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1 Parecer Técnico-Científico de Tecnologia em Saúde Uso da Rivaroxabana no Tratamento do Tromboembolismo Venoso (Trombose Venosa Profunda e Embolia Pulmonar) outubro/2013 63/2013

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1

Parecer Técnico-Científico de Tecnologia em

Saúde

Uso da Rivaroxabana no Tratamento do

Tromboembolismo Venoso

(Trombose Venosa Profunda e Embolia Pulmonar)

outubro/2013

63/2013

2

Declaração de Potenciais Conflitos de Interesse

Nenhum dos autores recebe qualquer patrocínio da indústria ou participa

de qualquer entidade de especialidade ou de pacientes que possam ser

incluídos como conflito.

3

Resumo executivo:

Intensidade das recomendações:1 B

Tecnologia: rivaroxabana (Xarelto®)

Indicação: tratamento das doenças tromboembólicas (trombose venosa

profunda de membros inferiores e tromboembolismo pulmonar).

Caracterização da tecnologia:

A rivaroxabana (Xarelto®) é um anticoagulante oral, que atua como inibidor do

fator X ativado (Xa).

Pergunta:

Em pacientes vítimas de trombose venosa profunda e/ou tromboembolismo

pulmonar, o tratamento com rivaroxabana é mais eficaz e seguro do que o

tratamento com enoxaparina e antagonistas da vitamina K, para evitar recidivas

e morte por essas condições?

Busca e análise de evidências científicas:

Foi realizada busca nas bases do Medline (via Pubmed), no Embase e na

Cochrane Library com objetivo de encontrar revisões sistemáticas ou, na falta

dessas, ensaios clínicos randomizados, consideradas as evidências científicas

de melhor qualidade. E, na falta desses, buscaram-se estudos observacionais.

Resumo dos resultados dos estudos selecionados:

Dois ensaios clínicos randomizados e abertos compararam a rivaroxabana com

a enoxaparina e os antagonistas da vitamina K no tratamento das tromboses

venosas e demonstraram que as duas estratégias são similares em eficácia e

risco na prevenção de novos eventos tromboembólicos e de morte.

A estratégia com uso de enoxaparina e antagonistas da vitamina K tem

menores custos.

Recomendações:

A rivaroxabana é similar em eficácia e segurança à estratégia de uso da

enoxaparina seguida do uso de um antagonista da vitamina K no tratamento da

trombose venosa profunda e tromboembolismo pulmonar. A relação de custo-

4

efetividade é desfavorável à rivaroxabana, que, portanto, não deve se constituir

um substituto da terapia padrão nessas situações clínicas.

5

Sumário

1 CONTEXTO ................................................................................................................................. 6

2 PERGUNTA ................................................................................................................................. 6

3 INTRODUÇÃO ............................................................................................................................ 6

3.1 ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS, DEMOGRÁFICOS E SOCIAIS: .............................................. 6

3.2 DESCRIÇÃO DA TECNOLOGIA ............................................................................................. 8

4 ESTRATÉGIA DE BUSCA .............................................................................................................. 8

5 CRITÉRIOS DE SELEÇÃO DOS ESTUDOS ................................................................................... 10

6 RESULTADOS DOS ESTUDOS SELECIONADOS .......................................................................... 11

6.1 INTERPRETAÇÃO DOS RESULTADOS ................................................................................. 12

7 RECOMENDAÇÃO .................................................................................................................... 17

8 REFERÊNCIAS ........................................................................................................................... 18

9 ANEXO 1 .................................................................................................................................. 19

9.1 NÍVEL DE EVIDÊNCIA – TABELA DE OXFORD ..................................................................... 19

6

1 CONTEXTO

Este documento contém o Parecer Técnico-Científico de Avaliação de

Tecnologia em Saúde (PTC - ATS), elaborado pelo Grupo de Avaliação de

Tecnologias (GATS) da Unimed Belo Horizonte, com o objetivo de avaliar as

evidências científicas disponíveis sobre a eficácia e a segurança da

rivaroxabana no tratamento de doenças tromboembólicas.

2 PERGUNTA

O objetivo deste PTC-MTS é analisar as evidências científicas disponíveis

atualmente sobre a eficácia e a segurança da rivaroxabana no tratamento das

doenças tromboembólicas (trombose venosa profunda e tromboembolismo

pulmonar).

Pergunta estruturada:

P- pacientes vítimas de tromboembolismo venoso (trombose venosa

profunda ou tromboembolismo pulmonar)

I – rivaroxabana

C – enoxaparina e antagonistas da vitamina K

D – recidiva de fenômenos tromboembólicos e mortalidade.

Pergunta:

Em pacientes vítimas de trombose venosa profunda e/ou tromboembolismo

pulmonar, o tratamento com rivaroxabana é mais eficaz e seguro do que o

tratamento com enoxaparina e antagonistas da vitamina K, para evitar recidivas

e morte por essas condições?

3 INTRODUÇÃO

3.1 ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS, DEMOGRÁFICOS E SOCIAIS:

A trombose venosa profunda é uma condição em que um coágulo sanguíneo

oclui uma veia profunda. Ela se associa a alto risco de migração desse coágulo

7

que pode obstruir um ramo arterial pulmonar, provocando um quadro de

embolia pulmonar. A trombose de veias de membros inferiores situadas abaixo

dos joelhos é referida como trombose venosa distal, enquanto o acometimento

do segmento venoso profundo acima dos joelhos é denominado trombose

venosa proximal. As tromboses venosas profundas proximais representam um

risco particularmente alto de embolia pulmonar.

A embolia pulmonar não tratada na fase aguda associa-se a alto índice de

mortalidade, que alcança até 30%. O tratamento em tempo hábil reduz esse

risco a uma faixa de 2 a 8%. Outro risco associado à embolia pulmonar é a

hipertensão arterial pulmonar, que é uma complicação crônica, resultante de

episódios embólicos repetidos e, muitas vezes, subclínicos e que atinge cerca

de 1% das vítimas dessa doença.1

A trombose venosa profunda de membros inferiores pode também provocar

uma complicação crônica grave, a síndrome pós-trombótica, que se caracteriza

por dor nos membros inferiores, edema, veias varicosas, hiperpigmentação da

pele e, algumas vezes, até úlceras de pele.

A heparina consiste no tratamento inicial mais adequado para os episódios de

tromboembolismo venoso (trombose venosa profunda e tromboembolismo

pulmonar). As heparinas de baixo peso molecular são a preparação de escolha

para a grande maioria dos casos de tromboses venosas, desde que

comprovaram ser mais eficazes e associadas a menores riscos que a heparina

não fracionada.2 Após o tratamento inicial com heparina de baixo peso

molecular, as vítimas de tromboses venosas, geralmente, são mantidas sob

anticoagulação por um período de três a seis meses, dependendo do grau de

risco de novos episódios tromboembólicos. Os antagonistas da vitamina k são

anticoagulantes de uso oral que constituem os agentes de escolha para essa

finalidade, mas têm como desvantagem a interação com várias drogas e

alimentos, bem como uma variabilidade de ação entre indivíduos, o que leva à

necessidade de monitorização frequente da dose, através da determinação do

RNI (relação normatizada internacional).3

A procura por agentes anticoagulantes de uso oral levou ao aparecimento de

substâncias capazes de inibir, de forma seletiva, determinados fatores da

8

coagulação. A rivaroxabana é um inibidor do fator X ativado (Xa) de uso oral,

cuja eficácia e segurança serão avaliadas neste parecer no tratamento das

tromboses venosas.

3.2 DESCRIÇÃO DA TECNOLOGIA

A rivaroxabana (Xarelto®) é um agente anticoagulante que atua como inibidor

do fator X ativado (Xa) produzido pela Bayer Schering. É apresentado em

comprimidos de 10, 15 e 20 mg e tem indicação de bula para ser usado nas

seguintes condições clínicas:

- prevenção de tromboembolismo venoso em situações específicas (20 mg/dia)

- tratamento de tromboembolismo venoso (15 mg, duas vezes ao dia)

- prevenção de acidentes vasculares cerebrais isquêmicos em portadores de

fibrilação atrial (20 mg/dia).

A rivaroxabana é metabolizada pela isoenzima CYP 3 A4 do citocromo P450 e

liga-se à glicoproteína P, o que a torna vulnerável a interações

farmacocinéticas.

4 ESTRATÉGIA DE BUSCA

Foi realizada busca nas bases do Medline (via Pubmed), no Embase e na

Cochrane Library com objetivo de encontrar revisões sistemáticas ou, na falta

dessas, ensaios clínicos randomizados, consideradas as evidências científicas

de melhor qualidade. E, na falta desses, buscaram-se estudos observacionais.

Os termos utilizados nas buscas e os números de referências encontrados,

selecionados e disponíveis estão apresentados na tabela a seguir:

9

Bases Termos Resultados Estudos

Selecionados

Pubmed Colaboração Cochrane

rivaroxaban"[Supplementary Concept] OR "rivaroxaban"[All Fields]) AND ("therapy"[Subheading] OR "therapy"[All Fields] OR "treatment"[All Fields] OR "therapeutics"[MeSH Terms] OR "therapeutics"[All Fields]) AND symptomatic[All Fields] AND ("pulmonary embolism"[MeSH Terms] OR ("pulmonary"[All Fields] AND "embolism"[All Fields]) OR "pulmonary embolism"[All Fields])) AND Clinical Trial[ptyp]

Rivaroxaban zero

8

2

10

Fluxograma para demonstrar a seleção dos estudos

5 CRITÉRIOS DE SELEÇÃO DOS ESTUDOS

Foram selecionados dois ensaios clínicos randomizados.

Não há revisões sistemáticas disponíveis sobre o assunto.

Alguns estudos tratavam de comparar a rivaroxabana com a enoxaparina em

outras situações clínicas, diferentes daquela de tratamento clínico da trombose

venosa profunda.

Iden

tifi

caçã

o

Sele

ção

El

egib

ilid

ade

Incl

uíd

os

Publicações identificadas através da pesquisa de bases de dados N= 08

Publicações identificadas por meio de outras fontes N= 0

Publicações após a remoção de duplicatas N= 04

Publicações selecionadas N= 02 Publicações excluídas com

justificativa N= 02

Artigos com texto completo para avaliar a elegibilidade N= 02

Artigos com texto completo excluídos, com justificativa N= 00

Estudos incluídos N= 02

11

6 RESULTADOS DOS ESTUDOS SELECIONADOS

Tabela de avaliação da qualidade da evidência dos ensaios clínicos

controlados incluídos neste parecer:

Parâmetros Bauersachs R. 2010

Büller HR 2012

O estudo foi randomizado?

Sim Sim

A alocação dos pacientes nos grupos foi sigilosa?

Sim Sim

Os pacientes foram analisados nos grupos aos quais foram randomizados (a análise foi por intenção de tratar)?

Sim Sim

Os pacientes dos dois grupos eram semelhantes com relação a fatores de prognóstico previamente conhecidos?

Sim Sim

O estudo foi cego? Não Não

Fora a intervenção experimental, os grupos foram tratados igualmente?

Sim Sim

As perdas foram significativas?

Não Não

O estudo apresentou estimativa de precisão para os efeitos do tratamento?

Sim Sim

Os pacientes do estudo são semelhantes aos de interesse?

Sim Sim

Os desfechos apresentados pelo estudo são relevantes clinicamente?

Sim Sim

Os potenciais conflitos de interesse foram declarados?

Não Não

12

6.1 INTERPRETAÇÃO DOS RESULTADOS

1)Bauersachs R, Berkowitz SD, Brenner B, Buller HR, Decousus H,

Gallus AS et al (EINSTEIN Investigators) Oral Rivaroxaban for

symptomatic venous Thromboembolism . N Eng J Med2010;363:2499-

510.4

Essa publicação consiste de dois estudos:

O primeiro é randomizado, aberto em que se compararam a eficácia e a

segurança da rivaroxabana com a terapia padrão (enoxaparina +

antagonista da vitamina K) em pacientes com trombose venosa profunda

aguda e sintomática (ACUTE DVT Study).

O segundo é um estudo duplo cego em que pacientes com trombose

venosa profunda sintomática ou embolia pulmonar, que foram tratados

durante seis a doze meses com um antagonista da vitamina K ou com

rivaroxabana, foram randomizados para continuarem o tratamento com

rivaroxabana ou placebo (EINSTEIN-Extension).

Os dois estudos foram financiados pelo fabricante da rivaroxabana.

Acute DVT study: os pacientes incluídos eram adultos com trombose

venosa profunda proximal, sintomática, confirmada, sem embolia pulmonar

sintomática.

Os pacientes foram randomizados para um de dois grupos. O primeiro

grupo recebeu rivaroxabana 15 mg, duas vezes ao dia, durante três

semanas e, posteriormente, foi mantida uma dose única de 20 mg/dia

durante três, seis ou doze meses. O outro grupo recebeu enoxaparina 1mg

por quilo de peso corporal, duas vezes ao dia, associado à warfarina ou ao

acenocoumarol, iniciado até 48 horas após a randomização. A enoxaparina

13

era suspensa após cinco dias de uso no mínimo e, tão logo, o RNI atingisse

o valor igual ou maior do que 2,0 e se mantivesse assim em dois exames

consecutivos.

A dose do antagonista da vitamina K era ajustada de acordo com os níveis

de RNI, de forma a mantê-lo entre 2,0 e 3,0.

Desfecho primário: tromboembolismo venoso recorrente, sintomático,

definido como trombose venosa profunda de membros inferiores e embolia

pulmonar não fatal ou fatal.

O principal desfecho de segurança foi sangramento clinicamente relevante.

Os desfechos secundários incluíram morte por qualquer causa, eventos

vasculares (síndrome coronariana aguda, acidente vascular cerebral

isquêmico, isquemia cerebral transitória ou embolia sistêmica).

Foram randomizados 3.449 pacientes para receberem tratamento com

rivaroxabana ou com enoxaparina seguido de antagonista da vitamina K.

Desses, 1.731 foram alocados no braço da rivaroxabana e 1.718 no braço

da enoxaparina + antagonista da vitamina K (tratamento padrão).

A enoxaparina foi mantida por uma média de oito dias, e o RNI, ao fim do

período de uso da enoxaparina, era igual ou maior que 2,0 em 81% dos

pacientes.

Resultados:

O desfecho primário (tromboembolismo venoso recorrente, sintomático,

definido como trombose venosa profunda de membros inferiores e embolia

pulmonar não fatal ou fatal) foi suspeitado em 230 pacientes do grupo da

rivaroxabana e em 215 pacientes do grupo da terapia padrão (enxoparina +

cumarínico) e foi confirmado em 36 pacientes do grupo rivaroxabana (2,1%)

e em 51 pacientes do grupo terapia padrão (3,0%). HR 0,68; IC95% 0,44 a

1,04; p< 0,001para não inferioridade e p=0,08 para superioridade.

14

A incidência de sangramento clinicamente relevante foi de 8,1% nos dois

grupos de tratamento. Não houve diferença estatisticamente significante

quanto a outros desfechos de segurança.

Para o estudo estendido (Eisntein-Extension) foram incluídos 1.197

pacientes, e 602 foram alocados no grupo da rivaroxabana (20 mg/dia) e

595 pacientes no grupo placebo. Todos os pacientes incluídos nesse estudo

haviam recebido tratamento para trombose venosa profunda ou embolia

pulmonar, com rivaroxabana ou com um antagonista da vitamina K durante

seis a doze meses.

A duração do seguimento foi de seis a doze meses.

O desfecho primário de eficácia ocorreu em oito pacientes que receberam

rivaroxabana (1,3%) e em 42 pacientes que receberam placebo (7,1%). HR

0,18; IC95% 0,09 a 0,39; p<0,001; redução de risco relativo de 82%.

O desfecho de segurança principal (sangramento maior) ocorreu em quatro

dos pacientes que receberam rivaroxabana (0,7%) e em nenhum paciente

que recebeu placebo.

Comentários:

Esta publicação compila o resultado de um estudo inicial que comparou, de

forma aberta, a rivaroxabana, na dose de 15 mg duas vezes ao dia com a

enoxaparina 1m/kg de peso corporal duas vezes ao dia seguida do uso de

um antagonista da vitamina K, para tratamento de trombose venosa

profunda e/ou de embolia pulmonar, numa amostra com mais de 3.400

participantes. Os resultados mostraram que a rivaroxabana é tão eficiente

quanto a enoxaparina e os antagonistas da vitaminaK para evitar recidivas

de trombose venosa e morte, ou seja, não é inferior ao tratamento padrão.

O seguimento deste estudo incluiu quase 1.200 pacientes previamente

tratados para evento tromboembólico, que foram divididos em dois grupos:

um que recebeu rivaroxabana 20 mg/dia, em uma única tomada e o outro

que recebeu placebo. Os grupos foram acompanhados por, pelo menos,

seis meses, e a recidiva de fenômenos tromboembólicos foi

15

significativamente menor nos pacientes que usaram rivaroxabana do que

naqueles que receberam placebo. Portanto, a rivaroxabana teria um papel

na prevenção de novos eventos tromboembólicos entre os indivíduos que

sofreram trombose venosa prévia.

A rivaroxabana não tem antídoto e não exige monitorização da dose através

de exames complementares, como ocorre com os antagonistas da vitamina

K, mas apresenta riscos equiparáveis de complicações hemorrágicas.

Assim, o uso da rivaroxabana, embora aparentemente mais cômodo em

função da não oscilação do efeito anticoagulante e, consequentemente, da

não necessidade de monitoramento da dose, não deve ser considerada

uma medicação sem riscos, e os usuários necessitam de orientações

quanto ao risco de sangramento e de controles frequentes.

2) Büller HR, Prins MH, Lensing AWA, Decousus H, Jacobson BF,

Minar E et al. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic

pulmonary embolism.(EINSTEIN –PEStudy) N Engl J Med 2012;

366:1287-97.5

Estudo randomizado, aberto, comparou a eficácia e a segurança da

rivaroxabana com a terapia padrão, consistindo de enoxaparina e um

antagonista da vitamina K em pacientes que tiveram embolia pulmonar

sintomática aguda, com ou sem trombose venosa profunda.

A presença de doença hepática ou renal grave, sangramento ativo e outras

condições graves foram critérios de exclusão.

A randomização foi feita de forma aparentemente adequada.

O tempo de tratamento foi determinado antes da randomização pelo médico

assistente.

Foram randomizados 4.833 pacientes, e 2.420 foram alocados para

receberem rivaroxabana, 15 mg duas vezes ao dia durante três semanas,

seguida de 20 mg uma vez ao dia. Outros 2.413 pacientes receberam

enoxaparina, 1,0 mg por quilo de peso corporal, duas vezes ao dia durante,

no mínimo, cinco dias, seguida do uso de um antagonista de vitamina K,

16

iniciado mais ou menos 48 horas após a randomização, com ajuste da dose

de acordo com o RNI. O RNI deveria ser mantido entre 2,0 e 3,0.

Desfechos:

O desfecho de eficácia primário analisado foi tromboembolismo venoso

recorrente, definido como um composto de embolia pulmonar fatal ou não

fatal ou trombose venosa profunda.

O desfecho de segurança primário foi ocorrência de sangramento

clinicamente relevante.

Os desfechos secundários foram sangramentos maiores, morte por

qualquer causa, eventos vasculares (SCA, AVC isquêmico, AIT, ou embolia

sistêmica) que ocorressem durante o estudo ou até dois dias após a

suspensão da droga.

O ensaio foi desenhado para ser um estudo de não inferioridade, “dirigido

por evento”.

Calculou-se que seriam necessários 88 eventos para demonstrar a não

inferioridade da rivaroxabana em relação ao tratamento padrão, com um

poder de 90%. O protocolo previu a suspensão da inclusão de pacientes,

quando a estimativa de 88 eventos tivesse sido alcançada.

A análise dos desfechos primários foi feita por intenção de tratar.

Resultados:

O desfecho de eficácia primário foi confirmado em 50 pacientes (2,1%) do

grupo da rivaroxabana e em 44 pacientes (1,8%) do grupo da terapia

padrão (HR 1,12; IC 95% 0,75 A 1,68). Tais resultados confirmaram a não

inferioridade da rivaroxabana em relação à associação enoxaparina e

antagonista da vitamina K.

O desfecho primário de segurança, ou seja, um episódio de sangramento

maior ou clinicamente relevante, ocorreu em 249 pacientes que receberam

rivaroxabana (10,3%) e em 274 pacientes que receberam o tratamento

anticoagulante padrão (HR 0,9;IC95% 0,76 a 1,07; p=0,23).

17

Comentários do revisor:

Estudo financiado pelo fabricante da rivaroxabana, com amostra

significativa, mas que apresenta como fragilidade o fato de ser aberto.

Como se trata de comparação entre duas drogas, poderia ter-se optado por

um estudo duplo cego.

7 RECOMENDAÇÃO

Os estudos que compararam a rivaroxabana e a enoxaparina, seguida do uso

de antagonistas da vitamina K no tratamento da trombose venosa profunda de

membros inferiores e do tromboembolismo pulmonar, demonstram que as duas

estratégias se equivalem na prevenção de novos episódios tromboembólicos e

de morte.

Os estudos disponíveis têm como fragilidade metodológica o fato de serem

ensaios abertos.

Os estudos são inequívocos ao demonstrarem que a possível instabilidade do

efeito anticoagulante dos antagonistas da vitamina K não os tornou inferiores

ao tratamento com a rivaroxabana na prevenção de novos eventos

tromboembólicos e de morte por tromboembolismo.

A esperada estabilidade do efeito da rivaroxabana, menos vulnerável a

interações com medicamentos e com alimentos que os antagonistas da

vitamina K, não se traduziu em aumento de eficácia sobre os desfechos

clínicos de interesse (prevenção da recidiva de tromboembolismo venoso e

morte).

O benefício da rivaroxabana relaciona-se, portanto, a uma praticidade maior,

porque não exige exames de laboratório frequentes para controle da dose.

Um aspecto importante a ser considerado, na prática clínica diária, é a

similaridade de risco de sangramentos clinicamente relevantes com as duas

estratégias. O risco associado aos antagonistas da vitamina K, como os

anticoagulantes orais mais utilizados até o momento, é bem conhecido. A

18

opção de usá-los geralmente associa-se a um compromisso de monitoramento

do paciente, por parte do médico assistente. A divulgação de que a

rivaroxabana, como outros anticoagulantes orais recentemente introduzidos na

prática clínica, dispensa tal cuidado implica o risco de se entender o uso

desses agentes como uma prática isenta de complicações hemorrágicas, o que

não é verdade.

As duas estratégias com eficácia e risco semelhantes são muito diferentes

quanto ao custo.

Portanto, a recomendação de uso da rivaroxabana para o tratamento do

tromboembolismo venoso é frágil.

8 REFERÊNCIAS

1) Deep venous thrombosis and pulmonary embolism. Part 1: Initial treatment:

usually a low-molecular-weight heparin.RevistaPrescrire 2013;33 (352): 116-

123.

2) Erkens PMG, Prins MH. Fixed dose subcutaneous low molecular weight

heparins versus adjusted dose unfractionated heparin for venous

thromboembolism. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 9.

Art. No.: CD001100. DOI: 10.1002/14651858.CD001100.pub3.

3) Deep venous thrombosis and pulmonary embolism. Part 2: Prevention of

recurrences: warfarin or low-molecular-weight heparin for at least 3 months.

RevistaPrescrire 2013;33 (352):124-128.

4) Bauersachs R, Berkowitz SD, Brenner B, Buller HR, Decousus H, Gallus AS

et al (EINSTEIN Investigators) Oral Rivaroxaban for symptomatic venous

Thromboembolism . N Eng J Med 2010;363:2499-510.

5) Büller HR, Prins MH, Lensing AWA, Decousus H, Jacobson BF, Minar E et

al. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism.

(EINSTEIN –PEStudy) N Engl J Med 2012; 366:1287-97

19

9 ANEXO 1

9.1 NÍVEL DE EVIDÊNCIA – TABELA DE OXFORD

Nível de Evidência Científica por Tipo de Estudo - “Oxford Centre for Evidence-based Medicine” - última atualização maio de 2001

XX

Grau de Recomendação

Nível de Evidência

Tratamento/ Prevenção – Etiologia

Diagnóstico

A

1A Revisão Sistemática (com homogeneidade) Ensaios Clínicos Controlados e Randomizados

Revisão Sistemática (com homogeneidade) de Estudos Diagnósticos nível 1 Critério Diagnóstico de estudos nível 1B, em diferentes centros clínicos

1B Ensaio Clínico Controlado e Randomizado com Intervalo de Confiança Estreito

Coorte validada, com bom padrão de referência Critério Diagnóstico testado em um único centro clínico

1C Resultados Terapêuticos do tipo “tudo ou nada” Sensibilidade e Especificidade próximas de 100%

B

2A Revisão Sistemática (com homogeneidade) Estudos de Coorte

Revisão Sistemática (com homogeneidade) de estudos diagnósticos de nível > 2

2B Estudo de Coorte (incluindo Ensaio Clínico Randomizado de Menor Qualidade)

Coorte Exploratória com bom padrão de Referência Critério Diagnóstico derivado ou validado em amostras fragmentadas ou banco de dados

2C Observação de Resultados Terapêuticos (outcomesresearch) Estudo Ecológico

3A Revisão Sistemática (com homogeneidade) de Estudos Caso-Controle

Revisão Sistemática (com homogeneidade) de estudos diagnósticos de nível > 3B

3B Estudo Caso-Controle Seleção não consecutiva de casos, ou padrão de referência aplicado de forma pouco consistente

C 4 Relato de Casos (incluindo Coorte ou Caso-Controle de menor qualidade)

Estudo caso-controle; ou padrão de referência pobre ou não independente

D 5 Opinião desprovida de avaliação crítica ou baseada em matérias básicas (estudo fisiológico ou estudo com animais)