PLANO DE VALIDAÇÃO.docx

8/11/2019 PLANO DE VALIDAO.docx

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PLANO DE VALIDAO

Plano Mestre de Validao (Validation Master Plan - VMP), oVMP o planejamentode todas as atividades de validao com os objetivos, procedimentos,prazos eresponsabilidades definidos. Geralmente, so classificados como: Validao dos Processos Produtivos o VMP lista todos osprodutos que a empresafabrica, as datas que ocorreram a validao de cada um deles, as

datas das prximasrevalidaes e o nmero do relatrio de validao para cada um;

Validao de Limpezao Plano Mestre de Validao indica osprodutos escolhidoscomo crticos, que necessitam sofrer validao de limpeza e os

respectivos relatriosfinais emitidos;

Validao de Sistemas Computadorizados atualmente, aAnvisa exige que ossistemas computadorizados sejam validados, como, por exemplo,

um software acoplados mquinas de produo, equipamentos do laboratrio, entre

tantos outros. Desta forma,o VMP deve conter quais so os sistemas da empresa e o nmerodos relatrios; Qualificao de Equipamentostoda a lista de equipamentos daempresa que sofremqualificao (produo, controle de qualidade, almoxarifado,

pesagem, etc.) devem serdescritos no VMP, com as respectivas datas de

qualificao/requalificao e ndices dosrelatrios finais.

O Plano Mestre de Validao de um processo especfico, deveconter, no mnimo,os seguintes tpicos:1. Objetivo (e os requisitos prvios).2. Apresentao da totalidade do processo e dos sub-processos,fluxograma, pontos

crticos / riscos.3. Estrutura organizacional das atividades de validao4. Motivo para incluso ou excluso de determinada validao

5. Sistema de rastreabilidade para referncias e revises6. Treinamentos necessrios para o programa de validao


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7. Tipo de validao definido para cada sistema ou processo8. Planejamento e cronograma das atividades a serem realizadas9. Referncia cruzada a outros documentos O Plano Mestre deValidao deve incluir

a validao dos procedimentos de limpeza e dos mtodos

analticos.

Sempre que uma empresa auditada, um dos primeiros documentosque os auditores

solicitam o VMP, pois o mesmo d uma viso muito grande dasituao dos processos

de validao daquela empresa. Dizemos que o Plano Mestre deValidao um documento

vivo, j que sempre sofre atualizaes. Com relao aos critrios,cada processo de

validao (limpeza, equipamentos e produo) possui critriosespecficos e os mesmos s

empre devem estar detalhadamente descritos nos protocolos devalidao.

1- Desenvolvimento do Plano mestre de validao e validaode projeto.1- PREPARAO DO PLANO MESTRE DEVALIDAO: A proposta deste documento

seria servir de base para o desenvolvimento de todo oprograma de validao da empresa.Busca explicitar o entendimento de todas as atividades aserem desenvolvidas, assimcomo, determinar as responsabilidades no s sobreestas atividades, como tambm,por todo o processo de validao propriamente dito. Estedocumento dever incluir, nomnimo, os seguintes itens:

Aprovaes e responsabilidades Abrangncias Glossrio de termos Esboo preliminar do design da planta Qualificao e especificao das matrias-primas Descrio do processo Diviso de reas e suas classificaes Descries dos servios necessrios Descrio dos equipamentos


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Sistemas automatizados Arquivo do histrico dos equipamentos Documentos de construo (system master file) Protocolos necessrios

POPs Agenda do processo de validao Monitoramento ambiental e tipo de tratamento deefluente Procedimentos analticos e sua validao Programa de calibrao de equipamentos .......... de treinamento .......... de manuteno preventiva .......... de controle de modificao .......... de controle de documentos Determinao do pessoal chave Matrizes de documentos e exemplos de protocolos,relatrios, NOPs e POPs

necessrio considerar diversos manuaisde BPFcomo os do FDA, ANVISAe da

CEE, quando se inicia a confeco do plano mestre de

validao. Este deve conter aindaum ndice que enumera todos as etapas a serem seguidas e

um glossrio de termos paraque toda a equipe de validao tenha a perfeita

compreenso da terminologia utilizada.Pode se utilizar inclusive, glossrios de termos de legislaes

vigentes relacionadas s BPFc.Na pgina de aprovao do plano mestre de validao

(PMV.), ser necessria a

participao das seguintes reas:rea Nome Assinatura Data

Produo __/__/__Engenharia __/__/__Segurana __/__/__Assuntos

regulatrios__/__/__

Gerencia devalidao

__/__/__


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Como exemplos de termos para um glossrio do PMVtemos:- Critrio de aceitao:Nvel de qualidade aceitvel paraum dado produto, lote ou unidade

fabricada, assim como, seu critrio ou nvel de aprovao erejeio.- Change control:Sistema de controle formal pelo qualpessoas qualificadas de determinadas

reas, revem mudanas atuais ou propostas das mesmas,desde que estas afetem

diretamente na qualidade do produto e no seu statusvalidado.- D value:O tempo necessrio para a uma dada temperatura

se reduzir o nmero demicrorganismos a 90%.- reas crticas:Locais onde produtos so mais expostos aoambiente, em especial produtosestreis.

- Variveis crticas de processo:Etapas do processo defabricao de maior importncia parao produto em termosde sua qualidade. reas crticas podem

possuir no mximo

100 000 partculas/m3

de ar que sejam maiores que0.5 m. Dependendo do tipo de produtofabricado, este valor pode ser muito menor.

- Worst case (pior caso):Conjunto de condies localizadasem torno de limites mximos

e mnimos nos quais existe a maior chance do processo nofuncionar, quando comparado

s condies ideias.Seguindo-se os itens necessrios para a confeco do

PMV, consideraremos a confecodos diagramas preliminares e o desing da planta. Esta etapapode ser tambm denominadacomo design validation, onde se deve descrever o fluxo demateriais da empresa, pessoal eprodutos a serem fabricados, descrevendo como estes seenquadram s boas normas defabricao vigentes. Cada rea produtiva deve ser classificadade acordo com a atividade

a ser desenvolvida, tendo a perfeita descrio e previso dosservios necessrios para o


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bom desenvolvimento das atividades realizadas.Um exemplo disto pode ser visto no controle do ar exaurido e

insuflado em cada setor;-Filtros HEPA para reas estreis - classes 100 e 10 000

-Controle de umidade relativa e temperatura 20o

C/ 25-30%UR efervescentes e 30oC/ 60%URpara cpsulas gelatinosas duras.

Outro aspecto a se abordar seria a qualificao dosfornecedores de matrias-primas.

Neste ponto sero definidos os critrios de aceitao paracada material a ser utilizado na

empresa, estipulando-se suas caractersticas e testes a seremrealizados. Com materiais

destinados fabricao de slidos orais, como, por exemplo,deve ser avaliado o tamanhode partcula, densidade aparente, umidade e teor entre outras

propriedades. Certificadosde anlise devem ser obtidos de todos os fornecedores,

especificando-se as condiesideais de armazenagem ressaltando-se que produtos com

monografias descritas emarmacopias devem ter as mesmas como referncias

mnimas. Os certificados de anlisedevem ser de trs diferentes lotes e o processo de fabricaoe os principais subprodutos de

sntese devem ser de conhecimento do comprador. Osfornecedores so obrigados a manter

as embalagens dos materiais fornecidos de acordo com asespecificaes da empresa.

A possibilidade de programas de re-engenharia defornecedores de matrias-primas e

fornecimento tipo just in time devem ser considerados.Na descrio do processo, devem ser mostradas todas

as suas etapas, determinaode etapas crticas, devendo isto ser feito para todos os

produtos a serem fabricados. Devese incluir da recepo de matria-prima at a embalagem

final. Diagramas de blocos deveroser utilizados para tal. Deve ser prevista, inclusive a forma de

empilhamento dos produtos

acabados.


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Na classificao de salas e reas se considera as atividades aserem realizadas, nmero de

pessoas envolvidas, grau de contaminao mximo permitido,determinando-se ainda, quais

sistemas sero utilizados para este controle. Estes sistemasso classificados como serviosdevendo englobar a produo de gua (purificada ou para

injetveis), ar condicionado,exausto, sistemas eltricos, vcuo, ar comprimido e

sistemas de segurana.Todos os equipamentos da planta produtiva devem ser

enumerados. Seus programas de calibrao e manuteno preventiva devem ser previamente

estabelecidos. Especial cuidadodeve ser dispensado a sistemas eletrnicos e informatizadospresentes.

A qualificao de projetorefere-se avaliao prviarealizada antes da compra deum equipamento ou reforma / construo de uma sala ousetor para checar se tais sistemasse enquadram dentro das BPFc.2- ETAPA DE PR-QUALIFICAOnesta etapa se realiza a

reviso de todos os servios,reas de produo, fluxo de produo, equipamentos esistemas computacionais.Os fornecedores devem ser inspecionados quanto scondies de produo, reprodutibilidadee assepsia buscando uma confirmao do programa defornecimento previsto. Posteriormenteser iniciada a confeco dos protocolos de validao. Nestessero estabelecidos os sistemas

a serem validados, contemplando, mtodos de anlise,fabricao, sistemas computadorizadose etc.... Todos os documentos associados aos protocolosdevero ser igualmente confeccionados.Na tabela abaixo so exemplificados os protocolos mnimosnecessrios para a implantao deum programa de validao (Tabela 1).Tabela 1: Protocolos de validao a serem

implementados em um programa de validao:

Objetivo QI QO VP


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Fluxo S N NGerador de luz S S NAr condicionado S S Ngua S S S

Exausto

S

S

N

Nitrognio S S Ngua fria S S NVapor purificado S S NVcuo deprocesso

S N N

Ar comprimidopurificado

S S N

Ar comprimidode processo

S N N

Vcuo purificado S S NVcuo desecagem

S N N

Sistemascomputacionais

S S S

Processos defabricao

S S S

Mtodosanalticos

N S S

Todos os POPs (Procedimento OperacionalPadro)devem ter sido revisados e confeccio-

nados e posteriormente, reavaliadas de acordo com osresultados obtidos da implantao do

protocolo. A empresa deve possuir um suporte analticobastante verstil para a implantao

do programa de validao. Todos os equipamentos devem serpreviamente calibrados e qualifi-

cados antes de se iniciar a validao de um processo.Empresas devidamente cadastradas peloINMETRO-RBC podem ser usadas para a calibrao destes

equipamentos. O treinamento dosfuncionrios deve ter sido iniciado e os mesmos devem ter

conhecimentos suficientes sobre asBPFc. Um completo histrico dos equipamentos existentes na

empresa, contendo especificaes,certificados, manuais, curvas de performance, ordem de

compra, informaes sobre o fornecedor


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devem ser organizados, economizando tempo fundamentalpara o processo de validao.

Em um protocolo de validao deve constar: Objetivos

Responsabilidades Etapas crticas do processo com os equipamentosutilizados Parmetros a serem medidos e variaes aceitas Metodologia analtica para teste do sistema ecritrios de aceitao Descrio detalhada do sistema e equipamentos Aprovao / responsabilidades das reas envolvidas3- ETAPA DE QUALIFICAO: o primeiro passo a ser

executado nesta etapa ser aqualificao das instalaes. A planta produtiva e reas deservios avaliada segundosua adequao s BPFc, comparando-se a correspondnciaprtica entre o projeto e suaexecuo, considerando-se fluxo de materiais, pessoal,produo e material balance,classificao ambiental, pressurizao de rea, e adequaode servios e materiais de

construo. Devero ser realizados testes de estanquedadedos filtros de ar, avaliada apresso diferencial das salas, a classificao das salas emrepouso, a presena de todosos servios necessrios nas suas quantidades reais (vcuo, arcomprimido, eletricidadeentre outros), a checagem, da possibilidade de limpeza emanuteno dos equipamentos,assim como a avaliao dos programas de manuteno em

geral.Em resumo, nesta etapa se observa:- Limpeza e manuteno;- Adequao do espao aos equipamentos e materiais aserem utilizados;- Adequao da rea (classificao);- Controle de contaminao;- Sistemas computacionais e sua instalao;- Exame de toda a documentao;

- Descartes de resduos e possibilidade de manuteno;


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- Conferncia da correspondncia dos materiais e aparelhoss especificaes do projeto;- Checagem dos aspectos de segurana EPC e EPI(equipamentos de proteo individuais

e coletivos.

Estando as instalaes adequadas, se inicia a segunda etapade qualificao, a chamadaqualificao operacional ou qualificao deequipamentos. Nesta etapa so verificadasas condies operacionais dos equipamentos utilizados naproduo e seus sistemas dealarme e segurana. Para a qualificao de um equipamento

temos:Design Qualification:Confirma se os requisitos de BPFc eproduo do equipamento ousistema foram atendidos quando de sua compra. Deve seobservar:4 Definir as exigncias bsicas do projeto em termos simples;4 Especificar os parmetros de processo a serem monitoradosem detalhes e rever estasespecificaes com o usurio final;

4 Checar com o fabricante o controle de fabricao doequipamento e o registro / teste demodificaes crticas;4 Inspecionar e testar o equipamento antes de seuembarque; FAT factory accetability teste,primeira etapa do comissionamento;4 Preparar relatrio final de qualificao de design.Tendo sido finalizada a etapa de QD, se espera que oplano mestre referente a esta

atividade tenha sido concludo. Este documento deveser considerado como umdocumento que se atualiza constantemente, a cadanova informao obtida durantea validao. Sua validade mdia de um ano. Nele deveconstar alm dos itens j citados:4 Lista preliminar de equipamentos a serem validados;4 Diagramas dos equipamentos;4 Dados dos locais de instalao;4 Agenda preliminar das adaptaes dos servios mecnicose eltricos a serem realizados;


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4 Resumo das especificaes dos equipamentos;4 Determinao das inter-relaes entre diversas peas deum equipamento e diferentes

equipamentos de uma linha (family tree);

4 Qualificao do fornecedor do equipamento (experincia,familiarizao com a empresa econfidencialidade).

Nesta etapa se observa os conceitos bsicos de BPEce deveser conduzida com a participaoda equipe de engenharia da empresa e o corpo tcnico dofornecedor.Qualificao de instalao: Realiza-se a segunda etapa decomissionamento SAT (site

accetability test) testar o funcionamento do equipamento noseu destino. Confirma seos componentes especficos do equipamento foram instaladoscorretamente; voltagem;sentido de rotao, vazo de gua purificada etc... segundosuas especificaes, assimcomo, se os mesmos se encontram calibrados e estasatividades documentados. Checa-seaspectos de manuteno limpeza do equipamento no local

instalado. Correlaciona-se se oscomponentes dos equipamentos correspondem ao projeto domesmo e seu manual e ainda,se certifica os materiais utilizados na sua construo,garantindo a identidade dos mesmos.Como exemplo, se cobra a certificao do ao inox e soldasorbitais utilizadas em um dutopara conduo de WFI.Esta etapa garante que o equipamento foi construdo de

acordo com a solicitao daempresa e instalado conforme a especificao do fabricante.Checa-se inclusive se oscircuitos eletrnicos do equipamento e demais itens. fundamental que haja aidentificao do equipamento pelo uso de numeraoseqencial (TAG).

Procedimento para a qualificao de instalao: Cheque o nmero de srie do equipamento antes de suainstalao;


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Garanta que o mesmo foi embalado segundo oespecificado; Cheque que se todos os acessrios e manuais foramenviados junto com o equipamento;

Verificar se toda a instalao foi realizada conformeprojetado, inclusive a conexo com os servios necessrios; Instituir e iniciar a rotina de calibrao; Testes de IQ: Confeccionar o mdulo de qualificao das instalaes doprotocolo de validao.Nele deve conter :4 Descrio do sistema;

4 Esquemas eletrnicos e mecnicos;4 Manual do equipamento;4 Componentes;4 Lista dos instrumentos de medida;4 Relatrios tcnicos dos fabricantes;4 Testes e checagens realizadas.Qualificao operacional: teste de funcionamento dosistema ou equipamento, verificandose ele funciona conforme previsto antes do incio das

operaes; avalia-se o funcionamentodas vrias partes do sistema de produo no intervalo decalibrao. Como exemplo, tomamosa pesagem de uma massa a ser homogeneizada em turbo-emulsificador, onde temos limitesmximos e mnimos de peso; verificao do real volume deum tanque.- Verificao de sistemas de alarmes e dispositivos desegurana: Temperaturas mximas de

trabalho para um tanque de xarope ou homogeneizador desupositrios; variao da espessurade comprimidos e no enchimento de cpsulas; interrupodo funcionamento das hlices demisturador em sigma quando se levanta sua tampa.- Verificao dos sistemas automticos e computadorizadosdos equipamentos ou sistemas;- Verificao de umidade relativa, temperatura, partculas pormetro cbico, pressurizao e

outros aspectos que influenciam no processo emfuncionamento simulado;


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- Checagem se os valores medidos pelo equipamento (RPM,temperatura e etc correspondem a realidade)Qualificao de performance:

-Sero utilizado nesta etapa, placebos nas Quantidadesidnticas s reais. Funcionamento da linha de embalagem com placebos detamanho igual ao original; Checagem de velocidade de fluxo, temperatura e pressoem sistemas de envase comlquidos com gua; Abertura e fechamento de vlvulas de um tanque e suamovimentao, quando carregado

com gua; Em alguns casos, quando o equipamento muito simples,nesta etapa se observar apenasrequisitos de BPFc em relao aos mesmos , principalmentese estes so muito antigos.Algumas observaes devem ser feitas;O nvel de ateno dedicado ao equipamento ou acessrio proporcional a necessidade daempresa e, sobretudo, ao impacto do mesmos a qualidade

final do produto. Para o seu bomfuncionamento, o equipamento deve ter um elevado grau decontrole direcionado ao mesmo,sendo fundamental a implementao de um eficienteprograma de calibrao, manutenopreventiva. Em alguns casos estes sero os nicos pontos decontrole de BPFc. Maiordificuldade de validao ser observada em equipamentoscom sistemas eletrnicos ou

computacionais.Cada aparelho ou linha de produo deve possuir um

logbook para o registro deseu uso, produtividade, limpeza, calibrao emanuteno. Uma linha de produo podeter sua validao resumida da seguinte forma;1- Definio do uso;2- Definio das caractersticas tcnicas;3- Delineamento do desing do sistema;

4- Compra;5- QI;


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6-QO;7-Qualificao performance.Os seguintes documentos sero gerados nesta etapa: Protocolo de validao

Desing dos equipamentos Mdulo de execuo de teste Relatrio de validao Procedimentos de utilizao dos equipamentos Documentao de treinamento sobre utilizao dosequipamentos

PROTOCOLO DE QUALIFICAO DE TANQUE DEPREPARO DE SOLUO

1 ObjetivoDeterminar as normativas utilizadas para qualificar osequipamentos do laboratrioTabajara, objetivando o atendimento das exigncias daAgncia Nacional de VigilnciaSanitria - ANVISA, em especial o disposto na RDC 210 de2003. Estabelecer os requisitosnecessrios para que a qualificao de equipamentosrealizada na empresa tenha um s

uporte tcnico confivel, sendo acompanhada de evidnciasdocumentadas dos trabalhosdesenvolvidos.2 - AbrangnciasQualificao dos equipamentos utilizados nos processos produtivos,incluindo mquinas deenvase, dornas, etc., do Laboratrio Tabajara. A qualificao deequipamentos ser divididaem trs etapas: instalao, operao e performance. As qualificaespodem ser realizadaspor equipamento, por reas, contemplando os equipamentos emdeterminada rea, ou porgrupo de equipamentos, de acordo com a similaridade. Todas asetapas de qualificaodevem ser documentadas em cada estudo3 - ResponsabilidadesGarantia da Qualidade Definir a abordagem para qualificao de equipamentos esistemas conforme prioridades

do programa de validao da empresa, de acordo com acriticidade do equipamento / sistema


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(ou grupo de equipamentos); Estabelecer em conjunto com o Controle de Qualidade, osexperimentos envolvidos naqualificao de operao e / ou performance;

Preparar junto ao setor responsvel pelo equipamento emqualificao, os protocolos devalidao e matrizes de documentos a serem utilizados naqualificao (POPs, Relatrios devalidao, livros de registro, especificaes tcnicas, manuais,etc.); Responder por resultados inesperados; Responsabilizar-se pela aprovao de toda a documentaoproduzida durante a i

mplantao do programa de validao; Determinar a participao de pessoas de outros setorescomo colaboradores do programade validao.Controle de Qualidade Oferecer suporte tcnico para anlises e coordenao paraas anlises relacionadas setapas de qualificao de operao e / ou performance; Realizar as devidas amostragens; Realizar os testes fsico-qumicos necessrios;ELABORAO: VERIFICA

O:APROVAO:

Produo Garantir a coerncia nos protocolos e relatrios devalidao; Auxiliar na execuo de amostragens, quandonecessrio;

Manter atualizada a lista de assinaturas dosenvolvidos no processo; Checar a qualificao, manuteno e calibraoprvia, dos instrumentos e equipamentos.

Manuteno Dar suporte tcnico para realizao, verificao e aprovaodas especificaes, critriosde aceitao e resultados obtidos na qualificao;

Manter os equipamentos em perfeito estado de conservaoseguindo todas as


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determinaes do programa de manuteno preventiva dosequipamentos.Co-executar com o setor produtivo a qualificao

4- Guarda da Documentao

Todos os documentos originais durante a validao, ficamsob a responsabilidade doexecutante da validao; Os documentos concludos sero arquivados na Garantia daQualidade, aps terem sidodevidamente aprovados.5- Memorial descritivo de equipamento:

5.1- Especificaes Funcional: tanque de ao inoxdestinado a preparao de anestsicolocal Tabajara antes de sua filtrao esterilizante.

5.2 Especificaes tcnicas:1- Node TAG: 1642- Material de construo: ao inoxidvel AISI 3043- Modelo: NC4- Fabricante: Quiminox

5-

Numero de serie: NC

6- Data de fabricao: NC7- Localizao: 4oAndar8- Ativo fixo: 17949- Tenso de rede: 220 V10- Tenso de comando: NC11- Freqncia de rede: 60 Hz12- Presso de ar comprimido: 200 m3/h13- Capacidade: 650 L

5.3 Descrio de funcionamento: verificar se o painel decomando se encontradevidamente energizado e se o ar comprimido se encontraligado. O equipamento ligado, acionando o funcionamento da agitao; o tanque pressurizado com nitrogniofiltrado e a descarga de produto feita em vlvula dealavanca no fundo do tanque.

O mesmo possui sistema de clean in place por vapor puro.Aps a remoo do produto,


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o tanque limpo, desmontado e esterilizado.5.4- Descrio do sistema / equipamento:tanque em aoinox 304, de capacidadede 650 L, provido de agitao mecnica impulsionada por

motor eltrico. Contm 02vlvulas de diafragma (numerao 001 e 002), vlvula deesfera 001, vlvual de presso001 e manmetro para controle de presso. Provido detubulao para fornecimento deservios, vapor, nitrognio e ar comprimido.

5.5- Controle de modificaes: qualquer alterao noequipamento somente poder

ser realizada com a aprovao da Coordenao de Garantia daQualidade, avaliando sea forma de como esta alterao impactar no status qualificadodeste equipamento ea necessidade de uma nova qualificao.

5.6 Qualificao de instalao. Data de realizao___/___/___ :

Ponto observado Especificao Observado Conforme( S ) ( N )

TANQUE DE MISTURAExiste manual tcnicodo equipamento?

Presente Sim ( )

Existe certificado domaterial deconstruo do tanque?

Ao Inox 316 Teste realizadopositivo

( )

O Tanque consegue

manter estanque onitrognio insuflado ?

Estanquedade Mantm a

presso nomanmetro

( )

Havia certificado decalibrao domanmetro

Calibrado Calibraovigente

( )

Foi realizado testehidrosttico?

No apresentavazamentos notanque

Tanque semvazamentos

( )

O equipamento estidentificado ?

Nmero de TAGpresente

TAG presente ( )

As superfciesexternas do tanque

Soldasdecapadas e

Conforme ( )


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so adequadas passivadas.Acabamento

O tanque possuicapacidade 650 L

650 L Capacidadede 650 L namarca

especificada

( )

Tampa do tanque No deveapresentarsinais decorroso nemdanos quepossam causarmalfuncionamento

Conforme asespecificaes

( )

Vedao da tampa O silicone da

tampa utilizadocomo vedaose encontra embom estado

Conforme

especificado( )

As superfciesinternas do tanque seencontram em bomestado

Soldasdecapadas epassivadas.Acabamentopolido

Conformeespecificado

( )


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AGITADOR10 O agitador est identificado?

TAG presente

OK

( )

Fabricanteidentificado?

WEG OK ( )

Qual a potncia domotor?

0,37 Kw OK ( )

Qual a rotao domotor?

1730 rpm OK ( )

Qual a tenso dealimentao eltrica?

220 V OK ( )

Qual a freqncia de

funcionamento?

60 Hz OK ( )

Qual o material dashastes e hlices?

Ao inox 316 OK ( )

Estado geral dashastes:

Sem falhas ecom fixaoperfeita. Nodeve apresentardesgastes oudanos quepossam levar a

contaminao

OK ( )

Estado geral dashlices:

Sem falhas ecom fixaoperfeita. Nodeve apresentardesgastes oudanos quepossam levar acontaminao

OK ( )

Ponto observado Especificao Observado Conforme

( S ) ( N )VLVULA DE DIAFRAGMA11 A vlvula est identificado? TAG presente OK ( )Funcionalidade: Entrada de vapor

no tanqueNA NA

Fabricante da vlvula: Sisto OK ( )Qual o material davlvula?

Ao inox 316 OK ( )

Qual o material dajunta?

Silicone OK ( )

Conexo 1 pol TC OK ( )Estado geral da No deve OK ( )


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vlvula: apresentar falhasde conexo ouvazamentos

Ponto observado EspecificaoObservado

Conforme( S ) ( N )

VLVULA REGULADORA DE PRESSO12 A vlvula est identificado? TAG presente OK ( )Funcionalidade: Regular a

presso denitrognio notanque

NA NA

Fabricante da vlvula: CKD OK ( )Modelo da vlvula R 1000-BG-NT

srie 1622Qual o material davlvula?

Ao inox 316 OK ( )


MANMETRO13 Componente estidentificado?

TAG presente OK ( )

Funcionalidade: Controlar apresso denitrognio notanque

NA NA

Fabricante domanmetro:

Fambras OK ( )

Escala 0-11 BarH certificado decalibrao?

Presente e vlido OK ( )

Estado geral davlvula:

No deveapresentar falhasde fixao e noapresenta danosque possamcausar malfuncionamento

OK ( )


SEGURANA14 O local possui dimensesadequadas?

Sim OK ( )

A instalao doequipamento atende

as condies de uso

Sim OK ( )

Todos os EPIs e EPCs PPRA OK ( )


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necessrios estavampresente no setor:Existia POP deoperao no setor

Sim OK ( )

Existia registro detreinamento depessoal no setor

Sim OK ( )


UTILIDADES15 As utilidades estoconectadas de forma a facilitara limpeza?

Sim OK ( )

O fornecimento deWFI est funcionandoconforme previsto?

Sim OK ( )

O fornecimento deN2est funcionandoconforme previsto?

PPRA OK ( )


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UTILIDADES

O fornecimento devapor puro estfuncionando conformeprevisto?

Sim

OK

( )

Estado da pintura dastubulaes

No deveapresentar falhase pontos decorroso; deveseguir padro decor

OK ( )

Limpeza externa

No deveapresentarsujidades naparte externa docomponente

OK

( )

5.7 Qualificao operacional/performance. Data derealizao ___/___/___ :

Pontoobservado

Especificao Observado

( S ) ( N)Conforme

Corrida

TANQUE DE MISTURAOTanque mantm a presso deoperaoquando

carregado ?

1,5 Barpor 5minutos

Mantm apresso nomanmetro

( )

Foi observadoalgumvazamento desoluoanestsica como tanquepressurizado?

Noapresentarvazamentos no tanque

Tanquesemvazamentos

( )

Qual a rotaodo motor

durante afabricao do

1730 -1300rpm OK ( )


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especificado ?

5.8 Programa de manuteno preventiva: O

equipamento em qualificao se encontradentro do programa de manuteno preventiva/corretiva daempresa, estando disponvel todasas peas de manuteno necessrias para a boa conduo domesmo.5.9 - No conformidades observadas:5.10 - Observaes:5.11- Concluses:6 Re-qualificao

Deve se revalidar os equipamentos a cada 03 anos ou realizara revalidao completa emcasos de: Alteraes nos equipamentos; Alteraes de especificaes tcnicas, funcionais ou dedesempenho; Alteraes de especificaes do processo de fabricao; Alteraes de sistemas auxiliares. Remanejamento dos Equipamentos.

Alteraes de Lay Out.

A ltima etapa da validao da planta produtiva seria avalidao de processo defabricao. A validao do processo de fabricao pode serconduzida por 03 diferentesabordagens. Uma delas se baseia em dados histricos,enquanto as outras duas sebaseiam em dados experimentais. A primeira conhecida

como validao retrospectiva,enquanto as outras duas, como validao prospectiva(realizada antes do sistema entrarem funcionamento ou do produto entrar no mercado) e aoutra validao concorrente,realizada concomitantemente ao funcionamento do sistema.

Validao retrospectiva - Escolha do produto. O produto deveser escolhido, considerandoque seu primeiro lote foi fabricado com instalaes e

equipamentos qualificados, pelosseguintes aspectos:


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Processo estvel e robusto; Sem alterao por um perodo de tempo longo; 20 lotes consecutivos (arbitrrio); Sem alterao de excipientes ou ativos;

Sem alterao de equipamentos; Sem alterao de processo de fabricao.

A Garantia da Qualidade, em colaborao com aproduo a principal responsvelpelo trabalho (veracidade dos fatos). A preparao doprocedimento escrito contemplaras responsabilidades do grupo de validao, os produtos aserem validados por ordem deprioridade (vendas, fora de linha, teor de ativo e tipo de

formulao), a seleo de etapascrticas e parmetros a serem medidos, a periodicidade dereunies do grupo de trabalho eseu lder o Follow up para achados inesperados eaprovaes e a localizao dos arquivos.O protocolo de validao deve conter: Dados coletados; Node lotes estudados; Tratamento estatstico;

Agenda de validao e data de aprovao.Consideraes gerais: Considerar informaes do SAC; No observar rendimento como medida (soma deinfluncias); Qualificao de fornecedores (ajuste de especificaes)e variabilidade decaractersticas das matrias-primas deve ser observado.Quando se iniciaram? Loog Books e alteraes da planta = Pode desqualificar umprocesso; Avaliar a veracidade dos batch records. Rejeitados oureprocessos devem ser excludos.Finaliza-se a validao, com a confeco do respectivorelatrio de validao. Neste devese calcular mdias e desvios padro de cada ponto dechecagem de BPF e verificar se estesenquadram nas especificaes do produto. Buscar estabelecer

planilhas para as diferentes


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variveis monitoradas no desafio de processo estabelecido(Mdia, desvio padro e teste T).Validao concorrente Preparar o diagrama de processo com as variveis

possveis para cada operao unitria; Preparar fluxograma de processo; Determinar os pontos crticos e limites de especificao; Acompanhar cada passo do processo checagem de BPF; Procedimento de teste e amostragem (desafio) ; Correr 03 lotes consecutivos e dentro das especificaes; O processo se inicia na pesagem e finaliza na embalagemsecundriaValidao prospecti

Etapas iniciais: Desenvolvimento da formulao; Desenvolvimentodo processo. Desing do processo: Preparar diagrama de processo; Matriz deinfluncias; Procedimentos experimentais; Protocolos. Caracterizao: Identificar as variveis crticas para cada etapa;

Estabelecer as tolerncias mximas e mnimas;

Verificao: Ajustar o protocolo de validao; Determinar as variaes do processo em condiesde operao; Prepara documentos de transferncia de processo; Finalizar as especificaes de processo; Correr 3 lotes pilotos;

Proceder a validao formal.

EXEMPLO DE PROTOCOLO DE VALIDAO DEPROCESSO

1.Objetivo: descrever o procedimento experimental a serutilizado na validao doprocesso de fabricao do produto aplicando-se para tal aabordagem de validao

concorrente, conforme preconiza a rdc 210. o objetivoprincipal deste estudo de


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validao fornecer evidncias documentadas de que oprocesso de manipulaoe embalagem est sendo realizado de acordo com as BPFatendendo aindaespecificaes e atributos de qualidade pr

determinadas em seu registro.

2. Abrangncia: Este procedimento aplicvel ao processode fabricao dos produtosChophytol e Passiflorine na unidade de produo da Millet

Roux.3. Responsabilidades:Setor de Garantia de Qualidade: Reviso do procedimento fabricao e seu fielcumprimento (Ordem de fabricao); Reviso dos procedimentos operacionais de cadaequipamento utilizado no processo; Reviso de toda a documentao de qualidade relacionadaao processo de fabricaodo produto; Estabelecer as etapas crticas, testes a serem realizados,limites de aceitao e estratgia de amostragem utilizada na etapa de desafio doprocesso de fabricao do produto; Checagem da prvia qualificao das matrias-primas,instalaes e equipamentosutilizados na fabricao do produto fabricado; Checagem da prvia validao das metodologias analticasutilizadas nos testes dedesafio e controle de qualidade do produto Fabricado; Preparar o protocolo e o relatrio de validao e osprotocolos de change controlreferentes fabricao do produto Fabricado; Estabelecer o programa de treinamento referente certificao de operadores para afabricao produto Fabricado.Setor de Produo Farmacutica: Disponibilizar materiais, pessoal e utenslios necessriospara a validao; Disponibilizar logbookse demais documentaes dequalidade sob a guarda deste setor; Coordenar a execuo dos trs lotes consecutivos, alvos doestudo de validao;


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Auxiliar no estabelecimento dos critrios de aceitao; Auxiliar na amostragem durante a fabricao do produto Revisar o protocolo e o relatrio de validao preparados; Aprovar o protocolo e o relatrio de validao.

Controle de Qualidade; Realizao das amostragens; Realizao dos testes fsico-qumicos e microbiolgicosnecessrios; Aprovao dos ensaios realizados durante a validao; Revisar o protocolo e o relatrio de validao preparados; Aprovar o protocolo e o relatrio de validao.Engenharia: Superviso do servio de montagem e manuteno deequipamentos e utilidadesutilizados na fabricao do produto Fabricado; Auxilio na checagem dos protocolos de qualificao deequipamentos e instalaes; Superviso do programa de calibrao de equipamentos demedio utilizados no processode fabricao produto Fabricado4. Consideraes Preliminares:Todo esforo de validao

aqui desenvolvido segue aabordagem concorrente, conforme descrito na RDC 210. Asdiretrizes gerais a seremseguidas se encontram relacionadas no protocolo geral devalidao concorrente PPO XX-23. pr-requisito para a validao do processo de fabricao, aqualificao de todasmatrias-primas, dos equipamentos utilizados na produo,das instalaes onde este

produto fabricado e ainda, devem ser validados todos osprocedimentos de limpeza deequipamentos, utenslios e rea e as metodologias analticasempregadas na anlise deproduto final, intermedirio e nos testes de desafio deprocesso.Os seguintes documentos so utilizados como basepara o desenvolvimentodeste protocolo:


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Os equipamentos devem ser qualificados segundoo protocolo geral PPO XP-002; As instalaes devem ser qualificadas segundoo protocolo geral PPO XP-003;

As matrias-primas devem ser qualificadas segundoo protocolo geral PPO XP-002; Os mtodos analticos devem ser validados segundo oprotocolo geral PPO XP-003; Os procedimentos de limpeza devem ser validadossegundo o protocolo geral PPO XP-004; A validao do processo de fabricao segundo aabordagem concorrente segue o protocologeral PPO XP-005;

Deve Ter sido observada a manuteno de todos osequipamentos de produo segundoo PPO XP- 006; Todos os instrumentos de medio utilizados paramonitorao e teste do processodevem estar calibrados por rgo credenciado na RBCINMETRO segundo o PPO XP-007.Para a validao do processo de fabricao, sero utilizados 3lotes consecutivos.

O produto final produzido deve atender s especificaesfarmacopicas (quando o caso)ou aquelas determinadas pela empresa como adequadas.Caso um lote se encontre foradestas especificaes ou no atenda os valores especificadoscomo limites de aceitaono teste desafio de processo, deve-se fazer a alteraonecessria no mesmo (emitirprotocolo de controle de modificao) e outros trs novos

lotes devem ser testados paraque o processo de validao seja considerado como concludo.4.2 Revalidao:O processo dever ser revalidado a cada 20 lotes, podendo-seoptar para esta revalidaopela abordagem retrospectiva ou, no caso do processo estarapresentado desvios acimados esperados pelo estado de controle estatstico, pelaabordagem concorrente. Durante

este perodo (decorrer de 20 lotes), o processo deve termantido seu statusvalidado sem


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alteraes. Devem ser confrontados os dados obtidos noprograma de estabilidade (conduzidosegundo PPO XP-024) referente a estes 20 lotes com osresultados de revalidao de forma a

se confirmar a adequabilidade do processo de fabricao.

Determina a necessidade de revalidao e conseqentementea emisso de um protocolode controle de modificao: Substituio de matria-prima ou fornecedor qualificado; Troca de equipamento utilizado no processo; Alteraes no procedimento de fabricao; Alteraes nas dimenses de lote;

Alteraes do local onde o produto era fabricado;4.3 Amostragem: O processo de amostragem segue anormatizao proposta no MilitarStandartena NBR 5426, nos planos de amostragem eprocedimentos na inspeo por atributos.ABNT- Brasil, 1989.5. Procedimento5.1 Descrio do produto:5.2 Avaliao de especificao e qualificao das

matrias-primas utilizadas no processo.Todas as matrias-primas utilizadas no processo defabricao do produto FABRICADO CREMECAPILAR tem suas especificaes obtidas da FarmacopiaEuropia 2000, Americana (USP 25)ou, em sua ausncia, do Manual da CTFA.

Matria PrimaEspecificao de Matria

Prima Parmetros crticosEspecificao

completa

Matria- prima USPCdigo 1XXXX-XFORNECEDOR QUALIFICADO S ( ) N ( )

Teor: XX% -PPO XX-01

5.3 Qualificao das instalaes destinadas fabricao do Fabricado 60 mL: Checar a

adequao da rea destinada fabricao do produto emtermos das BPFs (Boas Prticas de


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Fabricao Vigentes), assim como de todos os serviosutilizados durante o processo.

Descri

o

Servios

utilizados

Classifica

o ambiental

rea

Qualificada?

S ( ) N ( )PPO/Relatri

o No :

Verificado

por:

Data:

Sala dePesagem

HVAC

Qualificado?S ( ) N ( )

PPO____________

Classe DP= 15 Pa S ( ) N ( )

PPO____________

___/___/__

Boxe deFluxoLaminarparapesagemdematrias-primas

HVAC

Qualificado?S ( ) N ( )

PPO____________

Classe Ap= NA S ( ) N ( )

PPO____________

___/___/__

Sala de

Lavagem

HVAC e PW

HVACQualificado?S ( ) N ( )

PPO____________

PW Qualificada?S ( ) N ( )

PPO

____________

NC

p=NA S ( ) N ( )

PPO____________

___/___/__

rea deproduo

HVAC, PW e arcomprimido


PPO____________

PW Qualificada?

Classe Dp=15Pa S ( ) N ( )

PPO____________

___/___/__


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S ( ) N ( )PPO____________

Ar

comp. Qualificado?

S ( ) N ( )PPO____________


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Descrio

Serviosutilizados

Classificao ambiental

reaQualificada?S ( ) N ( )PPO/Relatri

o No :

Verificado por:Data:

Sala deenvase

HVAC e Arcomprimido


PPO____________

Arcomp. Qualificado

?S ( ) N ( )

PPO____________

Classe Dp=NA S ( ) N ( )

PPO____________

___/___/__

5.4 Equipamentos acessrios e utenslios: Checar aidentificao, o status de limpeza doequipamento ou utenslio (verificar se o processo de limpeza validado) e se o equipamentofoi qualificado. No caso de alguma no conformidade,registrar no campo de observaes ecomunicar a Garantia da Qualidade para que as providnciasnecessrias sejam tomadas

IDENTIFICAO AVALIAOItem

Descrio

TAG

Calibradoem:

Prximacalibrao:

Qualificao:S ( ) N ( )PPO/Relatrio No :

Verificadopor:Data:

01 TanquecilndricoSansSouci 750L com

misturador em

T2___/___/_

____/___/__

S ( ) N ( )

PPO____________

___/___/__


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hliceWeg 10Hp 3420rpm 3Fem ao

inox 30402030405


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5.5 Descrio do processoA manipulao dos produtos fabricados deve ser

descrita detalhadamente apontando-seinclusive pontos crticos de controle e limites deaceitao:

5.6Fluxograma de processo:

A fabricao do produto Fabricado deve seguir o diagrama defluxo do processo abaixo:Legenda: As setas representam os testes que sero

realizados para a validao do processo.Os quadros amarelos representam os processos eequipamentos envolvidos, enquanto osverdes as matrias-primas e ativos envolvidos:

5.7 Avaliao da reprodutibilidade do processo: Realizara fabricao de trs lotesconsecutivos de forma a se garantir a reprodutibilidade doprocesso. Nas etapas crticas do

processo, deve se desafiar o mesmo em 03 valores de suasvariveis crticas, um mnimo,um mximo e um valor intermedirio, sendo o primeiro loterealizado com todos os parmetrosdo desafio em seus valores mnimos, no segundo o valorintermedirio e o terceiro no valormximo. Todas as atividades de fabricao devem seracompanhadas, monitoradas econtroladas e os registros realizados nas tabelas abaixo. Caso

se obtenha um produto fora dasespecificaes deve se iniciar novamente o estudo,realizando-se, no entanto, as modificaesnecessrias para o seu ajuste.5.7.1Checagem do processo de pesagem: Realizar achecagem da pesagem dasmatrias-primas a serem utilizadas no processo, observandosua procedncia, procedimentode pesagem (limpeza da sala e dos boxes de pesagem, seus

registros e procedimentos),


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calibrao das balanas e liberao pelo Controle deQualidade. Este procedimento deveser realizado em cada um dos trs lotes consecutivosfabricados durante o esforo de validao.

OF N: ______ Peso do Lote 1000 Kg

Produto: Cdigo: 10001

Lote :_____________ Data de Fabricao:___/___/___BALANA UTILIZADA:TAG__________

BALANA UTILIZADA:TAG__________

CALIBRADA ? S ( ) N ( ) CALIBRADA ? S ( ) N ( )

PRXIMA CALIBRAO EM:___/___/___

PRXIMA CALIBRAO EM:___/___/___

SALA LIMPA EM: ___/___/___ PPONo: __________

SALA LIMPA EM: ___/___/___PPO No: __________

BOXE LIMPO EM ___/___/___ PPONo: __________

BOXE LIMPO EM ___/___/___PPO No: __________

ESPECIFICADO ENCONTRADOProduto Cdigo Quantidade

a pesarQuantidade

PesadaConferido

por:Laudo

deanlise

No

Verificadopor:

Data:

Observaes:


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5.7.2Amostragem durante o processo:Descrever cada etapa de amostragem e como a mesmadeve ser realizada

Rotulagem das amostras: todas as amostras colhidas duranteo esforo de validao devemser rotuladas segundo o modelo descrito abaixo, eencaminhadas imediatamente para olaboratrio de controle de qualidade para anlise.

5.7.3Checagem da adequao das instalaes: Durantea fabricao de cada um dos lotesem teste durante o esforo de validao, deve serealizar uma checagem em relao adequao das instalaes utilizados na fabricao do

Fabricado segundo as informaes abaixo:

OF N: ______ Peso do Lote: 1000 Kg


Lote :_____________ Data deFabricao: ___/___/___

AMOSTRA PARA ANLISE

LOTE DESTINADO VALIDAO DE PROCESSOPRODUTO:____________________________________

LOTE:___________EQUIPAMENTO:________________

FASE:______________ PESO:___________________

VOLUME:_____________________________________

ANALISTA:_______________RUBRICA:____________

DATA:___/___/___COORDENAO DE VALIDAO________

Local Especificao

Encontrado Laudo ouregistro?(S) (N)



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1-Almoxarifado dematrias -primas

Limpeza dolocal,ausncia desobras de MPe etiquetas

de limpeza.

Conforme ()

No Conforme( )

Registro delimpeza RL

XP-01

( ) (

)

2- Sala depesagem

Limpeza dolocal,ausncia desobras de MPe etiquetasde limpeza epesagem.Qualificao

daInstalao.Ambienteclasse D.

Conforme ()

No Conforme( )


XP-01e PPO XP-

002

( ) ()

3- Sala deLavagem

Limpeza dasala eorganizaodo local.Ausncia deutenslios e

materiaisestranhos aoprocesso.

Conforme ()

No Conforme( )


XP-01

( ) ()

4- Sala deFabricao

Limpeza dasala eorganizaodo local.Qualificaodainstalao.

Ambienteclasse D.

Conforme ()

No Conforme( )


XP-01e PPO XP-

002

( ) (

)

5- Sala deenvase

Limpeza dasala eorganizaodo local.Qualificaodainstalao.Ambiente

classe D.

Conforme ()

No Conforme( )


XP-01e PPO XP-

002

( ) ()


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Produto: Fabricado 60 mL Cdigo:10001


Local Especificao Encontrado Laudo ouregistro? (S)(N)

Verificadopor:

Data:1- Boxedepesagemde fluxolaminar

Limpeza dolocal, ambienteclasse A,qualificao dainstalao eausncia deutenslios nolocal.

Conforme ( )

No Conforme( )


XP-01e PPO XP-

002

( ) ( )

5.7.4Checagem da adequao dosequipamentos: Durante a fabricao de cada um doslotes em teste durante o esforo de validao, deve se

realizar uma checagem em relao adequao dos equipamentos utilizados na fabricao doFabricado segundo as informaesabaixo:




Equipamento

Especificao

Encontrado Laudo ouregistro?(S) (N)


Conforme ()

No Conforme

( )

Registrode limpezaRL XP-01e PPO XP-

022


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( ) ()


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5.7.5Checagem do processo: neste etapa so avaliadas areprodutibilidade do processo ea adequao do mesmo s Boas Prticas de Fabricao dos

trs lotes fabricados no esforode validao.OF N: ______ Peso do Lote 1000 Kg



Etapa Parmetro

observadoEspecificado Obtido Pontos

crticosRealizado

por:Data:

Controle de processo;Mquina: Lote: Limite ideal: 0.2% Incio do

envase:Final doenvase:

Horade

coleta

P1 P2 P3 P4 P5 P6 P7 P8 P9 P10

Pe Peso Mdio:

DP R:

MaMaior peso:MeMenor peso:

densidade:ObOservaes e ajustes de mquina realizados:

5.7.6 Embalagem secundria:

Especificaes: O quadro abaixo lista as especificaes dasmatrias-primas, material


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de embalagem e produto acabado relacionados produo doproduto.OF N: ______ Peso do Lote 1000 Kg


Lote :_____________ Data de Fabricao:___/___/___

Material deEmbalagem

EspecificaoMaterial deEmbalagem

Conforme

CartuchoS ( ) N ( )

Cartucho S ( ) N ( )


CartuchoS ( ) N ( )





CartuchoS ( ) N ( )


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5.7.7 Checagem do processo de embalagemsecundria:




Comentrios:

O rendimento do processo de embalagem obteve umrendimento de no mnimo igual a 98% ?

Sim ___No___

Se no, explique na seo de Comentrios.Todos os critrios de aceitao foram atingidos? Sim ___No___Se no, explique na seo de Comentrios.

Etapa deFabricao

Parmetro Parmetro deprocesso

ValorObtido

Passou/Falhou

Fechamento dosfrascos

Presso darosqueadora

4,0 a6,5 [kgf/cm2]

Colocao deBula

Frasco sembula NA NA

EncartuchamentoCartuchosntegros efechados

NA NA

Rotulagem Velocidade da

LinhaNA


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5.7.8 Pessoal: Deve ser avaliado como parte da validao doprocesso, se o pessoalenvolvido se encontra treinado/certificado ou no para aatividade a ser executada.




Colaborador Treinado

para oprocesso

Existe

registro?

Verificado por:

Data:

10Roberto Carlos

Montanha

Sadam

Osama BinLaden

7.7.9 Monitoramento ambiental: Neste ponto, se avalia seo local de fabricao do produtoem questo se encontra apto em termos de carga biolgicapara a sua execuo.

Sala/rea Especificao Encontrado Verificado por:Data:

11Sala demanipulao

1000 ufc/mL12Sala deenvase

10 000ufc/mL

Salaembalagemsecundria

NA

NA = No se aplica; contagem feita por plaqueamento.


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8. Resultados: Os resultados obtidos devem ser listados naforma de relatrio de validao,para cada processo especfico, onde os dados acima

tabelados so compilados e concluses

sobre a adequabilidade do processo, sua reprodutibilidade,possveis ajustes e a periodicidadee motivos que levem a necessidade de sua re-validao soenumerados.

9. Relatrio de validao:Deve constar no relatrio de validao:4 Produto;4 Formulao;

4 Lotes testados;4 Identificao dos equipamentos e reas;4 Plano de amostragem;4 Mtodo analtico utilizado;4 Procedimento de limpeza;4 Nmero de testes;4 Descrio completa da amostragem;4 Critrio de aceitao utilizado e justificativa;4 Resultados obtidos;4 Tratamento estatstico e anlise de resultados;4 Concluso; conforme ou no;4 Recomendaes;4 Assinaturas.

10. Aprovaes:Protocolo de Validao XXX Aprovado CQ:

____________________________________ Data___/____/____

Protocolo de Validao XXX Aprovado GQ:

____________________________________ Data____/____/____

Protocolo de Validao XXX Aprovado Produo:


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____________________________________ Data____/____/____

Protocolo de Validao XXX Aprovado Engenharia:

____________________________________ Data____/____/____11. Glossrio de Termos:Listar todos os termos tcnicosutilizados relacionados aoprocesso de fabricao a ser validado para se obterhomogeneidade na troca deinformaes e entendimento de todos os envolvidos.

12. Anexos: So inseridos nesta seo PPOs de todas asatividades do processo que estasendo validado, os mtodos de anlise utilizados, protocolosde qualificao de instalaese equipamentos e matrizes de relatrio de validao.13. Referncias Bibliogrficas: PVG 01/01- Confeco, distribuio e normas gerais para aconfeco de documentosde validao;

Berry, Ira R. ; Nash, Robert A . Pharmaceutical ProcessValidation 2th edition, Revisedand Expanded, 1996; Guide to inspections Validation of cleaning process. FDA,2000; Guide to inspections of Process Validation. FDA, 2000; Hwang, R. Process Desing and Data Analysis for CleaningValidation, PharmaceuticalTecnology, 112-115, jan, 1997.

VALIDAO DE PROCESSO DE LIMPEZA:Busca contemplar a validao de todos os processo de

limpeza utilizados dentro daplanta produtiva no s para as reas de produo comotambm para todos osequipamentos e utenslios utilizados. Sero sujeitos avalidao os processo de limpezaempregado, no s para os equipamentos de produo

(granuladores, compressoras,


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reatores e etc...), como para as linhas de produo(blistadeiras, linhas de embalageme similares), containers de matrias-primas e equipamentosde laboratrio. Normalmente,

o grau de ateno dispensado, assim como, o rigor noscritrios de aceitao seroproporcionais ao impacto do equipamento ou sistema emquesto na qualidadefinal do produto.

A primeira considerao a ser feita seria:

O QUE LIMPO ?? Mais ainda; QUANTO LIMPO OLIMPO????

A resposta a esta questo, aparentemente bvia,mostra a complexidade do queseria a validao de um processo de limpeza e suaimportncia. A eficiente limpeza deum equipamento ou rea poder evitar problemasgravssimos, como;

DIAZEPAM

x

CITRATO DE SILDENAFIL

O FDA requer que todos os dados referentes a a validao dosprocessos de limpezautilizados sejam capazes de demonstrar que houve a remoototal de todos os resduos

ou impurezas presentes at um nvel aceitvel. Este critriode aceitao deve serdeterminado pela empresa em funo das caractersticas decada produto e de cada linha de produo. Estes procedimentos devem ser conduzidosde forma tal que seconsidere o equipamento em questo, o tipo de produto neleprocessado e a possveisinteraes deste com os agentes de limpeza.

Logicamente, os critrios de limpeza sero notavelmentediferentes quando se trata da


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preparao de um shampoo em um reator de aoinox comparando-se a uma enchedeirade ampolas para injetveis. O Federal register em seu CFR211.67 preconiza:

Equpment cleaning and maitenance: A planta produtiva e osequipamentos de produodevero ser limpos, mantidos e sanitizados com periodicidadeadequada com a finalidadede prevenir avarias ou contaminaes que possam alterar asegurana, identidade, ttulo,qualidade ou pureza de um produto farmacutico, fazendocom que este no atendarequisitos oficiais e de estabilidade.

Para se exemplificar a importncia da validao de umprocesso de limpeza, em 1996 das55 warning letters emitidas pelo FDA, 21 destas serelacionavam com problemas associadosa cleaning validation. Nesta, subentende-se a limpeza qumicae microbilogica.

Ao se iniciar o programa de validao de limpeza, deveser confeccionado um documento

escrito que enumere todos os aspectos a serem abordados.Este conhecido como Writtencleaning program. Neste deve constar:

Protocolo de validao Plano de validao Responsabilidades Documentao correlata Detalhamento sobre os processos, equipamentos e

materiais utilizados Mtodos analticos e sua validao Desvios em relao aos outros lotes precedentes Programas de treinamento Proteo dos equipamentos limpos Explicao racional dos limites de aceitao Inspeo dos equipamentos limpos antes davalidao Prazo mximo de limpeza e etiquetagem Registro e conservao dos documentos produzidos


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O programa de validao deve ser adaptado ao tipo de

equipamento e de produtoem questo, existindo diferentes cenrios a serem

confrontados;-Produtos biotecnolgicos-Frmacos-Formas farmacuticas finais

Deve ser validado ainda, o tempo limite entre aconcluso do processo e o incio dalimpeza. Devem haver mtodos especficos de anlise para seadequar ao processo de

validao, devendo ser comprovada a sensibilidade dosmesmos. Tcnicas de amostragemespecficas devem ser desenvolvidos para cada casoespecfico.

A nvel qumico devemos analisar:

-Resduos de princpio ativo-Resduos de excipientes

-Produtos de degradao-Resduos de detergente e ou sanitizantes

A nvel microbiolgico devemos analisar:

-gua-D value-Curva de descontaminao

De forma similar ao que se observou para a validao deprocessos produtivos, avalidao de um processo de limpeza se iniciar com aconfeco do validation master plan.Neste documento, dever constar:

Diagrama do fluxo de produo Equipamentos a serem limpos Anlise crtica do processo de limpeza


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Procedimento analtico utilizado e tcnica deamostragem Formato do protocolo de validao de limpeza Recursos envolvidos e qualificao do pessoal

Definio de critrios a serem aplicados para novosprodutos Protocolos de suporte ( recovery factor; nveismicrobiolgicos e resduos dedetergente)

Recovery factor: Parmetro utilizado para se avaliar aeficincia do processo de amostragem; o clculo do fator de recuperao deve ser

realizado nos seguintes aspectos;

-Parte do equipamento a testar-Tipo de material-Tcnica de recuperao do resduo

Ainda deve ser ressaltado: O produto dever ser recuperadocom as mesmas tcnicas deamostragem para o caso real, sendo o equipamento sujo com

o mesmo produto nas condies mais prximas o possvel daquelas tidas como reais.Esta determinao dever ser feita em triplicata, devendo omesmo ser superior a 60%da quantidade terica para que se considere a tcnica comoadequada. Todos osprocedimentos operacionais devem ser seguidos conforme arealidade de produo.

Critrios de aceitao: Os critrios de aceitao para avalidao de limpeza so ospadres e especificaes com os quais o procedimento delimpeza deve ser confrontadopara demonstrar a eficcia de remoo de princpios ativos,excipientes ou detergentesdo equipamento ou rea, garantindo ainda que a presena demicrorganismos se encontreabaixo dos limites pr fixados. Estes critrios/limites de

aceitao sero determinadoscom base nos seguintes pontos:


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-Tipo de produo: Estril, slido, cosmtico etc... .-Tipo de limpeza: Manual ou automtica-Natureza do produto: Potncia, toxicidade, solubilidade,

alergenicidadeAntes de se buscar verificar o atendimento dos limites deaceitao, o procedimentode limpeza deve observar;

-Nenhum resduo deve ser detectado visualmente aps alimpeza-A quantidade limite da substncia deve ser detectvel pelomtodo analtico proposto

-Aps sua finalizao o mtodo de limpeza deve garantir acompleta remoo do agentede limpeza-no mais de 0,1% da dose normal teraputica do produtofabricado poder estar presentena dose mxima teraputica do produto processadoposteriormente aps a limpeza

Caso este critrio no seja aplicvel por alguma razo,

temos:

No mais de 10 ppm de cada produto pode ser detectado nosprodutos posteriormente fabricados aps limpeza, 10 mg de produto por quilo deproduto posteriormente fabricado.

Caso se considere o uso do produto e sua via deadministrao teremos:

Produtos de uso tpico: 0,1 - 0,01%

Produtos de uso oral: 0,01-0,001%

Produtos estreis: 0,001- 0,0001%

Nestes limites devemos considerar ainda, o volume do lotefabricado, anterior e

posteriormente assim como a rea do equipamento utilizado.


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Quando se considera a toxidade do produto, podemos tercomo limite de aceitao achamada NOEL ( non observable effective level) que calculada dividindo-se a dose ativa

mais baixa do frmaco em questo por um fator desegurana, em geral 40, de acordo como tamanho do lote.

Como so escolhidos os produtos para se desenvolver umprocedimento de limpeza? Como sedetermina a ordem de prioridades da empresa?Nesta escolha, sero escolhidos os produtos para os quaisno sero utilizados precedentes

para sua limpeza, sendo observado:

-Poltica da empresa-Uso do mtodo desenvolvido em produtos futuros-Solubilidade em gua do produto-Afinidade com os excipientes-Solubilidade dos excipientes-Toxicidade-Restries ao emprego do produto

Com base no exposto, podemos afirmar que produtosmuito txicos, comocitostticos e digitlicos, -lactmicos ou psicotrpicos, nodevero utilizarprecedentes, devendo ser seus processos de limpezapreviamente validados.Todos os produtos tidos como insolveis (1,0 mg/L) e muitopouco solveis ( 1mg/100mL)

sero alvos de validao. Deve ainda ser considerada ahidrofilia dos excipientes utilizadose o uso de substncias solubilizadoras que fazem com quehaja a tendncia a formarincrustaes quando do uso de gua para limpeza(precipitao do ativo).A ED 50do produto deve ser outro parmetro a se considerar,devendo se organizar asprioridades primeiro com este parmetro, seguido da

solubilidade em gua.


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PREPARAO DO PROTOCOLO DE VALIDAO:

Neste documento, ser descrito o processo a serseguido quando da execuo do

procedimento de limpeza e todas as demais informaes a elecorrelacionadas;

Descrio do objetivo do trabalho responsabilidades Descrio do produto:MatrizSolubilidade em guaDados toxicolgicos e DL50

Dose teraputica mnimaPosologia diria Desenvolvimento do critrio de aceitao Descrio do processo de fabricao evidenciando-se ospontos crticos Descrio dos equipamentos contendo suas geometrias esuperfcie total

Equipamento superfciede contatototal (cm2)

Material Local delimpeza

NOP

Misturador 20.000 ao inox316

sala delavagem

04-07

Peneiradormecnico

7.800 rede deteflon comsuporte em

ao inox

sala delavagem

04-12

GranuladorDiosna

130.000 ao inox in place 04-04

Bombadosador

650 ao inox setup room 04-20

Determinar critrios de aceitaoBest caseWorst case qual ativo deve ser monitorado; em geral

o mais txico, menos solvel


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em gua e ativo na menor dosagemreduo a 10 ppm Tipo de amostragemPlacebo

SwabImerso

Mtodo de anlise utilizado e sua validao Avaliao dos resultados e indicao das aeseventualmente necessrias Concluses e aprovao final do protocoloObservaes gerais:

produtos que se degradam facilmente tendo seus produtos dedegradao a capacidadede catalisar o processo, devem receber ateno especial.Exemplo: Nifedipina - degradacom a luz UV (nitro derivados) e com a luz solar (nitrosoderivados). Se a limpeza nofor eficiente depois do terceiro lote havero problemas.

Deve ser previsto no processo validado a periodicidade para

um processo desanitizaco total.

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PLANO DE VALIDAÇÃO.docx