PRODUÇÃO DE PELLETS Tec Med e Cosm - Profa. Dra. Giovanna Borini 1

PRODUÇÃO DE PELLETS

Tec Med e Cosm - Profa. Dra. Giovanna Borini 1


Preparo de peletes (pellets)• Unidades esféricas densas• constituídos a partir da aglomeração de pós finos

contendo com p.a. + excipientes. • Medem entre 0.5 e 1.5 mm. • Podem conter mais de 90 % de p.a. • Podem ser revestidos.


Vantagens dos pellets

1. Ótimas propriedades de escoamento esferas;2. Baixa friabilidade / perda de pó;3. Distribuição de tamanho mais uniforme;4. Liberação convencional ou modificada;5. Incorporação de grande quantidade de p.a.;6. Grande dispersão no TGI redução da irritação

e baixo risco de efeitos adversos por sobredose


• extrusores bastonetes• esferonizadores grânulos

• grânulos mais compactos, menos porosos, mais regulares - melhor escoamento

Granulação em extrusor-esferonizador


Extrusor de parafuso sem fim axial (Santos, et al.)

Esferonização placa rotatória dentro de câmara cilíndrica com parede interna polida. Placa perfurada: ar seco.

Secagem Estufa ou leito fluidizado


Compressão Profa. Giovanna Borini


compressão

• produto semi-acabado é submetido a uma pressão exercida entre dois punções no interior de uma câmara de compressão (matriz)

Punção superior

Punção inferior

Matriz


O que são punções e matrizes?

MATRIZESPUNÇÕES


como são obtidos?

• Peso do comprimido: ajuste da posição do punção inferior

• Dureza dos comprimidos: ajuste da posição do punção superior

• Geometria do comprimido: formato da matriz e faces dos punções


Tipos de compressoras

• Diferenciadas pela forma de deslocamento do sistema de distribuição e ferramental:– Alternativas (de excêntrico)– Rotativas


Compressoras rotativas

• Sistema de distribuição é fixo• Conjunto de punções e matrizes é móvel• Geralmente: 16 matrizes, 32 punções e 1

distribuidor


Compressoras rotativas

• Vantagens– Maior rendimento– Produz comprimidos de

grande diâmetro (2cm)– Enchimento das matrizes

é mais fácil, mais homogêneo

– Sem vibrações

• Desvantagens – Preço– Desgaste desigual dos

punções– Set up mais longo


Compressoras rotativas: exemplos

http://www.kirschenhofer-ag.ch/data/img/06-0188.jpg

http://www.kirschenhofer-ag.ch/data/img/06-0188a.jpg


Compressoras rotativas: Funcionamento

• Etapas: – Alimentação– Nivelação– Compressão– Ejeção

Ver esquema do Le Hir


Compressoras Alternativas

• Matriz + par de punções + distribuidor• Sistema de distribuição é móvel: garante a

alimentação da matriz• Fases as compressão:

– Alimentação– Nivelação– Compressão– Ejeção

Ver esquema do Le Hir


Comparação entre capacidade produtiva das compressoras

• Alternativas: – 60 a 90 compressões/min/punção– 5000 comprimidos/hora/par de punção

• Rotativas


Ensaios para controle de processo da operação de compressão

1. Exame da superfície dos comprimidos: rejeitar comprimidos com falhas, riscados e sujos

2. Uniformidade de cor (corantes)3. Dimensões: espessura/altura dos comprimidos –

no centro e nas bordas4. Uniformidade de peso – Farmacopéias5. Desintegração6. Dureza7. Friabilidade


Problemas que podem ocorrer durante a compressão

CappingCapping LaminaçãoLaminação

PickingPicking

StickiStickingng

Fissuras por stressFissuras por stressou friabilidadeou friabilidade



1. “BINDING”O que é:

aderência do comprimido na parede da matrizCausas:

falta de lubrificanteExcesso de umidade

Soluções/como evitar:melhorar lubrificaçãocontrolar umidade residual na granulação



2. “STICKING”O que é:

aderência do pó às superfícies dos punçõesCausas:

granulado úmidoAbsorção de umidade durante a compressãopunções e matrizes riscadosbaixa concentração de lubrificante

Soluções/como evitar:reduzir umidadeaumentar concentração de aglutinantesadicionar excipientes absorventespolir punções



3. “CAPPING”



3. “CAPPING”O que é:

desprendimento de “tampa” ou formação de rachadurasCausas:

excesso de pressãopresença de muito argrande quantidade de pó finogranulado muito secafalta de aglutinantes

Soluções/como evitar:adição de pequenas quantidades de aglutinantescontrole da lubrificaçãoretirada das partículas muito finas


Aspectos tecnológicos de Aspectos tecnológicos de revestimento de partículasrevestimento de partículas

Dra. Giovanna B. Borini


Partículas – substratos/núcleos:

• Comprimidos• Grânulos e peletes• Cápsulas • Pós


Objetivos do revestimento de formas farmacêuticas sólidas

• proteger o fármaco do ambiente (ar, umidade, luz)• mascarar sabor e odor desagradáveis• facilitar deglutição• melhorar identificação do produto• facilitar manipulação nas linhas de envase - reduzir liberação

de pó • melhorar aparência• associar fármacos incompatíveis• melhorar resistência mecânica do produto• modificar a liberação do fármaco


Técnica de revestimento

Dispersão de revestimento Núcleo: comprimidos,

grânulos

ar quente


Equipamentos para revestimento: Equipamentos para revestimento: drageadeiras e leitos fluidizadosdrageadeiras e leitos fluidizados


DrageadeirasDrageadeiras

•Revestimento de comprimidos

•Turbinas ou panelas ou bacias (aço inóx, cobre) que giram em torno de um eixo inclinado

•velocidade de rotação é variável

•a inclinação é variável

Acessórios:

sistemas de insuflamento de ar quente,

sistema de exaustão

dispositivos para aplicação da dispersão de revestimento


Tipos de drageadeiras:

• Drageadeira padrão• Drageadeira perfurada


Drageadeira padrão


Drageadeira perfurada


DrageadeirasParâmetros de controle do processo:• velocidade de rotação• temperatuta do ar de entrada• ponto de orvalho do ar de

entrada• vazão do ar de entrada• vazão do ar de atomização e de

exaustão• vazão de aplicação do agente de

revestimento• temperatura do ar de exaustão• temperatura do produto




Leito fluidizadoParâmetros de controle do

processo:• vazão do ar de entrada• temperatuta do ar de

entrada• vazão do ar de atomização • vazão de aplicação do agente

de revestimento• temperatura do ar de saída• temperatura do produto


LEITO FLUIDIZADO: revestimento de comprimidos, grânulos e pós

Atomização tangencial

Atomização inferior

Atomização superior


Hall & Wallace 1988


1 Revestimento por açúcar (sugar coating)

2 Revestimento por película (film coating)

Tipos de revestimento


Revestimento por açúcarRevestimento por açúcar


Revestimento por açúcar (sugar coating):

• sacarose produz coberturas lisas de alta qualidade• uso de soluções aquosas açucaradas• qualidade dos núcleos: dureza, friabilidade, geometria e tamanho

ETAPAS:selamentosub-revestimentoalisamentocoloraçãopolimentoimpressão


ETAPA1. selamento

Revestimento por açúcar (sugar coating)

FINALIDADEimpermeabilização do núcleoaumentar a resistência mecânica do núcleogastro-resistência

TÉCNICA:uso de soluções alcoólicas de polímeros: PVP,

zeína, goma laca, acetoftalato de celulose


ETAPA2. sub-revestimento


FINALIDADEaumenta peso do núcleo (50 a 100%)TÉCNICA:aplicação de soluções açucaradas à base de goma

(gelatina, goma acácia) alternando-se com o polvilhamento de pó em abundância:

Aplicação da solução de goma

Polvilhamento

Distribuição uniforme

Secagem

OBSERVAÇÃO: etapa determinante da qualidade final


ETAPA3. alisamento


FINALIDADEdeixar a superfície lisa para aplicação da camada de

cor

TÉCNICA:aplicação de xarope simples (60-70% de sólidos),

podendo conter 1 a 5 % de dióxido de titânio


ETAPAS4. coloração

5. polimento

6. impressão


FINALIDADEcolorirTÉCNICA:aplicações múltiplas de xarope simples contendo

corantes

FINALIDADEbrilhoTÉCNICA:aplicação de ceras em pó ou em soluçãOuso de turbinas de polimento

FINALIDADEidentificação


Revestimento por filme Revestimento por filme polimérico - Film coatingpolimérico - Film coating


Considerações sobre o substratoConsiderações sobre o substrato

TAMANHO DAS PARTÍCULAS:< 100m a 2000 maté 150 m: granulação

GEOMETRIA: esféricaangular


REVEST. POR AÇÚCAR• dispersões aquosas à base de

açúcar

• excelente estética

• envolve várias etapas

REVEST. POR PELÍCULA• dispersões de polímeros

formadores de filme em solventes orgânicos ou aquosos

• imperfeições do núcleo não são mascaradas

• envolve uma única etapa de revestimento, podendo existir mais uma etapa de selamento


REVEST. POR AÇÚCAR• duração de horas a dias

• acréscimo de 50 a 100% de peso no comprimido

• os núcleos deve ter geometria biconvexa e serem de pequena espessura

REVEST. POR PELÍCULA• duração de horas (menor

duração)

• comprimido mantém sua forma e tamanho originais (aumento de 2 a 4%)

• permite o revestimento de núcleos de formas e tamanho variados


REVEST. POR AÇÚCAR• sucesso/eficiência do processo

depende do operador

REVEST. POR PELÍCULA• automatização - maior eficiência

e rendimento


Dispersões de revestimentoDispersões de revestimento

COMPONENTESa) polímero filmógenob) solventec) plastificanted) corantese) outros


a) Polímeros filmógenos

PROPRIEDADES:• solubilidade em ampla gama de solventes• capacidade de produzir película com propriedades mecânicas

adequadas• solubilidade apropriada nos fluidos gastro-intestinais -

BIODISPONIBILIDADE


CLASSIFICAÇÃOCLASSIFICAÇÃO

EM FUNÇÃO DA SOLUBILIDADE NO TGI:• gastro-solúveis• gastro-resistentes• insolúveis -permeáveis

EM FUNÇÃO DA CLASSE QUÍMICA:• derivados de celulose• derivados acrílicos• derivados vinílicos

EM FUNÇÃO DO SOLVENTE• solúveis em solventes orgânicos• solúveis em água• microdispersão aquosa do polímero - látex


Derivados de celuloseDerivados de celulose

Polymer Trade Name Applications

Cellulose Acetate Phthalate (CAP)

Aquacoat CPD® Aqueous Dispersion (30% solids) Enteric Coatings

C-A-P NF Eastman is used in solvent based coatings

Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC)

Sepifilm™ LP is a ready to use, gastrosoluble composition for the film-coating of moisture sensitive solid particles. Plasticized with stearic acid. Shows significantly lower moisture permeability compared to PVA and other HPMC based coating formulations.Methocel ®

Immediate Release Coatings

Hydroxypropylcellulose (HPC)

Klucel®Klucel® EF and LF enhance the utility of HPMC. Eliminates bridging, improve adherence to problem tablet substrates, reduce the incidence on film cracking on the tablet edgeKlucel® EF is a highly flexible film former, and is an excellent subcoat for tablets that are difficult to coat

Polymer Extenders

Subcoat.

Hydroxypropylethylcellulose (HPEC)


Derivados de celuloseDerivados de celulose

Polymer Trade Name Applications

Ethylcellulose

Aquacoat® ECD, Aqueous Dispersion, (30% solids)

Sustained Release Coatings

Aqualon®

Surelease®, Aqueous Dispersion, (25% solids), a complete, optimally plasticized system for modified release.

MethylcelluloseMetolose® SM-4, extremely low viscosity (4mPas), less tacky, and therefore better than HPMC for fine pellet coating

Pellet Coating

Microcrystalline Cellulose and Carrageenan

LustreClear™, All-in-one coating system, is used as an aqueous clear film coating. It allows for short hydration time prior to coating and fast drying. Its smooth satin-like finish eliminates edge wear and logo bridging.

Immediate Release Coatings


Protective Coatings - Product Overview

EUDRAGIT® E 12,5

pH dependent cationic polymer solution soluble in gastric fluid up to pH 5.0 – swellable and permeable above pH 5.0 for taste and odour masking applications.

EUDRAGIT® E 100pH dependent cationic polymer granules soluble in gastric fluid up to pH

5.0 – swellable and permeable above pH 5.0 for taste and odour masking applications.

EUDRAGIT® E PO pH dependent cationic polymer powder for aqueous formulations, soluble in gastric fluid up to pH 5.0, for moisture barrier and taste masking.

Enteric Coatings – Product Overviewaqueous dispersions

EUDRAGIT® L 30 D-55 pH dependent anionic aqueous polymer dispersion solubilizing above pH 5.5 for targeted drug delivery in the duodenum.

solid substances

EUDRAGIT® L 100-55 Spray dried EUDRAGIT® L 30 D-55 which can be reconstituted for aqueous formulations for targeted drug delivery in the duodenum.

EUDRAGIT® L 100 pH dependent anionic polymer powder solubilizing above pH 6.0 for targeted drug delivery in the jejunum

EUDRAGIT® S 100 pH dependent anionic polymer powder solubilizing above pH 7.0 for targeted drug delivery in the ileum.

organic solvents

EUDRAGIT® L 12,5 pH dependent anionic polymer solution solubilizing above pH 6.0 for targeted drug delivery in the jejunum.

EUDRAGIT® S 12,5 pH dependent anionic polymer solution solubilizing above pH 7.0 for targeted drug delivery in the ileum.

Derivados acrílicos - TIPOS DE EUDRAGITDerivados acrílicos - TIPOS DE EUDRAGIT®®


EUDRAGIT® RL

highly permeable

EUDRAGIT® RL 30 D Highly permeable pH independent aqueous polymer dispersion for sustained release aqueous formulations.

EUDRAGIT® RL PO Highly permeable pH independent polymer powder for matrix formulations.

EUDRAGIT® RL 100 Highly permeable pH independent polymer granules insoluble in water.

EUDRAGIT® RL 12,5 Highly permeable pH independent polymer solution insoluble in water.

EUDRAGIT® RS poorly permeable

EUDRAGIT® RS 30 D pH independent aqueous polymer dispersion with low permeability for sustained release formulations.

EUDRAGIT® RS PO pH independent polymer powder with low permeability for matrix formulations.

EUDRAGIT® RS 100 pH independent polymer granules with low permeability insoluble in water.

EUDRAGIT® RS 12,5 pH independent polymer solution with low permeability insoluble in water.

Sustained Release Coatings

Derivados acrílicos - TIPOS DE EUDRAGIT®Derivados acrílicos - TIPOS DE EUDRAGIT®


Bomba osmóticaBomba osmótica• Velocidade de liberação =

velocidade de entrada de água x concentração do fármaco

• Fluxo de entrada de água no sistema dependerá da permeabilidade, da área superficial e da espessura da membrana


b) Solventes

• Boa interação com o polímero• Volatilidade (etanol, acetona, água, isopropanol)


Problemas no uso de solventes orgânicos:• toxicidade dos vapores

• perigo de combustão

• contaminação ambiental

• altos custos

• gastos com sistema de recuperação

• legislação


Vantagens • sem risco de combustão• barato• sem efeitos tóxicos• não poluidor

Desvantagens• baixo teor de sólidos• evaporação lenta• possibilidade de hidrólise de drogas sensíveis água

Dispersões poliméricas em solvente aquoso:


c) Plastificantes

Função: conferir flexibilidade para o filme• reduz formação de rachaduras no filme• melhora a aderência da película no substrato

Exemplos:• glicerina, propilenoglicol, triacetina, polietilenoglicol,

ésteres de citrato, ésteres de ftalato


d) Corantes

Corantes hidrossolúveis e pigmentos

• Função: ressaltar a aparência do produtofacilitar sua identificaçãomelhorar certas propriedades da película (ex. barreira contra

umidade)

• devem ser compatíveis com o solvente e o polímero e permitidos para uso farmacêutico


e) Outros

• Antiaderentes: talco• opacificantes: dióxido de titânio• antiespumantes: silicones• Carbowax 6000: brilho

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PRODUÇÃO DE PELLETS Tec Med e Cosm - Profa. Dra. Giovanna Borini 1