Pregabalina –Novo Avanço no Tratamento da Dor Neuropática · Pregabalina –Novo Avanço no Tratamento da Dor Neuropática Luiz Fernando de Oliveira Recentes Avanços Academia

Pregabalina – Novo Avanço no Tratamento da Dor NeuropáticaPregabalina – Novo Avanço no

Tratamento da Dor NeuropáticaTratamento da Dor NeuropáticaTratamento da Dor Neuropática

Luiz Fernando de OliveiraLuiz Fernando de Oliveira

Recentes AvançosRecentes Avanços

Academia Nacional de Medicina Academia Nacional de Medicina -- 20092009

DOR NEUROPÁTICADOR NEUROPÁTICADor por lesão do sistema nervoso Dor por lesão do sistema nervoso

periférico ou centralperiférico ou central

Consequente a alterações geradas diretamente pela Consequente a alterações geradas diretamente pela lesão ou pelo processo de reparaçãolesão ou pelo processo de reparaçãolesão ou pelo processo de reparaçãolesão ou pelo processo de reparação

De curso crônico, progressiva, caracterizada De curso crônico, progressiva, caracterizada por alterações da sensibilidade (anestesia, por alterações da sensibilidade (anestesia,

hiperalgesia, alodinia), grande sofrimento e hiperalgesia, alodinia), grande sofrimento e progressiva incapacidade funcionalprogressiva incapacidade funcional

Consequente a alterações geradas pela lesão Consequente a alterações geradas pela lesão

Dor por lesão do sistema nervoso Dor por lesão do sistema nervoso periférico ou centralperiférico ou central

DOR NEUROPÁTICADOR NEUROPÁTICA

Curso crônico, progressivo, com alterações da Curso crônico, progressivo, com alterações da sensibilidade (anestesia dolorosa, hiperalgesia, sensibilidade (anestesia dolorosa, hiperalgesia, alodinia), alterações emocionais e progressiva alodinia), alterações emocionais e progressiva

incapacidade funcionalincapacidade funcional

Consequente a alterações geradas pela lesão Consequente a alterações geradas pela lesão ou pelo processo de reparaçãoou pelo processo de reparação

Dor NeuropáticaDor Neuropática

Normalmente de curso crônico, progressiva, Normalmente de curso crônico, progressiva, caracterizada por alterações da sensibilidade, caracterizada por alterações da sensibilidade, (hiperalgesia, alodinia), grande sofrimento e (hiperalgesia, alodinia), grande sofrimento e

progressiva incapacidade funcionalprogressiva incapacidade funcionalprogressiva incapacidade funcionalprogressiva incapacidade funcional

Pode ocorrer como causa única do quadro de Pode ocorrer como causa única do quadro de dor crônica ou como coadjuvante em outros dor crônica ou como coadjuvante em outros

tipos de dor crônica, como no câncertipos de dor crônica, como no câncer

CARACTERÍSTICASCARACTERÍSTICAS1.1.Dor em queimação ou fulguranteDor em queimação ou fulgurante

2.2.Dor evocada pelo tato (alodinia)Dor evocada pelo tato (alodinia)

3.3.Dor espontânea (em crise)Dor espontânea (em crise)

4.4.Evidência de deficit sensitivoEvidência de deficit sensitivo4.4.Evidência de deficit sensitivoEvidência de deficit sensitivo((anestesia dolorosaanestesia dolorosa))

5.5.Alterações tróficas locaisAlterações tróficas locais

Todas essas características, ou apenas algumas delas, Todas essas características, ou apenas algumas delas, podem estar presentespodem estar presentes

•• CrônicaCrônica

•• HiperalgesiaHiperalgesia e/e/ouou AlodiniaAlodinia

•• DorDor emem QueimaçãoQueimação e/e/ouou

CaracterísticasCaracterísticas

•• DorDor emem QueimaçãoQueimação e/e/ououFulguranteFulgurante ((emem choquechoque))

•• DistrofiaDistrofia SimpáticaSimpática

•• IncapacidadeIncapacidade FísicaFísica

•• AlteraçõesAlterações EmocionaisEmocionais

DOR DOR NEUROPÁTICANEUROPÁTICA

�� DOR NEUROPÁTICA PRIMÁRIADOR NEUROPÁTICA PRIMÁRIANeuralgia PósNeuralgia Pós--HerpéticaHerpéticaNeuropatia Diabética Neuropatia Diabética Neuralgia do TrigêmeoNeuralgia do TrigêmeoSS. Pós. Pós--LaminectomiaLaminectomiaSS. Pós. Pós--LaminectomiaLaminectomiaLesão Medular (Paraplégico)Lesão Medular (Paraplégico)S. Dor S. Dor Complexa Regional (DSR)Complexa Regional (DSR)Membro Membro Fantasma / Dor no Fantasma / Dor no CotoCotoDor Central (Pós AVC)Dor Central (Pós AVC)

�� DOR COM COMPONENTE NEUROPÁTICO (2DOR COM COMPONENTE NEUROPÁTICO (2arioario))CâncerCâncerPósPós--operatória crônicaoperatória crônica

Um grande desafioUm grande desafioDOR NEUROPÁTICA DOR NEUROPÁTICA -- TratamentoTratamento

1.1. FarmacológicoFarmacológico•• AntidepressivosAntidepressivos

Tricíclicos Tricíclicos -- AmitriptilinaAmitriptilinaINSC(duais) INSC(duais) -- DuloxetinaDuloxetina

•• AnticonvulsivantesAnticonvulsivantes

Insatisfató

rio !

Insatisfató

rio !

•• AnticonvulsivantesAnticonvulsivantesCarbamazepina Carbamazepina -- GabapentinaGabapentinaTopiramatoTopiramato

2.2. FisioterápicoFisioterápico3.3. PsicoterápicoPsicoterápico4.4. BloqueiosBloqueios5.5. Cirúrgico (Neuroestimulação)Cirúrgico (Neuroestimulação)

Insatisfató

rio !

Insatisfató

rio !

Porque Anticonvulsivantes na Dor Porque Anticonvulsivantes na Dor Neuropática ?Neuropática ?

Na dor neuropática há alterações na gênese, propagação Na dor neuropática há alterações na gênese, propagação e/ou transmissão do impulso nervoso, comuns a e/ou transmissão do impulso nervoso, comuns a

mecanismos da epilepsiamecanismos da epilepsia

Na dor neuropática há alterações na gênese, propagação Na dor neuropática há alterações na gênese, propagação e/ou transmissão do impulso nervoso, comuns a e/ou transmissão do impulso nervoso, comuns a

mecanismos da epilepsiamecanismos da epilepsia

•• Canalopatia com instabilidade do potencial de Canalopatia com instabilidade do potencial de •• Canalopatia com instabilidade do potencial de Canalopatia com instabilidade do potencial de membrana e aparecimento de atividade ectópicamembrana e aparecimento de atividade ectópica

•• Envolvimento de circuitos reverberantesEnvolvimento de circuitos reverberantes

•• Deaferentação(inibitória)Deaferentação(inibitória)

•• Facilitação e sensibilização de circuitos excitatóriosFacilitação e sensibilização de circuitos excitatórios

•• Aparecimento e consolidação de sinapses anômalasAparecimento e consolidação de sinapses anômalas

•• Aumento da sensibilidade axonal à NA e GluAumento da sensibilidade axonal à NA e Glu

PregabalinaPregabalina –– Um novo anticonvulsivante bloqueador Um novo anticonvulsivante bloqueador dos canais N de Cados canais N de Ca++++ mais potente que a Gabapentinamais potente que a Gabapentina

Modula (inibe) os canais de cálcio tipo N nos terminais préModula (inibe) os canais de cálcio tipo N nos terminais pré--sinápticos. Reduz liberação do neurotransmissor excitatório, sinápticos. Reduz liberação do neurotransmissor excitatório,

A afinidade da pregabalina pelo sítio de ligação no canal A afinidade da pregabalina pelo sítio de ligação no canal (sub(sub--unidade unidade αα22δδ) é ) é 6 x maior6 x maior que a da gabapentinaque a da gabapentina

sinápticos. Reduz liberação do neurotransmissor excitatório, sinápticos. Reduz liberação do neurotransmissor excitatório, especialmente quando esses terminais estão hiperexcitados.especialmente quando esses terminais estão hiperexcitados.

Limita transmissão de impulsos de alta frequênciaLimita transmissão de impulsos de alta frequência

Canal de cálcio N GabapentinaGabapentina

PregabalinaPregabalina

Pregabalina(Lyrica®) Pregabalina(Lyrica®) -- IndicaçõesIndicações

•• Neuropatia PósNeuropatia Pós--Herpética (NPH)Herpética (NPH)

•• Neuropatia DiabéticaNeuropatia Diabética

•• FibromialgiaFibromialgia

AprovadoAprovadoFDAFDA

Introduzido em 2005(USA) e no Brasil em agosto/2009Introduzido em 2005(USA) e no Brasil em agosto/2009

•• FibromialgiaFibromialgia

•• Outras formas de dor neuropáticaOutras formas de dor neuropática

Em investigação ou sem evidênciasEm investigação ou sem evidências

Efeitos AdversosEfeitos Adversos

Sonolência Sonolência –– Tonteira Tonteira –– Náusea Náusea –– Ataxia Ataxia

Características Químicas e Características Químicas e FarmacológicasFarmacológicas

Its exact mechanism of action is unknown, but its therapeutic action on neuropathic pain is thought to involve voltage-gated N-type calcium ion channels. It is thought to bind to the α2δ subunit (1 and 2)[2] of the voltage-dependent calcium channel in the central nervous system.

Number of Percent with outcome

Outcome - daily dose Studies Participants Pregabalin PlaceboRelative benefit

(95% CI)NNT

(95% CI)

At least 30% pain relief 150 mg 1 180 39 17 2.3 (1.4 to 3.8) 4.6 (2.9 to 11)

300 mg 2 369 49 24 2.1 (1.5 to 2.7) 4.0 (2.9 to 6.5)

300 mg (≥ 8 weeks) 1 191 41 17 2.4 (1.4 to 3.9) 4.2 (2.8 to 8.9)

600 mg 3 537 62 24 2.5 (2.0 to 3.2) 2.7 (2.2 to 3.4)

600 mg (≥ 8 weeks) 2 356 58 21 2.8 (2.0 to 3.8) 2.7 (2.2 to 3.7)

At least 50% pain relief150 mg 3 527 25 11 2.3 (1.6 to 3.4 6.9 (4.8 to 13)

300 mg 4 713 32 13 2.5 (1.9 to 3.4) 5.1 (3.9 to 7.4)

300 mg (≥ 8 weeks) 3 535 30 11 2.7 (1.9 to 4.0) 5.3 (3.9 to 8.1)

Efficacy outcomes with different doses of pregabalin in postherpetic neuralgiaEfficacy outcomes with different doses of pregabalin in postherpetic neuralgia

MetaMeta--análise : Cochrane Database of Systematic Reviews (2009)análise : Cochrane Database of Systematic Reviews (2009)7000 pacientes 7000 pacientes –– 19 estudos 19 estudos –– 4 a 14 semanas4 a 14 semanas

300 mg (≥ 8 weeks) 3 535 30 11 2.7 (1.9 to 4.0) 5.3 (3.9 to 8.1)

600 mg 4 732 41 15 2.7 (2.1 to 3.5) 3.9 (3.1 to 5.1)

600 mg (≥ 8 weeks) 3 551 39 14 2.8 (2.0 to 3.9) 4.0 (3.1 to 5.5)

PGIC much or very much improved150 mg 2 342 27 15 1.8 (1.2 to 2.8) 8.4 (4.9 to 30)

300 mg 2 348 32 15 2.2 (1.4 to 3.3) 5.8 (3.9 to 12)

600 mg 1 183 37 16 2.3 (1.3 to 3.9) 4.9 (3.0 to 12)

Lack of efficacy /discontinuation NNTp(95% CI)

150 mg 3 527 8 13 0.6 (0.3 to 1.0) not calculated

300 mg 4 713 4 11 0.4 (0.2 to 0.7) 15 (9 to 34)

300 mg (≥ 8 weeks) 3 535 6 13 0.4 (0.2 to 0.7) 13 (7.9 to 35)

600 mg 4 732 3 11 0.3 (0.1 to 0.5) 13 (9 to 24)

600 mg (≥ 8 weeks) 3 551 3 13 0.3 (0.1 to 0.6) 11 (7.4 to 22)

Moore R Andrew, Straube Sebastian, Wiffen Philip J, Derry Sheena, McQuay Henry JMoore R Andrew, Straube Sebastian, Wiffen Philip J, Derry Sheena, McQuay Henry JCochrane Database of Systematic Reviews, Issue 3, 2009Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 3, 2009

*PGIC- Impressão clínica do paciente

Number of Percent with outcome

Outcome - daily dose Studies Participants Pregabalin PlaceboRelative benefit

(95% CI)NNT

(95% CI)

At least 30% pain relief

150 mg no data

300 mg 2 482 59 45 1.3 (1.1 to 1.6) 6.8 (4.3 to 17)300 mg (≥ 8 weeks) 1 304 58 52 1.1 (0.9 to 1.4) not calculated600 mg 3 819 63 43 1.5 (1.3 to 1.7) 5.1 (3.8 to 7.8)600 mg (≥ 8 weeks) 2 641 62 48 1.3 (1.1 to 1.5) 6.8 (4.4 to 15)

At least 50% pain relief150 mg 2 359 27 23 1.1 (0.8 to 1.6) not calculated

150 mg (≥ 8 weeks) 1 195 34 30 1.1 (0.8 to 1.7) not calculated

300 mg 4 823 40 26 1.5 (1.2 to 1.8) 7.5 (5.1 to 14)

Efficacy outcomes with different doses of pregabalin in painful diabetic neuropathyEfficacy outcomes with different doses of pregabalin in painful diabetic neuropathy


300 mg 4 823 40 26 1.5 (1.2 to 1.8) 7.5 (5.1 to 14)

300 mg (≥ 8 weeks) 3 645 38 29 1.3 (1.1 to 1.6) 11 (6.1 to 54)

600 mg 6 1360 45 25 1.7 (1.5 to 2.0) 5.0 (4.0 to 6.6)

600 mg (≥ 8 weeks) 4 1005 46 30 1.5 (1.3 to 1.8) 6.3 (4.6 to 10)

PGIC much or very much improved

150 mg 1 195 45 34 1.4 (0.96 to 2.0) not calculated300 mg 2 359 48 30 1.6 (1.2 to 2.1) 5.6 (3.6 to 13)300 mg (≥ 8 weeks) 1 195 42 33 1.3 (0.9 to 1.8) not calculated600 mg 4 875 56 33 1.8 (1.5 to 2.1) 4.2 (3.3 to 5.8)600 mg (≥ 8 weeks) 3 702 54 36 1.5 (1.3 to 1.8) 5.4 (3.9 to 9.2)

Lack of efficacy/discontinuation NNTp (95% CI)

150 mg 2 359 4 7 0.7 (0.3 to 1.5) not calculated150 mg (≥ 8 weeks) 1 195 8 11 0.7 (0.3 to 1.7) not calculated300 mg 2 341 3 8 0.4 (0.2 to 1.0) not calculated600 mg 4 869 4 11 0.3 (0.2 to 0.5) 14 (9 to 31)600 mg (≥ 8 weeks) 3 702 4 14 0.3 (0.2 to 0.5) 10 (6.9 to 20


Pregabalina (Lyrica®) na Dor NeuropáticaPregabalina (Lyrica®) na Dor NeuropáticaExperiência Pessoal (Preliminar)Experiência Pessoal (Preliminar)

TIPOTIPO DOSEDOSE NN % Alívio% Alívio≥50%≥50%

NPHNPH 150 mg150 mg 66 1717

300 mg300 mg 55 4040

450 mg450 mg 33 6666

N. diabéticaN. diabética 150 mg150 mg 55 2020

300 mg300 mg 44 5050

450 mg450 mg 22 5050

SDCRSDCR 150 mg150 mg 22 00

300 mg300 mg 22 5050

450 mg450 mg 11 100100

Pregabalina (Lyrica®) na Dor NeuropáticaPregabalina (Lyrica®) na Dor NeuropáticaExperiência Pessoal (Preliminar)Experiência Pessoal (Preliminar)

Efeitos AdversosEfeitos AdversosEFEITOEFEITO DoseDose % Pacientes% Pacientes

SonolênciaSonolência 150150 1010

300300 2525300300 2525

450450 3030

TonteiraTonteira 150150 2020

300300 3333

450450 4040

DescontinuaçãoDescontinuação 150150 1010

300300 2020

450450 2020

Percent with outcomePercent with outcome

Outcome Outcome -- daily dosedaily doseNumber of Number of

StudiesStudiesParticipantsParticipants PregabalinPregabalin PlaceboPlacebo

Relative benefit Relative benefit (95% CI)(95% CI)

NNT NNT (95% CI)(95% CI)

At least 30% pain relief At least 30% pain relief

150 mg150 mg 11 263263 3131 2727 1.1 (0.8 to 1.7)1.1 (0.8 to 1.7) not calculatednot calculated

300 mg300 mg 44 13741374 3939 2828 1.4 (1.2 to 1.6)1.4 (1.2 to 1.6) 9.2 (6.3 to 17)9.2 (6.3 to 17)

450 mg450 mg 44 13761376 4343 2828 1.5 (1.3 to 1.8)1.5 (1.3 to 1.8) 6.6 (5.0 to 9.8)6.6 (5.0 to 9.8)

600 mg600 mg 33 11221122 3939 2828 1.4 (1.2 to 1.6)1.4 (1.2 to 1.6) 9.1 (6.1 to 18)9.1 (6.1 to 18)

At least 50% pain reliefAt least 50% pain relief150 mg150 mg 11 263263 1313 1313 1.0 (0.5 to 1.9)1.0 (0.5 to 1.9) not calculatednot calculated

300 mg300 mg 44 13741374 2121 1414 1.5 (1.2 to 1.9)1.5 (1.2 to 1.9) 14 (9.0 to 33)14 (9.0 to 33)

450 mg450 mg 44 13761376 2525 1414 1.7 (1.4 to 2.1)1.7 (1.4 to 2.1) 9.8 (7.0 to 16)9.8 (7.0 to 16)

600 mg600 mg 33 11221122 2424 1515 1.6 (1.3 to 2.1)1.6 (1.3 to 2.1) 11 (7.1 to 21)11 (7.1 to 21)

Efficacy outcomes with different doses of pregabalin in fibromyalgia (classic trial design only)Efficacy outcomes with different doses of pregabalin in fibromyalgia (classic trial design only)


600 mg600 mg 33 11221122 2424 1515 1.6 (1.3 to 2.1)1.6 (1.3 to 2.1) 11 (7.1 to 21)11 (7.1 to 21)

PGIC much or very much improvedPGIC much or very much improved


300 mg300 mg 44 13741374 3636 2828 1.5 (1.2 to 1.9)1.5 (1.2 to 1.9) 11 (7.3 to 26)11 (7.3 to 26)

450 mg450 mg 44 13761376 4242 2828 1.5 (1.3 to 1.8)1.5 (1.3 to 1.8) 6.8 (5.1 to 10)6.8 (5.1 to 10)

600 mg600 mg 33 11221122 4141 2828 1.5 (1.2 to 1.7)1.5 (1.2 to 1.7) 7.7 (5.4 to 13)7.7 (5.4 to 13)

PGIC very much improved PGIC very much improved

150 mg150 mg no datano data

300 mg300 mg 44 13521352 1717 1111 1.7 (1.2 to 2.9)1.7 (1.2 to 2.9) 16 (9.9 to 37)16 (9.9 to 37)

450 mg450 mg 44 13541354 1919 1111 1.8 (1.4 to 2.4)1.8 (1.4 to 2.4) 11 (7.9 to 20)11 (7.9 to 20)

600 mg600 mg 33 10951095 1212 77 1.7 (1.1 to 2.4)1.7 (1.1 to 2.4) 21 (12 to 83)21 (12 to 83)

Lack of efficacy discontinuation Lack of efficacy discontinuation NNTp (95NNTp (95% CI)% CI)


300 mg300 mg 44 13741374 44 1010 0.4 (0.3 to 0.7)0.4 (0.3 to 0.7) 18 (12 to 34)18 (12 to 34)

450 mg450 mg 44 13761376 33 1010 0.3 (0.2 to 0.5)0.3 (0.2 to 0.5) 15 (11 to 25)15 (11 to 25)

600 mg600 mg 33 11221122 22 99 0.3 (0.2 to 0.5)0.3 (0.2 to 0.5) 15 (11 to 26)15 (11 to 26)


Percent with outcome

Outcome - daily doseNumber of

StudiesParticipants Pregabalin Placebo

Relative risk (95% CI)

NNH (95% CI)

At least one adverse event


Participants experiencing at least one adverse event or serious adverse eventParticipants experiencing at least one adverse event or serious adverse event



300 mg 8 2190 82 67 1.2 (1.17 to 1.29) 6.6 (5.4 to 8.7)

450 mg 4 1379 90 74 1.2 (1.15 to 1.27) 6.3 (5.1 to 8.5)

600 mg 9 2540 83 67 1.3 (1.25 to 1.37) 6.1 (5.1 to 7.7)

At least one serious adverse event

150 mg 3 542 4.1 4.0 1.0 (0.5 to 2.3) not calculated





PregabalinaPregabalinaRESUMORESUMO

–– Evidências demonstram sua eficácia na dor Evidências demonstram sua eficácia na dor neuropática, especialmente na NPH e na N. neuropática, especialmente na NPH e na N. DiabéticaDiabética

–– Evidências de eficácia também na dor da Evidências de eficácia também na dor da FibromialgiaFibromialgia

–– Bem toleradaBem tolerada

–– Baixa incidência de efeitos adversos que Baixa incidência de efeitos adversos que levem à descontinuação levem à descontinuação

ObrigadoObrigadoObrigadoObrigado

Documents

Pregabalina –Novo Avanço no Tratamento da Dor Neuropática · Pregabalina –Novo Avanço no Tratamento da Dor Neuropática Luiz Fernando de Oliveira Recentes Avanços Academia