09/06/2015

1

REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE

Prof. Dr. Helio José Montassier

Ppais. OBJETIVOS da Aula de Hipersensibilidades:-

1- Compreender a classificação de reações de hipersensibilidade

2- Conhecer as doenças associadas com as reações de

hipersensibilidade

3- Compreender os mecanismos de lesões causadas pelas

reações de hipersensibilidade

4- Conhecer os métodos para diagnóstico de condições devidas

às reações de hipersensibilidade

5- Conhecer, quando houver, os principais meios para se tratar

doenças causadas pelas reações de hipersensibilidade

Principais Tipos de Reações de Hipersensibilidade

Tipo de hiper- sensibilidade

Resposta Imuno- patogênica

Mecanismos de Injúria tecidual

Hipersensibilidade (Tipo I)

Acs – IgE, Mastócitos, Basófilos, Esosinófilos

Mediadores dos Mastócitos

Hipersensibilidade (Type II)

Acs IgM e IgG Contra Ags celulares e da matriz tecidual

•Fagocitose •Complemento •Interferência com Funções celulares

Hipersensibilidade (Type III)

Imunocomplexos de Ags e Acs IgM ou IgG circulantes, Neutrófilos, Plaquetas

Inflamação mediada por Receptores p/ Complemento e Fc

T cell mediated (Type IV)

Cels. T CD4 and CD8, Macrófagos

•Inflamação mediada por citocinas (IFN-, TNF-α) •Destruição celular por CTLs (T CD8)

Hipersensibilidade tipo I

09/06/2015

2

Hipersensibilidade Imediata – Tipo I –

Ppais. Características

• Alergia , atopia, choque anafilático

• Ocorre minutos após contato com Ag

• IgE, receptor Fc e mastócitos (basófilos, eosinófilos)

• Linfócitos Th2

• Predisposição genética

• Alérgenos: proteínas e substância químicas comuns

09/06/2015

3

Características Ppais da Reação de

Hipersensibilidade I

• Anafilaxia ≠ profilaxia

• Os mastócitos estão distribuídos no tecido

conjuntivo (distribuição ampla em órgãos

viscerais do organismo) e sob a pele,

geralmente próximo a vasos sanguíneos.

• Principais Mediadores: histamina, derivados

de lipídeos da membrana celular, tais como

leucotrienos e prostaglandinas, e produção

de citocinas (TNF-, IL-4, IL-5).

Mecanismos de Regulação da Produção de IgE –

Predisposição Genética à ATOPIA

Fig. - IgE class switching in B cells is initiated by TH2 cells, which develop in the

presence of an early burst of IL-4 e IL-13.

09/06/2015

4

Hipersensibilidade tipo II

Hipersensibilidade Tipo II

• Efeitos – Patogenicidade:- – Ags associadas à superfície de células do organismo e Acs dos isótipos

IgM e IgG

– Destruição de células e/ou tecidos pela ação de Acs + Sistema Complemento, ou ainda de citotoxidade mediada por anticorpos e cels. citotóxicas (ADCC)

• Manifestações Clínicas e Patológicas:- – Doenças auto-imunes: anemia hemolítica auto-imune,

trombocitopenia, glomerulonefrite da membrana basal, miastenia gravis

– Anemias e/ou trombocitopenias imune-mediadas por medicamentos ou por infecções (Malária, Dengue, parvovirose)

– Reações de incompatibilidade na transfusão sanguínea (grupos sanguíneos) – avaliar soro do receptor + eritrócitos do doador

– Doença hemolítica do recém-nascido (Fator RH – humanos)

09/06/2015

5

Hipersensibilidade Tipo II – Ppais.

Mediadores / Mecanismos

Hipersensibilidade Tipo II

Hipersensibilidade Tipo II Hipersensibilidade Tipo II (Reacções por anticorpos isoimunes –

Transfusões Incompatíveis e Doença Hemolítica do Recém-Nascido / DHRN)

1. Os melhores exemplos deste tipo de reações ocorrem em

respostas a eritrócitos - Transfusões de sangue (individuo que recebe uma transfusão e possui anticorpos pré-existentes

contra o mesmo).

-Eritroblastose fetal / Doença Hemolítica do Recém-Nascido

(DHRN)

09/06/2015

6

Determinação de Grupos

Sanguíneos – Sistema ABO

09/06/2015

7

Fig. 1. Current concepts of the immune pathogenesis of pemphigus. Autoantibodies against Dsg1 and Dsg3 induce

loss of keratinocyte adhesion in PF and in PV, respectively. Dsg are constituents of the desmosomal plaque that

interact with the cytoskeleton (keratins) via cytoplasmic components of the desmosome, plakoglobin (PG) and

desmoplakin (DP). Antibody production by B cells depends on the help of Th1 cells for IgG1 and of Th2 cells for

IgG4, IgA and IgE autoantibodies (solid lines). Autoreactive Th1 and Th2 cells recognize epitopes of the

extracellular portion of desmoglein 1 and 3 mainly in the context with the PV-associated HLA class II alleles,

HLA-DRß1*0402 and DQß1*0503. Upon binding of the autoantibodies to desmosomal target antigens, tumor

necrosis factor alpha (TNF-α) and interleukin-1 (IL-1) are released from epidermal keratinocytes which

presumably enhance the process of blister formation in concert with in situ-activated proteases (plasminogen

activator, phospholipase C). CD8+ Tc1 cells have been identified in several patients with PV (unpublished data);

their potential biological role (cytotoxicity against keratinocytes?) remains to be elucidated.

09/06/2015

8

Hipersensibilidade tipo III

Hipersensibilidade tipo III – Ppais.

Mediadores e Lesões Induzidas

• Ags solúveis (macromoléculas)

• Acs – IgG e IgM

• Imunocomplexos (Ag+Ac) solúveis

– excesso de Ag solúveis: ↓ ativação do C’

– acumulam nos tecidos onde ativam sistema C e atraem neutrófilos e macrófagos

– geram lesões teciduais por fagocitose dos imunocomplexos com liberação do conteúdo dos lisossomas

– agregação plaquetária, trombose, hemorragia e necrose das células endoteliais

Hipersensibilidade tipo III

• Manifestações Clínicas e Patológicas:-

– soroterapia com soros heterólogos

– vacinações, infecções crônicas, doenças auto-imunes

(excesso ou persistência do Ag no organismo) –

deposição de imunocomplexos

• glomérulos (proteinúria)

• articulações (poliartrite reumatóide)

• olhos (uveíte)

• pulmão (pneumonia – esporos de fungos)

09/06/2015

9

Distinção entre a reação anafilática (Tipo I) cutânea com a reação de Arthus (Tipo

III) cutânea

09/06/2015

10

AS ALTERAÇÕES NA HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO III

CAUSARÃO GLOMERULONEFRITE, QUE É A INFLAMAÇÃO DO

GLOMÉRULO

A PRINCIPAL ALTERAÇÃO OBSERVADA EM EXAMES É A

PROTEINÚRIA ACENTUADA, VISTO QUE AS PROTEÍNAS ACABAM

PASSANDO ATRAVÉS DO NÉFRON, FENÔMENO PATOLÓGICO

A PROTEINÚRIA PODE LEVAR A HIPOPROTEINEMIA E EDEMAS

PODE EVOLUIR PARA INSUFICIÊNCIA RENAL

Glomérulo normal Glomerulonefrite

Hipersensibilidade tipo IV

Reações de hipersensibilidade do Tipo IV ou Tardia

Antígeno

persistente

estímulo crônico

infecção, vários

tecidos

macrófagos,

células

epitelióides

fibroblastos

21-28

dias

Granuloma

intradermico:

tuberculina,

lepromina, etc.

Linfs. T,

monócitos

Endurecimento

local

48-72

horas

epiderme:

metais, venenos

de plantas,

borracha, látex

Linfs. T,

macrófagos

eczema 48-72

horas

Dermatite de contacto

Antígenos e

locais

Células Aparência

clínica

Tempo Tipo

Endurecimento

local

Teste

Tuberculínico

09/06/2015

11

• Respostas iniciadas por Linfs. T – hipersensibilidade

do tipo tardia;

• Apresenta dois estágios: sensibilização e desafio;

1- Sensibilização: (1 a 2 semanas)

APC + Ag: células Th1

2- Desafio: (re-exposição ao Ag)

APC + Ag: Th1

(IFN gama – quimiotaxia, ativação de macrófagos, 18-

24h)

(IL-12 – inibição de Th2)

Reações de hipersensibilidade do Tipo IV ou Tardia

Morphology of a delayed type hypersensitivity (DTH) reaction

Classically attributed to Th1 response; may include Th17. This reaction is also the cause of several immunological diseases of humans (MS, Crohn’s, type 1 diabetes, etc)

Gênese das Reações de

hipersensibilidade do Tipo IV –

Desenvolvimento

de Granuloma

09/06/2015

12

Hipersensibilidade tipo IV – Ppais.

Mediadores e Mecanismos

• Linfócitos T e Macrófagos

• Liberação de citocinas

– IL-2 – ativação de LT e M

– IL-12 – produzida por M atua na ativação de TH1

– TNF- – produzida por M, atividade citotóxica

– IFN- – ativação de M

• Hipersensibilidade tardia

Hipersensibilidade tipo IV – Ppais.

Manifestações Clínicas e Patológicas

• Reação de hipersensibilidade de contato

– experimentais: ác. pícrico, dinitroclorobenzeno (DNCB), DNFB

– via percutânea: metais, borracha, resina, vegetais

• Reação tuberculínica

– PPD (proteína purificada) intradérmica

– espessamento de pele (máx. em 48-72 h)

– supressão: carências protéicas e calóricas, infecções virais, bacterianas (teste experimental de dermatite de contato)

Resumo – Aula Reações de Hipersensibilidade

09/06/2015

13

SÍNTESE DA AULA -

SÍNTESE DA AULA -

SÍNTESE DA AULA – Tipos de Reações de

Hipersensibilidade