti – MBP atuaram como preditores dos escores de
funções executivas como memória declarativa e de trabalho, velocidade de processamento e
capacidade inibitória, todas consideradas funções cognitivas superiores.
A presença periférica de auto anticorpos contra proteínas da mielina não significa que
estas imunoglobulinas irão alcançar o SNC, a não ser que exista um aumento na
permeabilidade da BHE.95 Notavelmente, estudos anteriores observaram que em modelos
animais de artrite reumatoide experimental houve nítido aumento na permeabilidade da
BHE.114 Além disso, está bem estabelecido que mediadores pró inflamatórios circulantes tem
a capacidade de induzir uma resposta inflamatória nas células endoteliais da BHE alterando
sua permeabilidade.115-117 As flutuações na permeabilidade da BHE podem ser acompanhadas
na periferia através dos níveis de proteína S100β.95 Em condições não patológicas a proteína
ligadora de cálcio S100β atua no metabolismo e ciclo celular de astrocitos e oligodendrócitos
especialmente. [40, 41] Aqui nós observamos aumento significativo nos níveis de S100β no
plasma de pacientes com AR em relação aos controles. Sob condições fisiológicas, os níveis
celulares de S100β no tecido cerebral atuam no desenvolvimento e manutenção cognitiva.
[42, 43] De fato, nós detectamos uma associação negativa entre os níveis de S100B e o
desempenho cognitivo de pacientes e controles. Quando super expressa a S100B pode exercer
50
efeitos detrimentais ativando a microglia e astrócitos [ 42]. Interessantemente o aumento da
concentração plasmática S100β é frequentemente observado em doenças caracterizadas por
disfunção cognitiva e alterações na permeabilidade da BHE como Alzheimer e esclerose
múltipla. Levando em consideração que a proteína S100β é utilizada como indicador das
flutuações na permeabilidade da barreira nós hipotetizamos que o perfil pró inflamatório
característico da AR pode promover aumento na permeabilidade da BHE e consequentemente
o escape da proteína S100β inicialmente confinada ao parênquima cerebral, o que explicaria
o aumento significativo dessa proteína na periferia.95
Concluindo, os achados deste trabalho corroboram com estudos anteriores que
observaram prejuízo cognitivo em pacientes com AR. Além disso, nosso estudo fornece
indícios da relação entre auto anticorpos contra a mielina e cognição. No entanto, mais
estudos a respeito desta relação deveriam ser realizados com o objetivo de verificar se, de
fato, estas IgGs estão presentem também no tecido nervoso e se o aumento da proteína
S100β periférica reflete a permeabilidade da BHE nos pacientes com AR. O desenho
experimental deste estudo não permitiu responder estas questões, mas desperta para a
necessidade de explorar melhor estas relações.
51
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