Princípios básicosPrincípios básicos

Roberto DeLuciaRoberto DeLuciaICB-USPICB-USP

Fármaco Fármaco é toda substância de é toda substância de composição química definida ou composição química definida ou não, que altera as funções não, que altera as funções fisiológicas, bioquímicas e fisiológicas, bioquímicas e psicológicaspsicológicas

DrogaDroga ( em desuso, conotação ( em desuso, conotação pejorativa)pejorativa)

MedicamentoMedicamento ( efeito benéfico) ( efeito benéfico) Agentes tóxicosAgentes tóxicos ( venenos) ( venenos)

Conceitos

FármacoAbsorção

Plasma Líquido intersticial Células alvo Fármaco ligado

à proteína

Fármaco livre

eliminação

Fora do organismo

Fármaco ligado às proteínas

Fármaco livre Fármaco livre

Fármaco ligado à sítios inertes

complexo Fármaco-Receptor

intensidade do efeito

Dosagem prescrita

Dosagem administrada• absorção• distribuição• biotransformação• excreção

Concentração sérica

Concentração no sítio de ação

Intensidade do efeito farmacológico

Relação entre Dose e Efeito

dose

efei

to

terapêutico

tóxico

letal

Efeito dose-resposta:Efeito dose-resposta: quanto maior a dose da quanto maior a dose da substância química, maior o efeito fármacológico substância química, maior o efeito fármacológico ou melhor, quanto maior a concentração do ou melhor, quanto maior a concentração do fármacofármaco no local da ação, maior o efeito no local da ação, maior o efeito

Maior concentração Maior concentração versusversus efeito fármaco efeito fármaco A concentração do agente químico no local da A concentração do agente químico no local da

ação é proporcional à dose, porém, a mesma dose ação é proporcional à dose, porém, a mesma dose de diferentes agentes químicos leva a diferentes de diferentes agentes químicos leva a diferentes concentrações em um determinado órgão alvo concentrações em um determinado órgão alvo farmacococinéticafarmacococinética

Efeito Farmacológico

Parte da Farmacologia que estuda o Parte da Farmacologia que estuda o destino do fármaco após sua destino do fármaco após sua administração no organismo ( administração no organismo ( vias vias de administração)de administração)absorçãoabsorçãodistribuiçãodistribuiçãobiotransformaçãobiotransformaçãoexcreçãoexcreção

Farmacocinética

Oral Pulmonar IntravenosaIntraperitoneal Subcutânea

Intramuscular

Dérmica

TGI Pulmões

sangue e linfalíquidoextracelular Gordura

Órgãos

Tecidosmoles

Ossos

Estruturas secretoras

Secreções

Pulmões

Alvéolos

Ar expirado

Rins

Bexiga

UrinaFezes

portaFígado

Bile

Membrana Celular

Membrana Celular

passagem do fármaco do meio exterior passagem do fármaco do meio exterior para o sangue ou linfapara o sangue ou linfa

o fármaco deve passar pelo epitélio o fármaco deve passar pelo epitélio estratificado da pele, as camadas celulares estratificado da pele, as camadas celulares dos pulmões ou do TGI, o endotélio capilar dos pulmões ou do TGI, o endotélio capilar e as células dos tecidos ou órgãos alvo e as células dos tecidos ou órgãos alvo

depende:depende: fatores relacionados às fatores relacionados às substâncias e das características da substâncias e das características da membrana a ser transpostamembrana a ser transposta

Absorção

Hidro e lipossolubilidadeHidro e lipossolubilidadeHidrossolubilidade:Hidrossolubilidade: conferida por grupos que conferida por grupos que

permitem formar pontes de hidrogênio com permitem formar pontes de hidrogênio com HH22O . Grupos polares: O . Grupos polares: (-OH, -COOH, -NH2, -(-OH, -COOH, -NH2, -SH)SH)

Lipossolubilidade:Lipossolubilidade: conferida por grupos não- conferida por grupos não-polares( polares( alquílicos, benzílicosalquílicos, benzílicos ) )

Características dos Fármacos

Grau de ionização da substânciaGrau de ionização da substância muitos fármacos são ácidos ou bases muitos fármacos são ácidos ou bases

fracas: fracas: ionizada ou não-ionizadaionizada ou não-ionizadaDepende de seu pKa e do pH do meioDepende de seu pKa e do pH do meioEx. ácido fraco:Ex. ácido fraco: fenobarbital será fenobarbital será

melhor absorvido no estômagomelhor absorvido no estômagoEx. base fraca:Ex. base fraca: morfina será melhor morfina será melhor

absorvida no intestinoabsorvida no intestino

Características dos Fármacos

A absorção se dá desde do estômago A absorção se dá desde do estômago até principalmente nos intestinosaté principalmente nos intestinos

Absorção Oral (trato gastrintestinal

Ácidos e bases fracosÁcidos e bases fracos tendem a ser tendem a ser absorvidos por difusão simples na absorvidos por difusão simples na porção onde eles se encontram na forma porção onde eles se encontram na forma não-ionizada(não-ionizada( moléculas moléculas) )

Absorção oral

Muitos fatores alteram a absorção oral Muitos fatores alteram a absorção oral de fármacos:de fármacos:SolubilidadeSolubilidadePH no sítio de absorçãoPH no sítio de absorçãoÁrea da superfície de absorçãoÁrea da superfície de absorçãoCirculação localCirculação localInteração com alimentosInteração com alimentos

Absorção Oral

A absorção se dá principalmente A absorção se dá principalmente nos pulmõesnos pulmões

Anestésicos geraisAnestésicos gerais Aerossóis ( Aerossóis ( broncodilatores)broncodilatores)

Absorção Pulmonar

Não é muito permeável, sendo uma Não é muito permeável, sendo uma barreirabarreira relativamente boa relativamente boa

Alguns agentes químicos podem ser Alguns agentes químicos podem ser absorvidos em quantidades suficientes absorvidos em quantidades suficientes para causarem para causarem efeitos sistêmicosefeitos sistêmicosTeofilina , nicotina, nitroglicerina ( Teofilina , nicotina, nitroglicerina ( sistemas sistemas

de liberação de fármacos) de liberação de fármacos)

Absorção transdermica (pele)

Parenteral:Parenteral: IM, IV, SC, IP IM, IV, SC, IP IV:IV: fármaco diretamente na circulação – fármaco diretamente na circulação –

sem a etapa de absorçãosem a etapa de absorção IP:IP: rápida absorção pela alta rápida absorção pela alta

vascularização e grande área de vascularização e grande área de superfície da cavidade peritonealsuperfície da cavidade peritonealPassa pelo sistema porta antes de atingir Passa pelo sistema porta antes de atingir

os órgãosos órgãos

Outras Vias de Administração de Fármacos

Depois de atingir a circulação após absorção Depois de atingir a circulação após absorção ou injeção IV, o ou injeção IV, o fármacofármaco será será distribuídodistribuído pelo pelo organismoorganismo

Ocorre rapidamenteOcorre rapidamenteFase inicial:Fase inicial: determinada pelo fluxo sangüíneo. determinada pelo fluxo sangüíneo.

Os órgãos mais irrigados recebem mais fármacoOs órgãos mais irrigados recebem mais fármacoDistribuição final:Distribuição final: depende da afinidade do depende da afinidade do

fármaco pelos tecidosfármaco pelos tecidos

Distribuição

Propriedades físico-químicas da substânciaPropriedades físico-químicas da substância

Nível de proteínas plasmáticasNível de proteínas plasmáticas

Afinidades por componentes celulares - Afinidades por componentes celulares - depósitodepósitoTetraciclinaTetraciclina nos ossos – efeito tóxico nos tecidos nos ossos – efeito tóxico nos tecidos

molesmoles DiazepamDiazepam no tecido adiposo no tecido adiposo

Fatores que Interferem com a Distribuição

Fármaco

Plasma Fluido intersticial Células alvoFármaco ligado

à proteína

Fármaco livre

eliminação

Fora do organismo

Fármaco ligado às proteínas

Fármaco livre Fármaco livre

Fármaco ligado à sítios inertes

complexo Fármaco-alvo

intensidade do efeito

Variação na afinidadeVariação na afinidadeAntipirina:Antipirina: não se liga não se ligaSecobarbital:Secobarbital: 50% 50%Warfarin:Warfarin: 99% 99%

Possibilidade de competição pelos sítios Possibilidade de competição pelos sítios de ligaçãode ligação

Ligação às Proteínas Plamáticas

Competição pelos Sítios das Proteínas Plasmáticas

Fluidoextracelular

Plasmaalbumina

albumina

albumina

albumina

Depósito de substâncias altamente Depósito de substâncias altamente lipofílicas:lipofílicas:barbitúricosbarbitúricos

Dissolvem-se na gordura neutra (50% Dissolvem-se na gordura neutra (50% nos obesos e 20% nos magros)nos obesos e 20% nos magros)

Diminui a concentração no órgão alvoDiminui a concentração no órgão alvo

Tecido Adiposo como Estoque

Não é barreira absolutaNão é barreira absoluta – menos permeável – menos permeável EstruturaEstrutura

Células dos capilares justapostas – Células dos capilares justapostas – poucos ou poucos ou nenhum poronenhum poro

Células endoteliais dos capilares contêm Células endoteliais dos capilares contêm transporte dependente de ATP (mdr) que retiram transporte dependente de ATP (mdr) que retiram algumas substâncias de volta para o sanguealgumas substâncias de volta para o sangue

Capilares revestidos por pequenas expansões Capilares revestidos por pequenas expansões das células da glia (astrócitos)das células da glia (astrócitos)

Barreira Biológicas Hemato-encefálica

Diversas funçõesDiversas funções

Maioria dos fármacos– difusão passiva – Maioria dos fármacos– difusão passiva – lipossolubilidadelipossolubilidade

Barreira Placentária

Parâmetro farmacocinético que indica a Parâmetro farmacocinético que indica a extensão da distribuição de uma extensão da distribuição de uma substância no organismosubstância no organismo

Expressa o volume teórico dos Expressa o volume teórico dos compartimentos onde o fármaco estaria compartimentos onde o fármaco estaria uniformemente distribuídouniformemente distribuído

Volume de Distribuição

VD grande: indica que o fármaco é VD grande: indica que o fármaco é distribuído a várias partes do distribuído a várias partes do organismoorganismo

VD pequeno: indica que a maior VD pequeno: indica que a maior parte do fármaco permanece no parte do fármaco permanece no plasmaplasma

Volume de Distribuição

Processo pelo qual uma substância sai Processo pelo qual uma substância sai do organismodo organismo

Diversas viasDiversas viasRins: Rins: mais importantemais importantePelo trato digestivo: Pelo trato digestivo: fezes e bilefezes e bilePulmões: Pulmões: principal no caso de gasesprincipal no caso de gasesOutras secreções: suor, saliva, lágrima e Outras secreções: suor, saliva, lágrima e

leite leite

Excreção

Fármacos são excretados pelos rins da Fármacos são excretados pelos rins da mesma forma que os produtos de mesma forma que os produtos de metabolismo endógenosmetabolismo endógenos

Filtração glomerularFiltração glomerularExcreção tubular por difusão passivaExcreção tubular por difusão passivaSecreção tubular passivaSecreção tubular passiva

Excreção Urinária

Substâncias básicas são melhor Substâncias básicas são melhor excretadas em pH ácidos e as ácidas excretadas em pH ácidos e as ácidas em pH mais alcalinoem pH mais alcalinoIntoxicação por Intoxicação por fenobarbital fenobarbital administra-administra-

se bicarbonato de sódio para alcalinizar se bicarbonato de sódio para alcalinizar o pH e facilitar sua excreçãoo pH e facilitar sua excreção

Filtração Glomerular

Excreção biliarExcreção biliar Fonte mais importante para excreção de Fonte mais importante para excreção de

fármacos e de seus metabólitos pelas fármacos e de seus metabólitos pelas fezesfezes

Excreção biliar

Ciclo entero-hepáticoCiclo entero-hepáticoBiotransformação pelo fígado antes de Biotransformação pelo fígado antes de

atingir a circulação sistêmicaatingir a circulação sistêmica

Metabólitos excretados na bile – intestino – Metabólitos excretados na bile – intestino – reabsorçãoreabsorção

Repetição do ciclo aumenta a meia-vida do Repetição do ciclo aumenta a meia-vida do fármacofármaco

Excreção Biliar

Substâncias encontradas na forma de Substâncias encontradas na forma de gases na temperatura corpóreagases na temperatura corpórea

Substâncias voláteis estão em equilíbrio Substâncias voláteis estão em equilíbrio com sua fase gasosa nos alvéoloscom sua fase gasosa nos alvéolosBafômetro: determina a quantidade de Bafômetro: determina a quantidade de etanoetanol l

Excreção Pulmonar

Leite:Leite: extremamente importante extremamente importantePassagem de agentes para o lactentePassagem de agentes para o lactentePassagem de agentes do leite de vaca para Passagem de agentes do leite de vaca para

o homem via produtos lácteoso homem via produtos lácteos

Suor e saliva:Suor e saliva: de menor importância de menor importância

Outras Vias

BiotransformaçãoBiotransformação

Toda alteração na estrutura química Toda alteração na estrutura química dos fármacos, geralmente por dos fármacos, geralmente por açãoação enzimáticaenzimática

Local: Local: fígadofígado ( principal), rins, plasma, ( principal), rins, plasma, SNCSNC

EnzimasEnzimas: MAO, citocromo P-: MAO, citocromo P-450,esterases ( acetilcoilnesterase)450,esterases ( acetilcoilnesterase)

BiotransformaçõesBiotransformações

Fase I-Fase I- Citocromo P450 (isoformas), Citocromo P450 (isoformas), esterasesesterases

TiposTipos: oxidação, redução e hidrólise: oxidação, redução e hidrólise

Fase II (Conjugações)Fase II (Conjugações) TiposTipos: : glicoronilação, sulfatação, glicoronilação, sulfatação,

metilaçãometilação

Fatores que alteram a Fatores que alteram a biotransformaçãobiotransformação

FármacosFármacos: Indutores e Inibidores : Indutores e Inibidores enzimáticosenzimáticos

ConstitucionaisConstitucionais: sexo, idade,genético, : sexo, idade,genético, patológico, nutricional etcpatológico, nutricional etc

Ambientais; luz, temperaturaAmbientais; luz, temperatura

Fármaco

sangue

Excr

eção

Biotransformação

Metabólitonão-tóxico

deto

xific

ação ativação

Metabólitotóxico

ativação

detoxificação

Efeitos Farmacológicos

Absorção

Efeitos Patológicos

Dano noDNA

DNAalterado

Reparo

Reparo

rep lic aç ão

BibliografiaBibliografia

DeLucia, R. et al. DeLucia, R. et al. FarmacologiaFarmacologia IntegradaIntegrada, Rio de Janeiro: Revinter, , Rio de Janeiro: Revinter, 2007.2007.

HARDMAN, J.G.; LIMBIRD, L.E. (Eds.). Goodman and Gilman’s the

pharmacological basis of therapeutics. 10th ed. New York: Pergamon, 2001. 2148p.