Patologias da coagulação

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Neste artigo encontra-se as principais condições hemorrágicas, classificadas em doenças vasculares/doenças plaquetárias, coagulopatias e doenças hemorrágicas secundárias a doenças sistêmicas e uso de anticoagulantes.

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arTigO de reVisO

Distrbios da hemostasia: doenas hemorrgicasDisorders of homeostasis: bleeding disordersSuely Meireles Rezende1

resUmO1

Mdica hematologista. Professora Adjunta da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais UFMG. Belo Horizonte, MG Brasil.

As doenas hemorrgicas abrangem diversas condies clnicas, sendo caracterizadas por hemorragias de gravidade varivel em diferentes locais do corpo. Podem ser de causa hereditria ou adquirida, relacionadas a doenas hematolgicas ou a outras condies sistmicas. Para o diagnstico e tratamento adequados dessas doenas fundamental a realizao de anamnese detalhada e de testes laboratoriais, que podem ser complexos. Neste artigo sero abordadas as principais condies hemorrgicas, classificadas em doenas vasculares/doenas plaquetrias, coagulopatias e doenas hemorrgicas secundrias a doenas sistmicas e uso de anticoagulantes. Palavras-chave: Transtornos Hemorrgicos; Transtornos Hemostticos; Hemostasia; Coagulao Sangunea; Hemorragia. aBsTracT The bleeding disorders include several clinical conditions, being characterized by bleeding of varying severity in different body sites. They can be either inherited or acquired disease - related to hematological diseases or other systemic conditions. For the diagnosis and treatment of these diseases, it is essential to conduct a detailed clinical history and laboratory tests, which may be complex. This article deals with the major hemorrhagic conditions, classified as vascular diseases/platelet diseases, coagulopathy and bleeding disorders secondary to systemic diseases and use of anticoagulants. Key words: Hemorrhagic Disorders; Hemostatic Disorders; Hemostasis; Blood Coagulation; Hemorrhage.

inTrOdUORecebido em: 20/07/2010 Aprovado em: 20/08/2010 Instituio: Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais UFMG Belo Horizonte, MG Brasil Endereo para correspondncia: Departamento de Clnica Mdica Faculdade de Medicina da UFMG Universidade Federal de Minas Gerais Avenida Alfredo Balena, 190 - 2o andar - sala 243 Belo Horizonte, MG Brasil CEP: 30130-110 E-mail: srezende@medicina.ufmg.br

A hemostasia um processo fisiolgico que tem como objetivo manter o sangue em estado fluido dentro dos vasos sanguneos, sem que haja hemorragia ou trombose. Em condies fisiolgicas, as clulas endoteliais, que revestem os vasos sanguneos, expressam substncias com propriedades anticoagulantes. Quando ocorre dano vascular, o fator tissular (protena transmembrana presente nas clulas do subendotlio) exposto, liga-se ao fator (F) VII e F VIIa, iniciando o processo de coagulao.1 O complexo fator tissular (FT) F VIIa F Xa engatilha uma srie de reaes bioqumicas de ativao e inativao da qual participam protenas plasmticas (zimognios de serinoproteases e cofatores), clulas (plaquetas e clulas

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endoteliais) e ons (principalmente o clcio). Este processo resulta na formao de cogulo constitudo por plaquetas e fibrina.2 Para que se verifique a coagulao, fundamental que haja ativao plaquetria (fase celular da coagulao), que acontece como resposta ao dano vascular e/ou estmulo qumico (pela trombina, ADP, tromboxane A2 ou epinefrina). A adeso plaquetria resulta da ligao do complexo de superfcie glicoprotena (Gp) Ib/Gp IX (GpIb/IX) (presente nas plaquetas) ao fator von Willebrand (FVW), presente no subendotlio vascular. O passo seguinte, a agregao plaquetria, resultante da liberao de grnulos pelas plaquetas, tais como ADP e tromboxane A2, que ativam e recrutam outras plaquetas para o stio de leso. As plaquetas ativadas expressam, em sua superfcie, o complexo plaquetrio IIb/IIIa (GPIIb/IIIa), que se liga ao fibrinognio circulante, mediando a formao do tampo plaquetrio.3 A fase plasmtica da coagulao culmina com a gerao de trombina e a formao da fibrina, protena que ancora o tampo plaquetrio. A formao da trombina se d a partir de reaes bioqumicas de ativao de protenas inativas (zimognios) circulantes no plasma, que so convertidas para suas formas ativas (proteases) por protelise parcial. Essas reaes de converso podem ser aceleradas centenas a milhares de vezes a partir da existncia de cofatores, tais como os fatores Va e VIIIa, essenciais para a formao dos complexos tenase e protrombinase (Figura 1). Esses complexos protease-cofator so formados nas superfcies celulares (em geral, nas plaquetas e endotlio) que, na presena de ons clcio, desencadeiam uma cascata de reaes, culminando na gerao de trombina e formao de fibrina (Figura 1). Esta formada a partir do fibrinognio pela ao da trombina (Figura 1). Quando formado, o cogulo de fibrina frgil e frivel, devendo, ento, ser estabilizado pela ao do F XIII (fator estabilizante da fibrina). importante ressaltar que a ativao plaquetria (fase celular da coagulao) e a formao de fibrina (fase plasmtica da coagulao) acontecem simultaneamente e de forma interdependente.3 Uma vez formado, o cogulo de fibrina rapidamente digerido pela plasmina, protena ativa do sistema fibrinoltico endgeno. A ao da plasmina sobre o fibrinognio e a fibrina origina os produtos de degradao da fibrina (PDF) e os dmeros D. Embora a diviso das vias da coagulao em intrnseca, extrnseca e comum seja incorreta do ponto

de vista fisiolgico, essa separao conveniente do ponto de vista didtico e para efeitos de interpretao de testes laboratoriais de coagulao (Figura 1). Evidncias recentes demonstram que o processo de coagulao in vivo se inicia pela via extrnseca.4,5 A iniciao da coagulao pela via intrnseca (ou alternativa) representa um mecanismo pelo qual a coagulao pode ser iniciada in vitro, embora o seu papel fisiolgico ainda no seja compreendido. Ao contrrio do processo da coagulao, conhecido h bastante tempo, os mecanismos de controle da coagulao so de entendimento mais recente4,5. A regulao da coagulao ocorre em diferentes etapas e envolvem basicamente quatro vias: a) a via do inibidor do FT (da sigla em ingls, TFPI), que inibe o F Xa e F VIIa nos estgios iniciais do processo da coagulao (Figura 1); b) a via da antitrombina (AT), que o inibidor primrio da trombina, assim como de outras proteases ativadas (fatores Xa, IXa, XIa, XIIa e calicrena). A AT fraco inibidor da maioria das proteases, mas sua ao acelerada em mais de 1.000 vezes pela heparina ou substncias similares, presentes na superfcie das clulas endoteliais; c) a via da protena C (PC), que regula a inativao dos cofatores Va e VIIIa. A PC um zimognio dependente da vitamina K, que tem como receptor uma protena transmembrana, a trombomodulina (TM), que tambm interage com a trombina. O complexo trombina-TM ativa a PC, transformando-a em PC ativada (PCA) que, ao ser liberada do complexo, inativa os cofatores Va e VIIIa, regulando a coagulao. A protena S (PS), protena dependente da vitamina K, age como cofator dessa reao, acelerando a inativao desses cofatores6; d) a via dependente da protena Z (PZ). A PZ, cuja funo foi recentemente descoberta, atua como um cofator para o inibidor de protease dependente da PZ (IPZ), sendo um inibidor especfico do F Xa (Figura 1). A inibio do F Xa pela IPZ incrementada em cerca de 1.000 vezes pela PZ.

aValiaO dO PacienTe cOm dOena HemOrrgica Avaliao clnicaUma histria clnica bem documentada essencial na abordagem ao paciente com suspeita de doena hemorrgica. Na anamnese, deve-se investigar fenmenos hemorrgicos espontneos ou induzidos porRev Med Minas Gerais 2010; 20(4): 534-553

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trauma, como, por exemplo, acidentes, cirurgia, procedimentos dentrios, vacinao, injeo e escovao dentria. Em mulheres, de fundamental importncia investigar hemorragia ps-parto, assim como menstruaes de volume exagerado, frequentemente de difcil mensurao. A histria de uso de medicamentos tambm importante, uma vez que medicamentos de

uso rotineiro, tais como derivados do cido acetilsaliclico (AAS) e anti-inflamatrios no esteroides (AINES), podem se associar a hemorragias. A pesquisa de comorbidades e a histria familiar devem receber ateno especial, uma vez que vrias doenas hemorrgicas podem associar-se a outras manifestaes sistmicas ou podem ter herana gentica.

precalicrena FXII FXIIa calicrena

FXIa

FT - FVIIa

TFPI

antitrombina Protena Z

FIX FIXa FL Ca2+ FVIIIa

FIX ZPI FXIIIi FT - FVIIa

FVIII

FX

FXa FL Ca2+ FVa

FX

FV

FVi

PS

Protrombina

Trombina

APC

PC

trombomodulina TAFI Fibrinognio Fibrina

EPCR Trombomodulina

TAFla

FXIII

antitrombina

FXIIIa tPA plasminognio plasmina Cogulo estvel

Figura 1 - Ilustrao esquemtica das vias da coagulao, anticoagulao e fibrinlise. As grandes setas azuis correspondem principal via da coagulao, incluindo os complexos tenase e protrombinase (crculos em vermelho). Linhas contnuas e descontnuas representam vias de ativao e inativao, respectivamente. As setas vermelhas correspondem s diversas funes da trombina, as verdes s do TFPI, as azuis s da antitrombina, alaranjado s da protena Z e roxo s da protena C. PC: protena C; APC: protena C ativada; PS: protena S; FL: fosfolipdios; tPA: plasminognio tissular; Ca+2: clcio; FT: fator tissular; i: inativo; EPCR: endothelial protein C receptor; ZPI: protease dependente da protena Z; TAFI: thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor. Adaptado de Rezende SM, PhD thesis.

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Na vigncia de histria hemorrgica, importante esclarecer se o sangramento de origem sistmica ou local ou se devido a problema anatmico ou mecnico, tal como se verifica em pacientes com sangramento ps-operatrio. A ausncia de histria hemorrgica prvia no i