PD na Ind Farm - Visao Geral e Escopo LC-MS Ferram Investig

PRODUTOS DE DEGRADAÇÃO NA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA

Visão Geral e Escopo de Utilização do LC-MS/MS como Ferramenta Investigativa

Giordano Trazzi, PhD Laboratório de Produtos de Degradação

Eurofarma Laboratórios S/A

Agosto de 2013

PRODUTOS DE DEGRADAÇÃO NA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA (Brasil)

Medicamentos Genéricos Fármacos Sintéticos

IMPACTO REGULATÓRIO ATUAL

Registro de Novos Medicamentos

Controle de Qualidade Estudos de Estabilidade

Atualizações Pós Registro (Portfolio)

PRODUTOS DE DEGRADAÇÃO: Evolução Técnica e Regulatória

2003 2008 2013

Pureza Cromatográfica

TLC, HPLC-UV

Limites: ~ 2,0%

Métodos Indicativos de Estabilidade

HPLC-DAD

Impurezas individuais

Limites: ~ 0,2%

Métodos Específicos para Impurezas Genotóxicas

HPLC-FLD

HPLC-MS, GC-MS

Limites: ~ 2 ppm

PRODUTOS DE DEGRADAÇÃO: Uma Classe Especial de Impurezas

Ingrediente Ativo

Excipientes

Impurezas

Contaminantes Estranhos

BPF

Impurezas de Excipientes

GRAS / Compêndios Específicos

Resíduos de Embalagem Primária

Extraíveis e Lixiviáveis Impurezas do Ingrediente Ativo

Solventes e Reagentes Residuais e

Substâncias Relacionadas

Impurezas de Processo

Resíduos de material de partida,

Intermediários de síntese e co-

produtos de síntese

Produtos de Degradação

Transformação Química do Ingrediente Ativo

Ação do ambiente (H2O, O2, hn, D, pH)

Reação com excipientes / embalagem

Impurezas de Processo

Níveis variam lote-a-lote

(Fármaco)

Quantificadas no Fármaco

Desconsideradas no Medicamento

Limites típicos no Fármaco:

0,10% - 0,15%

ICH Q3A

Níveis constantes ao longo do tempo


Níveis variam lote-a-lote

(Fármaco e Medicamento)

Quantificados no Fármaco

Quantificados no Medicamento

Limites típicos no Medicamento:

0,2% - 1,0%

ICH Q3B

Níveis aumentam ao longo do tempo

Como Diferenciar? Estudos de Degradação Forçada

Estudos de Estabilidade Acelerada

Teoria Química / Literatura / Farmacopeias

Substâncias Relacionadas

USP 36 – Azithromycin Tablets

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Farmacopeias?

USP 36

Ethinyl Estradiol Tablets USP 36

Drospirenone and Ethinyl Estradiol Tablets

Quais são os


Corretos?

Degradação Forçada

Estabilidade Acelerada

Teoria Química / Literatura

Farmacopeias?

Teoria Química / Literatura?

OH

CH

CH3

OH

Ethinyl Estradiol (EE)

OH

CH

CH3

OH

OH

6()-Hydroxy-EE

[ O ]

OH

CH

CH3

OH

O

6-Keto-EE

OH

CH

CH3

OH

OCH3

OH

Estrona

CH CH

CH CH

?

17-EE

?

?

OH

CH

CH3

OH

OH

CH

CH3

OHD(11)-EE

D(6)-EE[ O ]

[ O ]

[ O ]

Ref. 1

Ref. 1

Ref. 1

Ref. 1

Ref. 1: Ekhato I.V. et al, Steroids 2002, 67(3-4),165.

Conclusivo??

Degradação Forçada / Estabilidade Acelerada?

Amostras Envelhecidas

• 6()-hydroxy-EE

• 6-keto-EE


(HCl, NaOH, H2O, H2O2, O2, D , hn)

• 6()-hydroxy-EE

• 6-keto-EE

• D(6/11)-EE

• Outros PDs desconhecidos

Principais Produtos de Degradação

Observados

Estrona? 17-EE?

Nunca foram detectados

(em condições relevantes de stress e estabilidade)

Não São Produtos de Degradação

???

Condições Relevantes de Stress

Baertschi S.W. et al “Pharmaceutical Stress Testing: Predicting Drug Degradation” 2nd Ed. 2007,

Informa Healthcare USA Inc., pag. 143.

Equivalência Energética

6 meses / 40ºC

24 meses / 30OC

Reações Químicas

Possíveis em

Estudos de Estabilidade

Farmacopeias Literatura

Científica

Teoria

Química

Estudos de

Stress / Degradação Forçada

em Condições Relevantes


Quimicamente Possíveis em

Estudos de Estabilidade

Visão Geral

DESENVOLVIMENTO ANALÍTICO: Etapas Críticas

1. PLANEJAMENTO INICIAL

• Pesquisa Bibliográfica (Farmacopeias, Artigos Científicos, Teoria Química...)

• Construção do “Universo de Substâncias Relacionadas”

• Aquisição de Padrões de Impurezas

• Estratégia Analítica Inicial

2. ESTUDOS DE DEGRADAÇÃO FORÇADA

• Produtos de Degradação (foco da metodologia)

• Impurezas de Processo (desconsiderar se detectadas)

3. DEFINIÇÃO DE ESPECIFICAÇÕES / LIMITES

• ICH Q3B

Universo de Substâncias Relacionadas Impurezas de processo, Produtos de Degradação, Literatura, Farmacopeias...

Comercialmente

Disponíveis

(DMF, Farmacopeias)

Observados na


Produtos de Degradação Padrões de Impurezas

PDs “conhecidos”

Especificações

Individuais

quantificados c/ padrões

PDs “desconhecidos”

Limite Geral

estimados frente ao ativo

(Area %)

Impurezas de

Processo

Desconsiderados na

análise

Especificações para Produtos de Degradação

ICH Q3B

“ Impurities in New Drug Products ”

Sensibilidade Mínima

(LQ, S/N)

Limite Geral

PDs “desconhecidos”

Limites Individuais

PDs “conhecidos”

Níveis Maiores?

Estudos Toxicológicos

Especificações de PD para Comprimidos de “X”

• Maior Posologia Diária: 40 mg/dia • PDs “Conhecidos”: Impurezas A e B • Impureza de Processo: Impureza C

Limite de Reporte: 0,1%

Desconsiderar impurezas

inferiores a 0,1%

Impurezas Individuais Não

Especificadas: Max. 0,2% cada

PDs desconhecidos

Impureza A: Max. 0,5%

Impureza B: Max. 0,5%

Obs.: desconsiderar pico referente à

Impureza C (processo)

Comercialmente

Disponíveis

(DMF, Farmacopeias)

Observados na

Degradação

Forçada


Observados

Durante a Estabilidade

Cenário 1: Estudo de Estabilidade Oficial (Reativo)

PD “Desconhecido”

(Max. 0,2%)

< 0,2%

até 24º mês?

Estabilidade

Aprovada

S N

PD “Conhecido”

(Max. 0,5%)

Identificar (LC-MS)

Sintetizar Padrão

Comercialmente

Disponíveis

(DMF, Farmacopeias)

Observados na

Degradação

Forçada


Observados em

protótipos envelhecidos

(Identificados por LC-MS)

Cenário 2: Pré-Formulação (Pró-Ativo)

PDs “Conhecidos”

Causas-Raiz

Hidrólise? Oxidação?

Calor? Luz?

Degradação

Forçada

Química

Orgânica

Prevenção

Etapa Farmacotécnica

Excipientes

incompatíveis,

Estabilizantes,

Embalagens, etc

Aquisição de Padrões

Início do Projeto

Tempo hábil p/

Síntese Customizada

e Importação

CONCLUSÕES GERAIS

PDs “Desconhecidos”

Limites restritivos

Risco de reprova em estudos

de estabilidade

RISCO

ALTO

PDs “Conhecidos”

Limites menos restritivos

Maior chance de sucesso em

estudos de estabilidade

RISCO

MODERADO

Causas-Raiz

Prevenção de formação

Máxima chance de sucesso em

estudos de estabilidade

RISCO

MÍNIMO

LC-MS

Stress

Química

TENDÊNCIAS FUTURAS: Impurezas Genotóxicas

Altamente relevante (segurança) Em processo de harmonização (ICH M7 – Draft Step 3)

DEFINIÇÃO: impurezas capazes de reagir com o DNA – Mutações - CÂNCER

LIMITE ACEITO COMO SEGURO: 1,5 ug/dia (Threshold of Toxicological Concern – TTC)

Impurezas

“Desconhecidas”

Impurezas

“Conhecidas”

LC-MS

(Identificação)

PODEM SER

GENOTÓXICAS?


Avaliação de Potencial Mutagênico e Genotóxico

1. Screening in-silico

• Estrutura Química (software específico) • Se positivo: reduzir p/ < TTC ou realizar screening in-vitro

2. Screening in-vitro

• AMES positivo: impureza genotóxica - reduzir p/ < TTC ou testes in-vivo • AMES negativo: impureza não-genotóxica – limitar conforme ICH Q3B

3. Testes in-vivo (Carcinogenicidade em Modelo Animal)

• Se Positivo: carcinogênico - reduzir p/ < TTC ou para níveis apropriados suportados pelos resultados do estudo

• Se Negativo: impureza não-genotóxica – limitar conforme ICH Q3B

Screening IN-SILICO (Alertas Estruturais)

Busca por sub-estruturas químicas reativas (potencialmente mutagênicas)

Softwares: Toxtree (freeware), Derek, MCase, Topkat


Impureza B: positivo em screening IN-SILICO (alerta estrutural)

LIMITE SEGURO: 1,5 ug/dia (TTC): 37,5 ppm

Níveis na estabilidade: 0,32% (3200 ppm)

Teste de AMES c/ impureza B: negativo

OK – Impureza não é genotóxica

Se AMES/In-vivo positivos: limitar a max. 37,5 ppm na estabilidade

LC-MS para Quantificação!

Comprimidos de “X”

Dose máxima diária (TDI) = 40mg

Uso Contínuo


Obrigado!

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