Pesquisando a segurança dos NOACs na vida real www.medscape.org/spotlight/noacs-safety-real-world

Dr. Manesh R. Patel: Olá. Meu nome é Manesh Patel, professor adjunto de medicina no Centro Médico da Universidade de Duke em Durham, Carolina do Norte. Seja bem-vindo a este programa, intitulado “Pesquisando a segurança dos NOACs na vida real”.

Estão aqui hoje comigo na assembleia anual da American Heart Association (AHA), em Orlando, Flórida, David Jiménez, professor adjunto de medicina da Universidade de Alcalá de Henares em Madrid, Espanha, que também atua como consultor sénior no Hospital Universitário Ramón y Cajal, Madrid, Espanha, e John Hamm, que é o Chefe do Departamento de Ciências Cardiovasculares do Setor de Ciências Cardiológicas na Universidade St. George em Londres, Reino Unido.

Pesquisando  a  segurança  dos  NOACs  na  vida  real  

Moderador  Manesh  R.  Patel,  MD    Professor  Adjunto  de  Medicina  Centro  Médico  da  Universidade  de  Duke  Durham,  Carolina  do  Norte  

David  Jiménez,  MD,  PhD    Professor  Adjunto  de  Medicina  Universidade  de  Alcalá  de  Henares  Consultor  sénior  Departamento  de  Pneumologia  Hospital  Universitário  Ramón  y  Cajal  Madrid,  Espanha  

A.  John  Camm,  MD    Chefe  do  Departamento  de  Ciências  Cardiovasculares  Setor  de  Ciências  Cardiológicas  Universidade  St.  George  Londres,  Reino  Unido    

Integrantes  do  painel  

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Dr. Manesh R. Patel: Sejam todos bem-vindos. O objetivo deste programa é discutir a segurança dos anticoagulantes orais não antagonistas da vitamina K (NOACs) na prática clínica da vida real.

Desafio do impacto educativo

Avalie seus conhecimentos clínicos ao responder ao breve questionário seguir. Responder a estas perguntas novamente depois da conclusão da atividade permitirá ver o que aprendeu e comparar suas respostas com as dos colegas.

Para começar, eu diria que contamos com uma grande quantidade de dados sobre a eficácia e a segurança desses agentes, oriundos de estudos clínicos em fibrilação atrial (FA) e tromboembolismo venoso (TEV), no manejo tanto da forma aguda como crônica.[1-4] Também sabemos que eles têm vantagens em relação aos antagonistas da vitamina K (AVKs). Vou começar perguntando a você, David, de que maneira estes agentes transformaram o que fazemos para dar assistência a nossos pacientes com TEV?

Dr. David Jiménez, PhD: Digo que, pelo menos no contexto do TEV, eles facilitarão a vida dos clínicos porque a duração da hospitalização para tratamentos tradicionais usando terapia anticoagulante por via parenteral, sobreposta e seguida por varfarina, será significativamente encurtada.[5] Isso será muito conveniente para os pacientes com trombose venosa profunda (TVP) ou tromboembolismo pulmonar (TEP), e estaremos tratando esses pacientes em caráter ambulatorial. Além disso, os anticoagulantes por via parenteral não serão necessários para todas as formas de NOACs, e o monitoramento rotineiro não é exigido para os NOACs.[6]

Dr. Patel: Evitar a terapia intravenosa (IV) é certamente uma das vantagens de usar os NOACs e provavelmente os problemas com a aceitação têm incluído de que maneira podemos usá-los sem ter que usar os agentes IV parenterais. John, e que tal no contexto da FA? De que maneira os NOACs têm afetado a prática?

ObjeDvos  do  programa  

• Avaliar  a  segurança  dos  NOACs  nos  estudos  clínicos  e  na  práMca  clínica  real  

• Descrever  as  mudanças  na  práMca  clínica  depois  que  a  anMcoagulação  com  os  NOACs  for  implantada    

• Descrever  a  seleção  da  dose  e  a  redução  da  dose  

Introdução:  manejo  do  TEV  

•  Tratamento  anMtrombóMco  tradicional  (profiláMco  e  de  longo  prazo)  –  Heparina  por  via  parenteral,  HBPM  e  fator  anM-­‐Xa  indireto  

fondaparinuxa  sobrepostos  com  e  seguidos  por  anMcoagulação  oral  com  varfarinab  

•  NOACs  recém  desenvolvidos  “direcionados  a  anMcoagulantes  orais  específicos”b,c  

–  Inibidor  direto  da  trombina  dabigatranad    –  Inibidores  diretos  do  fator  Xa  apixabana,b  rivaroxabana,c  e  edoxabanab  

–  Comprovaram  ser  não  inferiores  à  varfarinab,c  

–  Vantagens  práMcas  dos  NOACs  em  relação  à  varfarinac    

a.  Guya`  GH,  et  al.  Chest.  2012;141:e185S-­‐e194S;  b.  Mandernach  MW,  et  al.  Ther  Clin  Risk  Manag.  2015;11:1273-­‐1282;  c.  Kwong  L,  Turpie  AG.  Curr  Orthop  Pract.  2015;26:299-­‐305;  d.  Fanola  CL.  Vasc  Health  Risk  Manag.  27;11:271-­‐282.  

Dr. A. John Camm: Ela é uma condição um pouco mais difícil de tratar, uma vez que os médicos que fazem o manejo da FA vêm de todas as esferas da medicina. Por exemplo, a introdução da terapia com NOACs foi muito útil para os clínicos gerais que vinham manejando a varfarina por meio do controle da razão normalizada internacional (RNI); de fato, foi uma grande ajuda. Por outro lado, em relação aos cardiologistas que estão habitualmente enviando seus pacientes para clínicas de anticoagulação, particularmente na Europa, eles agora herdaram todo o trabalho associado com o manejo dos NOACs, particularmente ter que educar os pacientes para garantir que eles estão tomando a dose receitada corretamente e de acordo com o esquema posológico, e todos esses outros problemas relacionados ao uso dos NOACs.[7,8]

Dr. Patel: Uma coisa interessante sobre o uso dos NOACs e as práticas clínicas é que percebemos quanta assistência é prestada a nossos pacientes tratados com varfarina, que exige monitoramento rotineiro da coagulação e ajustes da dose, e como este manejo envolve uma grupo amplo de pessoas tanto no hospital como em casa. Agora que tivemos esses estudos clínicos que mostraram esse efeito drástico, temos aceitação. A promessa foi cumprida? As atividades que aconteceram no estudo podem ser vistas na vida real? John, qual é o papel dos dados oriundos da vida real e qual a nossa opinião sobre eles em relação aos dados oriundos dos estudos clínicos?

Dr. Camm: Os dados de estudos clínicos são aquilo que chamamos de padrão de ouro. Isso é muito importante para a aprovação de novos medicamentos pelas diferentes agências normativas. A qualidade e a segurança dos dados são necessárias, não apenas oriundos de estudos clínicos, em que você está lidando com um grupo muito específico de pacientes, mas também da vida real, onde você está lidando com todos os usuários.[9] Tanto os médicos como as agências normativas enfatizam a importância de incorporar dados da vida real, uma vez que eles refletem a verdadeira situação da assistência à saúde e, portanto, muitos estudos de dados da vida real são estimulados pelas exigências normativas. Contudo, as diferenças entre os dados coletados de um registro da vida real e aqueles coletados pelos estudos clínicos aleatorizados devem ser levadas em consideração na hora de interpretar os dados da vida real, porque os estudos de registro observam conforme os pacientes comparecem para receber a assistência. As decisões de tratamento são geralmente deixada a critério dos médicos, e pacientes com uma ampla gama de características basais são incluídos para gerar dados que podem ser generalizados para uma população abrangente, enquanto que os estudos clínicos são controlados pelo desenho do estudo e as decisões de tratamento são ditadas pelo protocolo.[9] Assim, os estudos de registro da vida real oferecem dados sobre a segurança e a eficácia mais exatos em relação ao uso de novos medicamentos.

NOACs  no  contexto  do  TEV:  transformação  na  práDca  clínica  

•  Conveniente  para  os  pacientes,  clínicos  gerais  e  profissionais  da  saúde  –  Menor  duração  da  hospitalização  

–  Manejo  de  pacientes  em  caráter  ambulatorial  

–  AnMcoagulantes  IV  por  via  parenteral  podem  não  ser  necessários  para  todas  as  formas  de  NOACs  

–  Não  é  necessário  fazer  o  monitoramento  roMneiro  

•  Mais  responsabilidades  para  os  cardiologistas  

–  Educação  de  pacientes,  educação  de  médicos  

!  Comparar  as  opções  e  as  perguntas  do  Mpo  “e  se”  

DoukeMs  J,  et  al.  Can  Fam  Physician.  2014;60:989-­‐995.  DoukeMs  J,  et  al.  Can  Fam  Physician.  2014;60:997-­‐1001.    

Dados  de  estudos  clínicos  vs.  dados  da  vida  real/de  registro    

•  Ambos  proporcionam  um  sistema  organizado  para  avaliar  novos  medicamentos  em  pacientes  

•  Ambos  proporcionam  dados  sobre  a  qualidade  e  a  segurança  exigidos  para  os  pedidos  de  aprovação  protocolados  junto  às  enMdades  normaMvas  

•  Diferenças  importantes  a  serem  observadas  –  A  natureza  observacional  de  um  estudo  de  registro  permite  a  

coleta  de  dados  clínicos  e  não  clínicos,  permite  a  inclusão  de  todos  os  usuários  e  as  decisões  de  tratamento  são  geralmente  deixadas  a  critério  dos  médicos  

–  Um  estudo  clínico,  por  sua  própria  natureza,  avalia  um  novo  medicamento  em  um  contexto  restriMvo  e  controlado,  ele  segue  critérios  rígidos  de  inclusão/exclusão  e  as  decisões  de  tratamento  são  ditadas  pelo  protocolo  do  estudo      

Alguns estudos da vida real usam formatos para a coleta de dados que são quase tão rigorosos quanto os usados em estudos clínicos aleatorizados, e eles também usam comissões independentes que definem os desfechos de maneira muito cuidadosa, acompanham a progressão e particularmente garantem que os pacientes não estejam saindo do estudo de registro da vida real sem uma explicação adequadamente documentada do motivo pelo qual eles saíram. Esses tipos de dados de registro são muito similares aos dados dos estudos clínicos aleatorizados.

Por outro lado, existem variações entre os registros e eles não são idênticos e, uma vez que eles são estudos clínicos retrospectivos e não prospectivos, os desfechos podem ser definidos de maneira variável, principalmente se diferentes tipos de fontes de dados forem incluídos.[10-14] Assim, a interpretação dos dados do registro deve seguir o mesmo sistema de qualidade que usamos para os dados dos estudos clínicos; além disso, é preciso aplicar uma abordagem crítica aos dados da vida real para garantir que a análise de dados está sendo realizada com fontes comparáveis ou tipos similares de dados.

Dr. Patel: O que geralmente é o caso, não é mesmo? Uma das coisas que aprendemos quando pensamos sobre o banco de dados com os “dados da vida real” é que eles são dados observacionais e estamos apenas descrevendo o que vemos nos pacientes incluídos. Com frequência, dependendo de como isso é feito, há sempre a pergunta de quem faz parte disso e muitas das advertências que você acabou de destacar.

David, a adesão ao tratamento é uma das principais preocupações no TEV. Você poderia falar sobre a adesão e a persistência? Os pacientes estão tomando os medicamentos receitados de acordo com o horário e o esquema posológico? Eles conseguem tomar um remédio pelo período de tempo que os médicos desejam que eles tomem? O que sabemos sobre isso em relação ao TEV?

Dr. Jiménez: Em comparação aos pacientes com FA, temos uma quantidade muito menor de dados da vida real sobre o TEV. É difícil tirar conclusões sobre isto, mas entre os principais problemas que enfrentaremos quando estivermos tratando nossos pacientes com TVP ou TEP com NOACs, se encontram os problemas com a adesão e a persistência. É por isso que ainda recomendamos os AVKs para alguns pacientes que consideramos serem candidatos a não cumprirem com o tratamento.

Dr. Patel: Sim, certamente ainda há coisas para aprender e entre as principais preocupações de todo o programa para todos nossos pacientes temos a adesão e a persistência. John, talvez você pudesse nos contar o que sabemos na vida real sobre a FA. Acredito que vimos o surgimento de vários tipos de dados provenientes de diferentes fontes e, por isso, quem sabe você possa nos ajudar a compreender isso.

Banco  de  dados  de  NOACs  na  vida  real  •  Dresden:  Beyer-­‐Westendorf  J,  et  al.  Europace.  2015;17:530-­‐538.  

–  Registro  prospecMvo  no  distrito  administraMvo  de  Dresden  (Saxônia),  Alemanha.  Para  avaliar  os  desfechos  e  a  adesão  

•  GARFIELD-­‐AF:  Stępińska  J,  et  al.  Kardiol  Pol.  2015  Sep  14.  [Publicação  eletrônica  antes  da  versão  impressa]    –  Para  avaliar  as  diferenças  entre  as  diretrizes  e  a  práMca  clínica  na  Polônia  

e  em  outros  países  europeus    •  PINNACLE:  Hsu  JC,  et  al.  JAMA  Intern  Med.  2015;175:1062-­‐1065.    

–  Para  determinar  a  prevalência  da  receita  médica  para  anMcoagulação  oral  que  não  segue  as  diretrizes  em  pacientes  jovens  e  de  baixo  risco  

•  XALIA:  Ageno  w,  et  al.  Thromb  J.  2014;12:16.  –  Para  avaliar  a  eficácia  e  a  segurança  da  rivaroxabana  em  comparação  à  

terapia  padrão  em  pacientes  com  TVP  (para  confirmar  os  resultados  do  estudo  clínico  EINSTEIN  PE)  

•  XANTUS:  Camm  AJ,  et  al.  Vasc  Health  Risk  Manag.  2014;10:425-­‐434.  –  Para  pesquisar  a  eficácia  e  a  segurança  da  rivaroxabana  na  uMlização  

clínica  roMneira  no  contexto  da  FA  

Dr. Camm: Isso é certamente verdade. A primeira coisa que precisamos dizer é que a adesão e a persistência para a terapia de varfarina é ruim. Foi descrito que 1 em 4 pacientes com FA que iniciaram a terapia com varfarina a descontinuaram no prazo de 1 ano.[15] Mesmo os pacientes que já apresentaram um AVC isquêmico, eles geralmente recebem alta com 3 ou 4 remédios e o primeiro remédio que eles param de tomar é a varfarina. Pular uma dose ou um ligeiro desvio do esquema posológico não vai afetar a terapia anticoagulante de longo prazo com varfarina do paciente. Por outro lado, para os medicamentos NOAC de ação curta, o cumprimento da dose diária receitada e a consistência de tomar o medicamento sempre no mesmo horário são obrigatórios para uma terapia segura e eficaz.

Ao examinarmos os NOACs, parece que sua persistência é muito mais elevada do que com a varfarina, com base no padrão do setor para a taxa de persistência, que é uma cobertura de aproximadamente 75% ou 80% dos dias.[16] Assim, uma boa persistência é definida como sendo uma cobertura de 80% dos dias e qualquer valor inferior a 80% é considerado uma persistência ruim. Contudo, esse não é um bom critério para os NOACs, que são agentes potentes mas de ação curta, e aqui a adesão tem importância crítica.

Adesão  ao  tratamento  com  AVKs  

O  cálculo  foi  realizado  tomando  por  base  4188  pacientes  com  FA  no  estudo  ATRIA.  Fang  MC,  et  al.  Circ  Cardiovasc  Qual  Outcomes.  2010;3:624-­‐631.  

26,5  

31,3   32,4   33,2   33,1  

0,7  

4,4  

7,7  10,4  

13,6  

0  

5  

10  

15  

20  

25  

30  

35  

Ano  1   Ano  2   Ano  3   Ano  4   Ano  5  

Varfarina  desconDnuada   Reiniciada  

Percen

tual  

Persistência  com  os  NOACs:  dados  oriundos  de  farmácias  comunitárias  

0  1000  2000  3000  4000  5000  6000  7000  8000  9000  

10000  

Dabigatrana   Rivaroxabana   Apixabana  

Número  total  de  usuários  

Usuários  com  adesão  >80%  75,8%  

75,0%  

88,9%  

Dados  de  fornecimento  de  medicação  oriundos  de  farmácias  comunitárias  na  Holanda  entre  2008  e  2013;  as  indicações  não  foram  especificadas.  Hanemaaijer  S,  et  al.  Int  J  Clin  Pharm.  2015;  37:1128-­‐1135.  

Dados de registro com NOACs sobre a persistência em pacientes com FA tomando rivaroxabana mostram que no acompanhamento de um ano aproximadamente 20% dos pacientes pararam de tomar a medicação.[10] É mais difícil levantar e analisar os dados de adesão de registros porque isso exige informações prestadas pelos pacientes em relação ao seu cumprimento do esquema posológico diário e do horário certo para administrar o medicamento. Alguns registros tentam contar o número de comprimidos, mas então seu caráter se torna muito mais intervencionista e eles começam a interferir com a qualidade dos dados da vida real. Se interferirmos com a coleta de dados da vida real, então não estamos de fato coletando os dados da vida real. Não acreditamos que estamos lidando bem com a adesão quando é usado um formato de registro, mas sim com a persistência; a persistência dos NOACs é certamente melhor que a da varfarina.

Dr. Patel: Certamente a impressão é que eles pelo menos estão sendo usados com persistência. Vamos passar a falar sobre a segurança. Uma das preocupações que temos quando começamos um novo tratamento, especialmente um anticoagulante, são os achados de segurança e se eles serão relevantes ao que vemos na prática clínica? David, você poderia fazer um comentário sobre os achados de segurança relacionados ao TEV?

Dr. Jiménez: Vamos começar com os resultados dos estudos clínicos. De modo geral, os estudos clínicos com os NOAC demonstraram superioridade em relação aos diferentes perfis hemorrágicos.[17] Estou falando sobre hemorragia importante e clinicamente significativa em comparação à terapia anticoagulante padrão. Temos uma quantidade muito pequena de dados da vida real, mas os poucos dados que temos sugerem que este perfil hemorrágico é mantido na prática clínica; contudo, é importante destacar que os pacientes que foram incluídos nestes registros de vida real são pacientes mais saudáveis que os pacientes dos estudos clínicos; eles são pacientes mais jovens, com um número menor de comorbidades, e a maioria apresenta TVP em comparação ao TEP nos estudos clínicos. Portanto, temos que lidar com cautela com os resultados relacionados à segurança nos registros da vida real.

Dr. Patel: Esse é um dos principais pontos, de que primeiro precisamos compreender o perfil de segurança que temos para os estudos e depois ver como ele se relaciona com a prática clínica. John, no contexto da FA, a segurança é certamente sobre o que estamos falando o tempo todo e algumas vezes levando em consideração outros problemas. Qual é sua opinião sobre os problemas de segurança?

Persistência  com  rivaroxabana  Registro  não  intervencionista  de  an0coagulação  de  Dresden  •  Registro  não  intervencionista  de  >2600  

pacientes  com  FA  tomando  NOAC  

•  Entre  outubro  de  2011  e  abril  de  2014  –  1204  pacientes  disponíveis  (100%)  

–  39,3%  haviam  trocado  de  um  AVK  e  60,7%  haviam  recém  iniciado  o  tratamento  

•  Avaliados  na  assistência  diária  usando  a  análise  de  tempo  até  ao  primeiro  evento  de  Kaplan-­‐Meier  

•  Uma  taxa  de  desconMnuação  de  aproximadamente  15%  no  primeiro  ano  

•  A  persistência  global  da  terapia  com  rivaroxabana  foi  de  81,5%;  similar  para  os  pacientes  que  haviam  trocado  de  um  AVK  e  pacientes  que  haviam  recém  iniciado  o  tratamento  com  rivaroxabana  

Beyer-­‐Westendorf  J,  et  al.  Europace.  2015;17:530-­‐538.  

100  

80  

60  

40  

20  

0  0   120   240   360   480   600   720  

Tempo,  d  

Função

 de  sobrevida,  %  

Rivaroxabana  recém  iniciada  AVK  para  rivaroxabana  

Risco  de  apresentar  hemorragia  importante  no  TEV  com  NOACs:  estudos  clínicos    

•  Uma  meta-­‐análise  foi  realizada  para  avaliar  o  risco  de  hemorragia  importante  com  o  uso  de  NOACs  dentro  da  sua  indicação  terapêuMca  –  50  estudos  clínicos,  incluindo  155.537  pacientes  

•  Análise  combinada  –  Menor  ocorrência  de  hemorragia  importante  em  comparação  aos  AVKs  –  A  análise  individual  de  NOACs  mostrou  que  não  há  uma  diferença  no  risco  de  

apresentar  hemorragia  importante  com  a  rivaroxabana,  apixabana  ou  dabigatrana  em  comparação  aos  AVKs    

•  Os  NOACs  foram  associados  com  uma  quanMdade  significaMvamente  menor  de  hemorragia  no  TEV  agudo  ou  TEP  em  comparação  aos  AVKs  –  Não  há  uma  diferença  significaMva  para  o  tratamento  de  longo  prazo  do  TEV  

Sardar  P,  et  al.  Int  J  Cardiol.  2015;179:279-­‐287.    

Dr. Camm: Acredito que a FA é exatamente o contrário do que ouvimos falar sobre a TVP, porque nos registros de FA geralmente estamos pedindo que pacientes consecutivos sejam incluídos nos registros. Isso significa que incluímos, por exemplo, pacientes cujas taxas de comorbidade são muito mais elevadas que nos estudos clínicos, exceto em comparação com estudos clínicos em que um alto nível de comorbidade tenha sido o alvo inicial como, por exemplo, no estudo clínico ROCKET-AF.[18] De modo geral, estamos vendo pacientes mais doentes nos registros de FA do que vemos em nossa prática; por exemplo, as taxas de hemorragia similares pelo menos em alguns desses registros. Os registros são variáveis porque as definições são diferentes de um registro para outro, como mencionado anteriormente. Por exemplo, no registro XANTUS, com o qual eu estive envolvido, que é um registro com mais de 6000 pacientes que começaram a tomar rivaroxabana e foram acompanhados por um ano, a taxa de hemorragia importante ficou um pouco acima de 2% e as taxas de mortalidade (1,9%) e de AVC importante (0,7%) foram muito baixas. Em conjunto, aproximadamente 4% dos pacientes apresentaram um desses desfechos no prazo de acompanhamento de um ano.[19] As taxas de mortalidade foram muito interessantes, porque houve aproximadamente 20% de óbitos causados por câncer, algo que não estamos vendo nos estudos clínicos e, entre os óbitos cardiovasculares, pelo menos metade deles foi causada por insuficiência cardíaca. A hemorragia foi responsável por aproximadamente 10% da mortalidade, 5% foram por causas extracranianas e aproximadamente 4% foram por hemorragia intracraniana (HIC). No total, a hemorragia foi responsável por aproximadamente 4,5% dos óbitos. Em conclusão, alguns dos registros foram bastante positivos e muito tranquilizadores sobre de que maneira estes novos anticoagulantes são usados na vida real.

Dr. Patel: Acho que concordo com isso. Pessoalmente, por ter estado não apenas envolvido no estudo ROCKET-AF, mas também quando examino todos os estudos clínicos, antes de tudo é o fato de que todos estes NOACs reduziram a hemorragia fatal e causaram menos HIC.[18, 20-22] Vimos taxas similarmente baixas às do estudo XANTUS em um estudo de registro com vigilância da segurança pós-introdução no mercado, realizado pelo Ministério da Defesa dos Estados Unidos. O que eu gostaria de ver nos próximos anos é uma redução na taxa de AVC, pelo menos nos pacientes com FA e, quem sabe, no TEV, e ausência de recorrência de eventos tromboembólicos.

Dr. Camm: De fato, é bastante importante quando examinamos estes dados da vida real ter certeza de que estamos examinando os dois lados da moeda, como você já havia enfatizado. Se apenas examinarmos as taxas de hemorragia, poderemos pensar que a dosagem da medicação não seja adequada. Os médicos podem estar usando uma baixa dosagem e, se fosse esse o caso, então evidentemente que esperaríamos uma taxa de

Registo  XANTUS  da  rivaroxabana    •  Um  estudo  observacional  de  vida  real  para  pesquisar  a  eficácia  e  a  

segurança  da  rivaroxabana  na  uMlização  clínica  roMneira  no  contexto  da  FA  

•  6784  pacientes  tratados  com  rivaroxabana  em  311  centros  na  Europa,  Israel  e  Canadá  

•  A  idade  média  dos  pacientes  era  71,5  anos  (intervalo:  19  a  99),  41%  do  sexo  feminino,  9,4%  com  compromeMmento  renal  (clearance  de  creaMnina  <50  ml/min)  

•  As  pontuações  médias  nas  escalas  CHADS2  e  CHA2DS2-­‐VASc  foram  2,0  e  3,4;  12,7%  dos  pacientes  apresentaram  uma  pontuação  de  0  ou  1  na  escala  CHA2DS2-­‐VASc  

•  A  duração  média  do  tratamento  foi  329  dias  •  Tratamento  de  hemorragia  importante:  2,1  eventos  por  100  anos-­‐

paciente  •  Morte:  1,9  eventos  por  100  anos-­‐paciente  •  Apresentou  AVC:  0,7  eventos  por  100  anos-­‐paciente  

Camm  AJ,  et  al.  Eur  Heart  J.  2015  Sep  1.  [Publicação  eletrônica  antes  da  versão  impressa]    

Estudos  com  NOAC:  NOACs  x  varfarina  Eficácia  e  segurança  

RE-­‐LYa    n  =  18.113    

Dabigatrana,    110  mg   P  

Dabigatrana,    150  mg   P   Varfarina  

AVC  ou  EME,  %/a   1,53   <0,001   1,11   <0,001   1,69  Hemorragia  importante,  %/a   2,7   0,003   3,1   0,31   3,4  ROCKET  AFb    n  =  14.264     Rivaroxabana   Varfarina   P    AVC  ou  EME,  %/a   1,7   2,2   <0,001  Hemorragia  fatal,  n/100  pt-­‐a   3,6   3,4   0,58  ARISTOTLEc    n  =  18.201   Apixabana   Varfarina   P  AVC  ou  EME,  %/a   1,27   1,60   0,01  Hemorragia  importante  ou  CRNI,  %/a   4,07   6,01   <0,001  

ENGAGE  AF-­‐TIMI  48d    n  =  21.105   Edoxabana,  60  mg   Varfarina   P  AVC  ou  EME,  %/a   1,57   1,80   0,08  Hemorragia  importante,  %/a   2,75   3,43   <0,001  

a.  Connolly  SJ,  et  al.  N  Engl  J  Med.  2009;361:1139-­‐1151;  b.  Patel  MR,  et  al.  N  Engl  J  Med.  2011;365:883-­‐891;    c.  Granger  CB,  et  al.  N  Engl  J  Med.  2011;365:981-­‐992;  d.  Giugliano  RP,  et  al.  N  Engl  J  Med.  2013;369:2093-­‐2104.  

AVC mais elevada devido ao problema da subdosagem. A menos que os dois lados da moeda sejam examinados e tenhamos certeza de que essa é a dosagem correta, os dados do registro se tornam menos interpretáveis.

Dr. Patel: Com certeza John; acredito que você levantou um problema crítico. David, você poderia nos falar sobre a seleção da dose e a redução da dose? Você poderia nos dar um breve resumo sobre seleção da dose de rivaroxabana e de alguns outros agentes para o TEV?

Dr. Jiménez: Temos duas abordagens principais para os NOACs para os pacientes com TEV. Para a dabigatrana e a edoxabana,[23,24] temos uma fase inicial de terapia com anticoagulante por via parenteral, usando principalmente a HBPM nos primeiros cinco a dez dias mas, para a rivaroxabana e a apixabana,[6,25] os pacientes podem usá-las quando o diagnóstico é feito, começando com uma dose de ataque. A rivaroxabana é receitada a 15 mg duas vezes ao dia durante as três primeiras semanas, seguido por 20 mg uma vez ao dia depois disso. A apixabana 10 mg é administrada duas vezes ao dia durante a primeira semana, seguido por 5 mg duas vezes ao dia depois disso. Temos também outro esquema posológico para a apixabana usado na terapia de tratamento padrão, que é 2,5 mg duas vezes ao dia. É difícil para os não especialistas lidar com todas essas diferentes doses e abordagens no tratamento de pacientes com TEV.

Dr. Patel: Acredito que é um problema crítico, porque é difícil manter o controle de onde você está na jornada de cada paciente e qual dose deve ser usada e é o que eu frequentemente chamo de “confusão de dose”. John, você fez menção sobre quanta redução na dose está efetivamente ocorrendo e o que você acredita ser o motivo dessa redução da dose. Eu me preocupo com o fato de que temos estes grandes estudos clínicos aleatorizados que demonstraram um benefício clínico, mas depois chegamos na vida real e os médicos ficam preocupados com a hemorragia que eles frequentemente veem com os NOACs.

Dr. Camm: Reduções na dose ou ajustes na dose são completamente adequadas se estiverem seguindo as instruções da bula, o que foi frequentemente investigado nos estudos clínicos.[26] Contudo, existe uma preocupação básica compartilhada por muitos médicos que administrar um anticoagulante pode causar hemorragia séria. Assim, existe uma tendência natural entre os médicos de escolher uma dose mais baixa para evitar o sangramento, sem levar em consideração que isso também reduz a eficácia do tratamento. É muito importante que eles cumpram com o protocolo de redução da dose conforme indicado na bula para os pacientes de alto risco como, por exemplo, aqueles com comprometimento renal e a população idosa. Por exemplo, com a rivaroxabana, se a clearance de creatinina for <50 ml/min, a dose diária pode ser reduzida de 20 para 15 mg.[6] Não há outro motivo

Escolha  do  tratamento  dos  NOACs  no  TEV  

•  Duas  abordagens  principais  com  os  NOACs  para  os  pacientes  com  TEV  

•  Dabigatranaa  e  edoxabanab  

•  Uma fase inicial de anticoagulante por via parenteral nos primeiros 5 a 10 dias

•  Posologia: de acordo com o esquema e fatores de risco descritos na indicação terapêutica de cada anticoagulante

•  Rivaroxabanac  e  apixabanad  

•  Os pacientes podem começar o tratamento quando o diagnóstico é feito com uma dose de ataque

•  Posologia: de acordo com o esquema e fatores de risco descritos na indicação terapêutica de cada anticoagulante

a.  PRADAXA®  [bula].  Ridgefield,  CT:  Boehringer  Ingelheim  PharmaceuMcals,  Inc.;  2015;  b.  SAVAYSA®  [bula].  Parsippany,  NJ:  Daiichi  Sankyo,  Inc.;  c.  2015;  XARELTO®  [bula].  Titusville,  NJ:  Janssen  PharmaceuMcal  Inc.;  2014;  d.  ELIQUIS®  [bula].  Princeton,  New  Jersey:  Bristol-­‐Myers  Squibb  Company  and  New  York,  New  York:  Pfizer  Inc.;  2015.      

Redução  da  dose  de  NOACs  •  A  redução  da  dose  é  adequada  para  evitar  a  hemorragiaa  mas  deve  seguir  a  indicação  terapêuMca  e  sem  comprometer  o  beneÄcio  da  eficácia  com  uma  dose  completab  

•  Abordagens  prevenMvasb,c  –  Aperfeiçoamento  da  receita  médica  adequada  –  IdenMficação  de  fatores  de  risco  de  hemorragia  modificáveis  –  Personalização  da  dose  de  NOACs  de  acordo  com  a  indicação  

terapêuMca  –  Lidar  com  uma  dose  em  falta  –  Educação  dos  pacientes,  médicos  de  família  e  profissionais  da  

saúdec  

a.  Lessire  S,  et  al.  Biomed  Res  Int.  2014;2014:616405;  b.  DoukeMs  J,  et  al.  Can  Fam  Physician.  2014;  60:989-­‐995;  c.  DoukeMs  J,  et  al.  Can  Fam  Physician.  2014;  60:997-­‐1001.  

específico para reduzir a dose de rivaroxabana. Com outros medicamentos como, por exemplo, a apixabana, o paciente precisa atender a pelo menos dois dentre três fatores clínicos predeterminados para a redução da dose; peso corporal de <60 kg, clearance de creatinina entre 30 ml/min a 50 ml/min e uso concomitante de certos inibidores da P-glicoproteína,[22] enquanto que para a edoxabana exige-se a presença de apenas um desses três fatores. Este esquema de redução da dose dificultou o manejo dos pacientes com TEV pelos médicos. Surpreendentemente, vemos nos registros da vida real, que 20% a 50% dos pacientes que estão tomando NOACs estão tomando a dose mais baixa, embora esse valor deveria ser de apenas 5% a 15%. Assim, evidentemente, existe uma quantidade considerável de subdosagem acontecendo.

Dr. Patel: Sim, isso é algo crítico e precisamos saber mais sobre os pacientes que necessitam de redução da dose. Na FA, você descreveu muito bem o que chamarei de “fatores de fragilidade” ou fatores clínicos do paciente 2 ou 3, ou 1 ou 3 e/ou clearance da creatinina. Idade avançada, peso corporal e sexo, essas coisas podem influenciar o valor da clearance de creatinina. O número de 20% é preocupante porque, de modo geral, e na maioria dos estudos clínicos, ele fica entre 5 a 15%, com exceção do estudo ROCKET-AF em que ele foi maior devido à comorbidade mais elevada nos pacientes do estudo.[18] Assim, os médicos podem reduzir a dose de tratamento apenas nos pacientes com muitas comorbidades. Com essa redução da dose vem o risco de AVC, que talvez não seja visto de forma imediata, mas posteriormente. De que maneira podemos educar? Como podemos passar a mensagem de que a redução da dose é adequada apenas para pacientes fragilizados que apresentam insuficiência renal, mas sem comprometer o benefício de eficácia do tratamento? Ele é chamado de “paradoxo do risco-tratamento”; conforme a doença do paciente piora, eles usam menos da medicação que de fato teria mais efeito. De que maneira superamos isso?

Dr. Camm: Ele é um problema de educação, não é? Precisamos explicar para os médicos em geral que, se houver uma redução da dosagem além do sugerido pela bula, os pacientes vão deixar de alcançar a eficácia terapêutica do medicamento. Os estudos clínicos que mostraram resultados muito bons foram feitos com a dosagem correta, usando estratégias de redução da dose corretas. Seria necessário um motivo muito especial para agirmos contrariamente à bula. Há ocasiões em que os pacientes não apresentam as condições ideais para seguir o protocolo de dosagem do estudo clínico e os clínicos têm preocupações muito especiais sobre eles por um motivo ou outro. Por exemplo, talvez queiramos reduzir a dose de um paciente idoso que está tomando vários medicamentos que podem interferir com a eliminação hepática do medicamento de tratamento. Assim, existem casos especiais que não são muito raros, mas há muitos

pacientes para os quais não há um motivo claro para a dose baixa estar sendo usada. Precisamos repassar a mensagem “siga a bula”.

Dr. Patel: Com certeza. Concordo que nenhum desses agentes deve ser usado em casos de doença renal em estágio terminal que são vistos frequentemente e que ainda precisamos de mais informações. Vamos agora passar, nestes últimos minutos, para o modo pelo qual fazemos o manejo de pacientes que começam a apresentar eventos hemorrágicos. David, em nossos pacientes com TEV, você já viu pacientes recentemente diagnosticados que são tratados com NOACs e que começam a ter um problema com hemorragia, ou pacientes que estão tomando um NOAC e vêm com um episódio hemorrágico? De que maneira fazemos o manejo desses pacientes?

Dr. Jiménez: De fato, não temos tantos dados da prática clínica, pelo menos na área de TEV; contudo, tenho que dizer que em minha prática clínica não é comum que estes pacientes apresentem hemorragia quando estão tomando NOACs. Estes são os mesmos resultados que obtivemos nos estudos clínicos. O risco de hemorragia é mais baixo em pacientes tomando NOACs em comparação aos pacientes tomando varfarina. Geralmente seguimos os mesmo procedimentos que usamos com os AVKs para os casos de hemorragia menor; paramos uma dose e passamos para as medidas locais para interromper a hemorragia. Em casos de hemorragia importante associada com o tratamento com NOACs, que são raros, ainda estamos usando um concentrado de complexo protrombínico (CCP) para fazer o manejo das hemorragias.

Dr. Patel: E que tal as hemorragias muito graves? Qual é sua estratégia atual para os pacientes que estão tendo um episódio hemorrágico significativo quando estão tomando esses medicamentos?

Dr. Camm: Caso um episódio hemorrágico significativo ocorra, cumprimos com os procedimentos básicos. Suspendemos o medicamento, procuramos ver se há uma fonte da hemorragia que pode ser manejada através de cirurgia ou pressão manual, e depois pensamos sobre medidas específicas para tentar lidar com a hemorragia. Fazemos a reposição do volume de sangue perdido por meio de transfusões de sangue e depois tentamos parar a hemorragia. Obviamente, se ocorreu dano grave (por exemplo, em um evento traumático), então usar um agente de reversão contra o anticoagulante não é relevante, uma vez que os pacientes ainda continuarão a sangrar e eles obviamente precisarão que uma abordagem cirúrgica seja usada para parar a hemorragia.[27] Diversos fatores coagulantes e o CCP podem ser usados em algumas hemorragias graves, bem como os antídotos específicos. Há diversos agentes de reversão específicos, recém desenvolvidos, que estão sendo pesquisados; um já foi aprovado pela FDA nos EUA e há outros a caminho.[28] Assim que esses agentes estiverem à nossa disposição, conseguiremos

lidar muito mais eficazmente com a hemorragia do que fazemos atualmente para os pacientes que estão tomando AVKs. Também é preciso notar que não temos à disposição agentes de reversão específicos que conseguem agir imediatamente contra as condições de anticoagulação de um paciente que está sendo tratado com os AVKs.

Dr. Patel: Acredito que esse é um excelente resumo. Falamos sobre os dados dos estudos clínicos, os dados da vida real e sobre como estamos manejando a prática, desde a redução da dose até a seleção da dose. Vamos agora falar sobre o que estaremos vendo nos próximos cinco anos. Estamos agora a cinco ou oito desses novos agentes, e o que precisamos ver? Como levaremos em conta o que agora consideramos a terapia conhecida? Certamente, eu veria isso, e se você tivesse me perguntado há dez anos se haveria algo que conseguiria superar a varfarina, eu não teria certeza. A varfarina é uma terapia bem conhecida há mais de 50 anos na prática clínica e nunca perdeu em um estudo clínico, todo mundo estava preocupado com ela. Agora, temos este ótimo leque de opções. Minha impressão é que nossos pacientes estão agora entendendo e que como clínicos estamos melhorando os resultados deles. O que vamos precisar ver na área do TEV para dizer que vamos passar para o próximo nível com estes agentes para prestarmos uma assistência ainda melhor a nossos pacientes?

Dr. Jiménez: Acredito que a história aqui é bem similar à da HBPM que ocorreu há algumas décadas, quando os clínicos estavam hesitantes em substituir a heparina não fracionada pela HBPM. Em minha opinião, contamos com dados muito bons oriundos de estudos clínicos aleatorizados. Precisamos de alguns bons dados da prática na vida real e registros da vida real, mas o ponto mais importante é convencer os clínicos de que contamos com dados muito bons para dar respaldo à eficácia e à segurança no uso dos NOACs em pacientes com TEV. Minha previsão é que, em um futuro próximo, a maioria de nossos pacientes com TVP e uma boa parte dos pacientes com TEP poderão aceitar tratamento com os NOACs, exeto talvez aqueles com risco intermediário a elevado de apresentar TEP.

Dr. Patel: Sim, acredito que isso é maravilhoso e parte do que você está dizendo é que o que continuaremos a fazer nos próximos cinco anos é mudar a prática, fazer com que os médicos adotem o que agora sabemos sobre a eficácia terapêutica dos NOACs. John, qual a sua opinião no contexto da FA?

Dr. Camm: No caso da FA, temos grandes áreas no mundo em que estes medicamentos ainda não são muito usados e isso ocorre principalmente devido às restrições financeiras enfrentadas pelos médicos. De fato, o impacto do custo está sendo investigado, porque não é apenas o custo do tratamento contínuo, mas também o custo de transferir imediatamente um grande número de pacientes de uma terapia de

Resumo  

•  Os  NOACs  são  seguros  e  apresentam  superioridade  em  relação  à  varfarina  no  manejo  de  pacientes  com  FA  ou  TEV    –  Apresentam  vantagens  práMcas  sobre  os  anMcoagulantes  por  via  

parenteral  no  contexto  do  TEV  •  Necessidade  inata  de  um  programa  para  ensinar  o  uso  correto  de  cada  

medicamento;  seleção  da  dose  e  redução  da  dose  •  Os  dados  da  vida  real  confirmam  os  dados  dos  estudos  clínicos,  mas  

oferecem  informações  mais  exatas  sobre  a  eficácia  e  a  segurança    •  As  taxas  de  persistência  e  adesão  dos  NOACs  são  ligeiramente  

superiores  às  da  varfarina  •  Os  eventos  hemorrágicos  com  NOACs  podem  ser  manejados  por  meio  

de  CCP,  anÅdotos  disponíveis,  pressão  manual  ou  cirurgia,  mas  abordagens  prevenMvas  são  fortemente  recomendadas  

baixo custo (AVKs) para uma terapia mais cara. Nossa previsão é que isso se resolva naturalmente conforme os medicamentos NOAC se tornem um pouco mais baratos e os médicos comecem a usar os medicamentos com mais confiança. Vale a pena mencionar que muitos médicos se sentem confusos pelos diversas formas de NOACs que são agora oferecidas e eles não conseguem se lembrar especificamente como lidar com cada uma delas. Assim, existe uma necessidade inata de termos um programa educativo forte e claro que seja bem ministrado para poder dar confiança aos médicos para usarem estas medicações adequadamente. Depois disso precisamos preencher as lacunas nas informações em diversas áreas como a cardioversão, a ablação e episódios curtos de FA. Todas estas informações serão muito úteis, começar a examinar novas maneiras de usar os novos anticoagulantes; a chamada abordagem de “comprimido no bolso” com base no fato de que a FA está envolvida com a produção de complicações trombóticas. Se detectarmos a FA, podemos administrar um anticoagulante por curto prazo, proteger o paciente contra um segundo AVC na época em que ele está mais vulnerável e depois suspender o anticoagulante e, com isso, reduzir o risco de ele apresentar hemorragia. Tudo isto está sendo atualmente investigado e acredito que veremos uma mudança significativa na prática em relação à FA.

Dr. Patel: Esse é um ótimo resumo e suspeito que o que vocês dois destacaram é que haverá uma mudança sistêmica, passando da interação do médico com o paciente para o sistema de saúde dizendo que é assim que damos assistência a nossos pacientes. Realmente fico grato por isso. Gostaria de agradecer a vocês dois, David e John, por um programa simplesmente maravilhoso.

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Esta transcrição foi editada para fins de estilo e clareza.

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Referências

1. Guyatt GH, Eikelboom JW, Gould MK, et al; American College of Chest Physicians. Approach to outcome measurement in the prevention of thrombosis in surgical and medical patients: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141:e185S-e194S.

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Abreviaturas

AHA = American Heart Association

ATRIA = Anticoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation

AVC = acidente vascular cerebral

AVK = antagonista da vitamina K

CCP = concentrado de complexo protrombínico

CHA2DS2-VASc = Insuficiência cardíaca congestiva/disfunção ventricular esquerda, hipertensão, idade ≥75 [dobrado], diabetes, AVC [dobrado] -- Doença vascular, idade 65 a 74 e categoria de sexo [mulheres]

CHADS2 = insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão, idade, diabetes, AVC

FA = fibrilação atrial

FDA = Food and Drug Administration

HBPM = heparina de baixo peso molecular

HIC = hemorragia intracraniana

IV = intravenoso(a)

NOAC = anticoagulante oral não antagonista da vitamina K

RNI = razão normalizada internacional

ROCKET AF = Rivaroxaban Once-Daily, Oral, Direct Factor Xa Inhibition Compared With Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation (Estudo clínico em fibrilação atrial com inibição direta do fator Xa com rivaroxabana, administrada por via oral uma vez ao dia, comparada com antagonismo da vitamina K para a prevenção do AVC e embolia)

TEP = tromboembolismo pulmonar

TEV = tromboembolismo venoso

TVP = trombose venosa profunda

Isenção de responsabilidade

Este documento tem apenas fins educativos. Nenhum crédito será concedido como formação médica contínua (Continuing Medical Education, CME) apenas com a leitura do conteúdo deste documento. Para participar desta atividade, visite www.medscape.org/spotlight/noacs-safety-real-world

Caso tenha dúvidas sobre o teor desta atividade, entre em contato com o prestador desta atividade educativa no endereço: CME@medscape.net

Caso precise de assistência técnica, envie um e-mail para CME@medscape.net

A atividade educativa apresentada acima pode envolver situações simuladas baseadas em casos. Os pacientes apresentados nestas situações são fictícios e nenhuma associação com um paciente real é pretendida ou deve ser inferida.

O material apresentado aqui não reflete necessariamente as opiniões da Medscape, LLC, ou das empresas que apoiam o programa educacional no site medscape.org. Estes materiais podem discutir produtos terapêuticos que não foram aprovados pelo Food and Drug Administration dos EUA e utilizações fora das indicações de produtos aprovados. Um profissional de cuidados de saúde qualificado deve ser consultado antes de usar qualquer produto terapêutico discutido. Os leitores devem verificar todas as informações e dados antes de tratar os pacientes ou empregar quaisquer terapias descritas nesta atividade educativa.

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