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Pontos Críticos na Manipulação de Medicamentos Farm. Renata Helena Fiscal da VISA Campo Grande Print to PDF without this message by purchasing novaPDF (http://www.novapdf.com/)

Pontos Críticos na Manipulação de Medicamentos · Problemas Análise Prováveis soluções Não conformidades relacionadas a Uniformidade de conteúdo Cápsulas Contendo ... •

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Pontos Críticos na Manipulação de Medicamentos

Farm. Renata HelenaFiscal da VISA Campo Grande

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Aspectos específicos do processo magistral

• Preparação artesanal e unitária;• Diversidade de formulações;• Associações de ingredientes ativos;• Variações do excipiente ou veículo;• Formulações específicas e individualizadas; • Equipamentos, tecnologias e fatores

econômicos inviabilizam na prática a realização de estudos complexos de avaliação da qualidade.

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Análise sistemática dos errosBuscando soluções

Casos Clonidina/clonidina /digoxina

Caso Levotiroxina (Franca)

Teor >Baixo IT

Fármacos em conc

Falha na Identificaçãoe nas BPMF

Medidas corretivas:Treinamento

Dupla-checagemSegregação da mp

Identificação Especial

ProvávelSobredose

Fármaco em conc

Pesagem ?Mistura ?

Diluição da mpDiluição geométrica

TreinamentoQualificação

CQCumprimento das BPMF

Problemas Análise Prováveis soluções

Não conformidades relacionadas a

Uniformidade deconteúdo

CápsulasContendo

Fármacos em conc.

Procedimentode misturadeficiente

Diluição geométricaTreinamentoQualificação

CQCumprimento das BPMF

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Variáveis do produto farmacêutico

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Alguns Desvios de Qualidade Frequentes em Medicamentos Manipulados

- Teor de princípio ativo

(excesso mortes por clonidina, levotiroxina, clonidina, etc)

(insuficiente falhas terapêuticas)

- Qualidade da matéria prima

(origem ? e falta de análise da matéria prima, contaminantes etc)

- Heterogeneidade/Uniformidade de conteúdo

(acentuada divergência de quantidade de PA entre unidades deum mesmo frasco)

- Biodisponibilidade do princípio ativo

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Desvios da qualidade (mais freqüentes)

• Identificação;• Especificação das matérias primas; • Heterogeneidade de conteúdo;• Escolha de excipientes; • Armazenamento e embalagem; • Estabilidade (química, física e microbiológica);• Determinação do prazo de validade;• Incompatibilidades: físicas e químicas;• Ajustes de parâmetros farmacotécnicos (pH,

conservantes e estabilizantes);• Cálculos farmacêuticos (fator de equivalência,

correção, mEq, isotonia).

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MP passíveis de adulteração ou trocaExemplo: Vitamina B2 X Coenzima Q 10

Descrição Solubilidade Ponto de fusãoCoenzima Q 10(cardiotônico, R$ 10.500,00 o

quilograma)

Pó cristalino amarelo a alaranjado.

Praticamente insolúvel em água, pouco solúvel em etanol e em metanol, facilmente solúvel em clorofórmio.

em torno de 48oC.

Vitamina B2(suplemento

alimentar, R$ 70,00

o quilograma)

Pó cristalino amarelo ou amarelo alaranjado.

Muito pouco solúvel em água, praticamente insolúvel em álcool e em éter.

em torno de 280ºC com decomposição.

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MP passíveis de troca

Exemplo: Itraconazol pellets X Omeprazol pellets

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MP passíveis de troca por grafia semelhante

Exemplo: Cloridrato de Sertralina X Cloridrato de Sibutramina

Identificação por Espectrofotometria de Absorção no Ultravioleta Cápsulas de Cloridrato de Sertralina 50 mg

MEDIC XXXX/05

0

0,3

0,6

0,9

1,2

1,5

1,8

200 220 240 260 280 300 320 340

Comprimento de Onda / nm

Abso

rvânc

ia A bs. (M ed ic XX XX /05 14,9mcg/mL)A bs. (Clo r. Sibut ramina 15,12 mcg/ mL)A bs. (Clo r. Sertralina 15,09 mcg/mL)

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Pontos Críticos na Manipulação de Medicamentos

• Objetivos: – Discutir os aspectos farmacotécnicos críticos

envolvidos no processo de manipulação das diferentes formas farmacêuticas;

– Relacionar os desvios de qualidade mais comuns e discutir suas soluções;

– Discutir aspectos relacionados à estabilidade, embalagem e armazenamento de MP e medicamentos manipulados;

– Discutir os aspectos críticos relacionados à manipulação de fármacos potentes, sensibilizantes e perigosos.

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Pontos Críticos na Manipulação de Medicamentos

Formas Farmacêuticas Sólidas

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Formas Farmacêuticas Sólidas: Aspectos críticos

• Pesagem• Mistura;• Encapsulação; • Condições ambientais e armazenamento;• Aspectos biofarmacêuticos: absorção de FFS orais.

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• PESAGEM MONITORADA consiste de um sistema acoplado às balanças digitais de nossos laboratórios que visa monitorar a pesagem de substâncias, evitando falhas do operador na pesagem e escolha da matéria prima através de leitura óptica de código de barras, evitando assim, erros neste processo que é dos mais importantes na produção de medicamentos. Desta forma, além de assegurar que as substâncias e as dosagens de seus medicamentos estão corretas, este sistema agiliza a rastreabilidade das formulações através de identificação virtual de lote, validade, fornecedor, operador, etc.

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Formas Farmacêuticas Sólidas: Aspectos críticos - MISTURA

• Mistura: – Operação farmacêutica; – Característica: homogeneidade.

• Fatores que interferem na mistura– Densidade;– Tamanho e forma das partículas;– Proporção dos diferentes componentes.

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Formas Farmacêuticas Sólidas: Aspectos críticos - MISTURA

• Mistura de pequenas quantidades – Espatulação – Trituração (Gral & Pistilo)

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Formas Farmacêuticas Sólidas: Aspectos críticos - MISTURA

• Mistura de maiores quantidades: misturadores de corpo móvel

Misturador cúbico

Misturador em VMisturador

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Sua cápsula em formato de Y é feita de material descartável PET

Um sistema de vibração de alta freqüência faz com que as partículas se choquem, melhorando a mistura e evitando que a eletricidade estática gerada pelo atrito retenha o pó na cápsula durante a mistura.

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Formas Farmacêuticas Sólidas: Aspectos críticos - MISTURA

• Mistura por diluição geométrica– Proporções diferentes dos componentes;– Fármacos potentes;– Baixa dose posológica;– Maior precisão;– Maior segurança.

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Formas Farmacêuticas Sólidas: Aspectos críticos - MISTURA

• Diluições de fármacos potentes

Faixas de diluições sugeridas conforme faixa posológica

Faixa posológica Diluição sugerida Fator de correçãoAté 0,1mg 1:1000 1000

De 0,1 a 1mg 1:100 100

De 1 a 10mg 1:10 10

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Formas Farmacêuticas Sólidas: Aspectos críticos - MISTURA

• Estabilidade das diluições sólidas: – Risco de separação (Aiache et al., 1998);– Substâncias de baixo índice terapêutico:

• Item 2.12.3. Devem ser realizadas análises de teor de cada diluído logo após o preparo e monitoramento trimestral do armazenado, podendo haver diminuição do tempo de monitoramento dependendo do tipo do diluído.

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Formas Farmacêuticas Sólidas: CápsulasCritérios para escolha de ExcipientesCápsula gelatinosa dura:

FF oral de eleição na Farmácia Magistral

• Desafios:– Seleção do excipiente;– Problemas de incompatibilidades e estabilidade;– Mistura de pós e homogeneidade; – Fluidez dos pós e lubrificação; – Medição e transferência do volume de pó a ser

encapsulado; • Variação de peso e UC;

– Taxa de dissolução;– Complexa relação entre os parâmetros de formulação.

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Formas Farmacêuticas Sólidas: Manipulação de Cápsulas

• Cápsulas Duras: Cálculos para pesagem- Considerar fatores de equivalência e/ou de correção

(USP Pharmacists’ Pharmacopeia, 2005).

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Fator de Equivalência• Fator utilizado para fazer cálculo da conversão da

massa do sal ou éster para a massa do fármaco ativo, ou da substância hidratada para a substância anidra.

• PM do sal = 288,35 = 1,20 (salbutamol)• PM da base 239,31

• Fator de Correção• Fator utilizado para corrigir a diluição de uma

substância, o teor de P.A., o teor elementar de um mineral ou a umidade.

• Prescrição:Magnésio• MP: aspartato de magnésio Teor de Mg:9,8%• Fc= 100 =10,20

9,8

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Formas Farmacêuticas Sólidas: Manipulação de CápsulasCápsulas Duras: PESAGEM

Requisitos prévios para operação de balanças de precisão

• Evitar– alterações bruscas de temperatura– exposição direta ao sol– correntes de ar;

• Base fixa e firme e sem trepidações;• Nivelamento• Calibração / ajuste / verificação.• Maior segurança: dupla checagem.

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Formas Farmacêuticas Sólidas: Manipulação de Cápsulas: PROCESSO IDEAL

Pesagem Comp. ativo(s)

Trituração

Encapsulação

Tamisação

Pesagem/medidadiluente Tamisação

Mistura

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Sem utilização de excipiente

Influência do excipiente na dissolução

Estudo do perfil de dissoluçãoCápsulas de Carbamazepina 200 mg

0

20

40

60

80

100

0 12 24 36 48 60 72

Tempo (minutos)

Teor

diss

olvi

do (%

)

Cápsulas de Carbamazepina 400 mg MEDIC XXXXX/05

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 12 24 36 48 60 72

Tempo- minutos

Teor

diss

olvi

do -

%

Formulação 2:

Estearato de magnésio................ 0,5%Dióxido de silício coloidal................. 1%Lauril sulfato de sódio...................... 1%Manitol........................................... 30%Celulose microcristalina qsp 100 g(branca/branca # 0).

Formulação 1:

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Formas Farmacêuticas Sólidas: Manipulação de Cápsulas: PROCESSO IDEAL

(Thompson, 2004; USP Pharmacists’ Pharmacopeia, 2005)

65 1000mg

• Cápsulas Duras: Escolha do tamanho de cápsula– Tentativa e erro;– Método volumétrico.

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Formas Farmacêuticas Sólidas: Manipulação de Cápsulas: PROCESSO IDEAL

• Encapsulação: Pellets– Não triturar;

– Utilizar dosador calibrado;

– Redução de forças eletrostáticas: talco 1% (Chopra et al., 2002);

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Formas Farmacêuticas Sólidas: Manipulação de Cápsulas:

Conferência: Check-list• Ordem manipulação x receita x requisição x rótulo;• Características organolépticas; • Travamento;• Tamanho da cápsula x ficha de manipulação;• Cor da cápsula x padronização x ficha de

manipulação;• Enchimento das cápsulas;• Contagem das cápsulas;• Peso médio;• Rótulos de advertência, portarias, dobras, etc;• Sachê com dessecante.

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Formas Farmacêuticas Sólidas: Manipulação de Cápsulas:

Embalagem e Armazenamento das Cápsulas• Vidro • Polietileno • Exsicadores e algodão hidrófobo• Blísteres • Ao abrigo do calor e da umidade

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Pontos Críticos na Manipulação de Medicamentos

Formas Farmacêuticas Líquidas

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• Instabilidade química, física e microbiológica;• pH;• Palatabilidade; • Intolerância e/ou sensibilidade aos ingredientes inertes;

– Edulcorantes e flavorizantes;– Conservantes (ex. benzoatos, parahidroxibenzoatos);– Solventes: limitação do uso de etanol, propileno, PEG,

óleos, etc.– Corantes:

• Reações de hipersensibilidade: Amarelo tartrazina (FD&C amarelo 5), FD&C amarelo 6, FD&C vermelho 36, FD&C vermelho 17 e derivados trifenilmetano (FD& Azul 1e 2 e verde 3);

• Fotossensibilização:corantes xantênicos (FD&C vermelho 3 e 22).

Formas Farmacêuticas Líquidas: Aspectos críticos

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Características de uma boa suspensão• Tamanhos de partículas: variáveis entre 1 a 50 m (1 a 100 m);

(USP Pharmacists’, 2005)• Sedimentação lenta;• Redispersão fácil;• Fluidez - viscosidade;• Estabilidade química, física e microbiológica – droga dispersa e

não solubilizada;• Elegância farmacêutica;• Permitir a administração de dose uniforme.

Formas Farmacêuticas Líquidas: Suspensão – uma FF crítica!!!

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Formas Farmacêuticas Líquidas: Suspensão

Material utilizado:

Moinho coloidal

Moinho de rolosGral & Pistilo

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• Estabilidade: observação das propriedades físicas– Uniformidade;– Sedimento; – Crescimento cristalino*; – Dificuldade de redispersão;– Crescimento de bolores, bactérias; – Odor e perda de volume.

Formas Farmacêuticas Líquidas: Suspensão

• Orientações ao paciente: Agitar antes de usar.

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Formas Farmacêuticas Líquidas: Alguns problemas comuns

Inversão do açúcar em xaropes

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Formas Farmacêuticas Líquidas: Alguns problemas comuns

Grumos em uma suspensão

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Formas Farmacêuticas Líquidas: Alguns problemas comuns

Oxidação de uma suspensão tamponada de Omeprazol

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Pontos Críticos na Manipulação de Medicamentos

Formas Farmacêuticas Semi-sólidas

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• Padronização • Compatibilidade• Manipulação de fármacos em baixas concentrações • Homogeneidade e uniformidade• Estabilidade• Embalagem

Formas Farmacêuticas Semi-sólidas: Aspectos críticos

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Método manual

Formas Farmacêuticas Semi-sólidas: Preparação

Espátula e PlacaGral e Pistilo

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Método mecânico

Formas Farmacêuticas Semi-sólidas: Preparação

EMP

Moinho coloidalMoinho de rolos

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Método manual• Espátula ou pistilo; • Placa de vidro ou gral.• Excesso pode ser em torno de 10%.

Formas Farmacêuticas Semi-sólidas: Incorporação de Ingredientes Ativos

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Redução do tamanho das partículas• Trituração, • Trituração por intervenção • Levigação – processo de redução do tamanhos de

partículas sólidas por trituração em um gral ou espatulação, utilizando pequena quantidade de um líquido ou de uma base na qual o sólido não é solúvel.

Escolha da forma do fármaco • Ex.: Enxofre coloidal ao invés do precipitado, ácido bórico

pó ao invés de cristais)Dissolução do fármaco• Ingredientes Cristalinos – Exs: Uréia, testosterona,

cânfora, etc.

Formas Farmacêuticas Semi-sólidas: Princípios gerais

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Controle da qualidade • Peso líquido final • Aparência• Cor, odor, viscosidade,consistência, pH• Homogeneidade • Textura (grumos ou arenosidade)

Formas Farmacêuticas Semi-sólidas: Princípios gerais

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Tipos:• Química

– Compatibilidade dos ingredientes;– Etc;

• Física: – Separação de fases (emulsões)– Perda de volume ou massa

• Microbiológica:– essencial– Uso de sistema preservante adequado.

Formas Farmacêuticas Semi-sólidas: Preocupações relacionadas à estabilidade

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Definição“É a extensão de tempo na qual o produto mantém, dentro de limites especificados, através do período de armazenamento

e uso, as mesmas propriedades e características que possuía no momento da sua manipulação”.

(USP Pharmacists’Pharmacopeia, 2005; USP 30, 2007).

Estabilidade das Preparações Magistrais

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Substâncias Fenólicas: morfina, apomorfina, fenilefrina, catecolaminas, hidroquinona, resorcinol, paracetamol, salbutamol.

Compostos polinsaturados: óleos fixos, gorduras, flavorizantes.Fenotiazínicos (tioéteres): clorpromazina, prometazina, trifluoperazina,

tioridazina, flufenazina.Substâncias esteroidais: corticosteróidesEstatinas: lovastatina, pravastatina, sinvastatina, etc.Antidepressivos tricíclicos: imipramina, amitriptilina, etc.Outras substâncias: vitaminas lipossolúveis, tretinoína, isotretinoína,

vitamina C, anfotericina B, nitrofurantoína, tetraciclina, furosemida, ergotamina, ergometrina, sulfacetamida, captopril, metildopa, cloridrato de adriamicina, cianocobalamina, riboflavina, neomicina, 6-mercaptopurina, PABA, cisteína, tiamina, procaína, sulfadiazina, estreptomicina, neomicina, fisoestigmina, aminas aromáticas.

Estabilidade das Preparações MagistraisClasses de fármacos suceptíveis à oxidação

(Connors et al., 1986; Cairns, 2003)

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Estabilidade das Preparações MagistraisClasses de fármacos suceptíveis à oxidação

Exemplo: Oxidação da Hidroquinona

Hidroquinona Quinona

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Estabilidade das Preparações MagistraisClasses de fármacos suceptíveis à oxidação

Exemplo: Creme c/ hidroquinona 5% oxidado

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Estabilidade das Preparações MagistraisClasses de fármacos suceptíveis à oxidação

Exemplo: Creme c/ cetoconazol oxidado

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Estabilidade das Preparações MagistraisClasses de fármacos suceptíveis à Hidrólise

• Ésteres: ex. ác. Acetilsalicílico, procaína, benzocaína, atropina.• Ésteres cíclicos ou lactonas: ex. varfarina, nistatina, digoxina,

digitoxina, ác. ascórbico.• Tioésteres: espironolactona.• Amidas: ex. nicotinamida, paracetamol, procainamida.• Imidas: ex. fenitoína, barbitúricos, riboflavina.• Amidas cíclicas (anéis lactâmicos): ex. penicilinas,

cefalosporinas.• Carbamatos (Uretanos): ex. carbachol, neostigmina, carbimazol.• Acetal: ex. digoxina, aldosterona.• Tioacetal: ex. lincomicina, clindamicina.• Ésteres Sulfato: ex. heparina.• Ésteres Fosfato: ex. fosfato sódico de hidrocortisona, triclofos

sódico.• Iminas (azometina ou base de Schiff): diazepam, pralidoxima.

(Connors et al., 1986; Cairns, 2003)

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Estabilidade das Preparações MagistraisFármacos suceptíveis à Fotodegração

• ácido fólico, aminofilina, ácido 5-aminosalicílico, amiodarona,• agentes antifúngico, ácido ascórbico, azatioprina, • derivados do ácido barbitúrico, benzocaína, benzodiazepínicos• betametasona, carbamazepina, cefalexina, cloranfenicol, cloroquina, • hidroclorotiazida, clorpromazina, ciprofloxacina, clofazimina, • corticóides, dapsona, diclofenaco, dihidroergotamina, • dihidropiridinas, diltiazem, ergotamina, famotidina, • 5-fluorouracil, furosemida, haloperidol, hidroxicloroquina, • hipoclorito de sódio, ibuprofeno, imipramina, metotrexato,• metilprednisolona, metronidazol, midazolam, minoxidil, naproxeno,

nifedipina, nimodipina, sulfametoxazol, sulfanilamida, sulfatiazol, terbutalina, terfenadina, tetraciclinas, diuréticos tiazídicos, triantereno, triofluoperazina, coenzima Q10, vitamina A, vitaminas do complexo B, vitamina D, vitamina E, vitamina K1, entre outros.

(Connors et al., 1986; Cairns, 2003; Tonnesen, 2004)

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Estabilidade das Preparações MagistraisFatores que afetam a Estabilidade

• Forma farmacêutica• pH• Temperatura• Luz• Exposição à atmosfera (O2)• CO2• Umidade • Tamanho da partícula• Outros fatores: solvente,conc. Iônica, constante dielétrica.

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Estabilidade das Preparações MagistraisFatores que afetam a Estabilidade

• pH:– Mudança do pH de apenas uma unidade poderia diminuir a

estabilidade de um fármaco na ordem de fator 10 ou maior (USP 30,2007).

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Estabilidade das Preparações MagistraisFatores que afetam a Estabilidade

• Temperatura: a velocidade da reação de degradação duplica ou triplica para cada 10C de aumento da temperatura.

Equação de Arrhenius: Log k = log A – Ea/(2,303 RT)

Onde:Ea = energia de ativação.A = fator de freqüência que se assume como independente da temperatura para uma dada reação.R = constante dos gases (8,314 J.mol-1K-1).T = temperatura em Kelvins.K = constante de velocidade.

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Estabilidade das Preparações MagistraisFatores que afetam a Estabilidade

• Exposição ao ar atmosférico: o oxigênio pode induzir à degradação via oxidação, mas pode ser minimizado reduzindo o headspace ou pelo preenchimento do espaço vazio com gás inerte (ex. nitrogênio). Agentes antioxidantes e/ou sequestrantes também minimizam a degradação oxidativa.

• Umidade: favorece reações de hidrólise e degradação do fármaco, pode ser minimizada pelo controle da umidade relativa no ambiente de manipulação e pela utilização de dessecantes nas embalagens.

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Estabilidade das Preparações MagistraisSinais de Estabilidade

• Alterações visíveis:mudança na aparência física. – Odor– Cor– Sabor– Textura

• Alterações não visíveis: detectadas somente através de análises químicas.

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Prazo de Validade das Preparações Magistrais

• Prazo de Validade (USP 30, 2007)“Data após a qual a preparação farmacêutica não deverá ser usada, é determinada a partir da data da

preparação do produto”.

– Prazo de Validade (medicamento industrializado)– Estabilidade aproximada (medicamento magistral)

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Armazenamento das Preparações Magistrais

M.P. Farmácia

Medicamento

Consumidor

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Armazenamento das Preparações Magistrais

ArmazenamentoDistribuiçãoTransporte

To

UmidadeLuz

EstabilidadeM.P.

Preparação

Condiçõesinadequadas

Inutilização (degradação)Risco de toxicidade

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FIM

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