Profa. Magda Carneiro- Sampaio

IMUNODEFICIÊNCIAS PRIMÁRIAS IMUNODEFICIÊNCIAS PRIMÁRIAS

com com

Desregulação do Sistema ImuneDesregulação do Sistema Imune

Magda Carneiro-SampaioDepto de Pediatria, FMUSP

Manifestações clínicas das IDPs

Infecções de repetição / muito graves / por germes oportunistas

Neoplasias

Fenômenos auto-imunes

Reações inflamatórias exageradas

Reações alérgicas IMUNODESREGULAÇÃO

Lactente de 4 meses com diarréia crônica, lesões cutâneas generalizadas tipo dermatite atópica, IgE > 2.500 UI/ml, trombocitopenia

Síndrome IPEX

UN

IFE

SP

-EP

M

Immunodysregulation Polyendocrinopathy Enteropathy X-linked

Ausência de células T reg (CD25+ Foxp3high) no sangue periférico de um lactente de 2 meses com IPEX

Hospital das Clínicas da FMUSPintron 9 exon 10

IPEX (Immunodysregulation Polyendocrinopathy Enteropathy X-linked )

Principais manifestações descritas em 98 pacientes

Total (N = 98)

Enteropatia 90 (92%)

Diabetes mellitus insulino-dependente 65 (66%)

“Failure to thrive” 50 (51%)

Lesões cutâneas extensas 42 (43%)

IgE sérica elevada quase todos os pacientes avaliados

Citopenias 27 (28%)

Alergia alimentar observada em casos descritos recentemente

Tiroidite 20 (20%)

Coutinho et al. Things we have learned from IPEX patients, submitted, 2011

Maternidade São Luiz, SP

Recém-nascido com IPEX: doença inflamatória intestinal, diabetes mellitus e trombocitopenia

- falta de células T regulatórias -

Hospital das Clínicas da FMUSP

APECEDAutoimmune Polyendocrinopathy Candidiasis Ectodermal

Dystrophy

Múltiplas manifestações autoimunes

órgão-específicas

Paciente de 40 anos com candidíase mucocutânea crônica, hipoparatireoidismo, hipoadrenalismo, diabetes mellitus tipo 1 e alopecia

TIMO de um lactente com cardiopatia congênita: células epiteliais da medula expressam AIRE (Autoimmune Regulator)

100X

FMU

SP

& In

stitu

to G

ulbe

nkia

n de

Ciê

ncia

, Por

tuga

l

200X

AIRE promove a expressão ectópica de antígenos específicos de outros tecidos no timo

100X

200X

MedullaryEpithelialCell (MEC)

D. Mathis & C. Benoist. A decade of AIRE. Nature Rev Immunol, 2007;7:645-50

Imunofluorescência para AIRE em timo de pacientes

com Síndrome de Down (SD) e de controle

Down syndromeControl patient

Lima et al. Journal of Immunology vol 187, 2011 (epub ahead of print)

Número de células AIRE+ /mm2 no timo das crianças com SD foi significativamente menor que nos controles

Infants (<1 year-old) Children (1 – 12 years-old)

DS Control0

100

200

300

400

n=27n=6

p<0.0001

Cel

ls A

IRE

+ /mm

2

DS Control0

100

200

300

400

n=15n=8

p<0.01

Cel

ls A

IRE+ /m

m2

70.48 ± 49.6 cells/mm2 in DS (N=14) X 154.70 ± 61.2 in controls (N=42)

ALPS (Autoimmune Lymproliferative Syndrome): linfoadenomegalia, anemia hemolítica e púrpura trombocitopênica

Instituto da Criança – HC-FMUSP

Defeito da apoptose de linfócitos mediada por Fas

Menino de 6 anos apresentando linfonodos aumentados e esplenomegalia

A 6-year-old ALPS boyCD3+CD4-CD8-TCR alfa/beta+

33.7% (1,071 cells/mm3)

Healthy Adult Control CD3+CD4-CD8-TCR alfa/beta+

0.2% (5 cells/mm3)

Portadores de ALPS apresentam números elevados de células T duplo negativas com TCR no sangue

LIM-56 FMUSP

A maior parte dos pacientes apresenta glomerulonefrite, acometimento do SNC e fotosensibilidade marcante

Deficiência de C1q : 93% dos afetados desenvolvem LES


Serum C1q levels:2 patients with undetectable values in at least 2 different samples,

using distinct methods, and with normal levels of C1r, C1s, C4, C2 and C3

Investigating PIDs in a cohort of 72 Juvenile SLE patients

Jesus et al. LUPUS, in press, 2011


Serum C2 levels:3 patients with undetectable or persistently low levels and 28bp-deletion in exon 7,

and with normal levels of C1r, C1s, C4, C2 and C3

* Patient with low C4 and C2 levels, and IgA deficiency

TEXTOSerum C4 levels:

3 patients with persistently low C4 levels, 2 of them with low C4A and C4B copy

number, and normal C1q, C1r, C1s, C4, C2 and C3 levels

*

* Patient with low C4 and C2 levels, and IgA deficiency


1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 12,9 Adults0

100

200

300

400

500

P3

P50

P97

Age (years)-

IgA (mg/dl)

Serum IgA values:3 patients with IgA <7mg% and normal levels of other Ig classes and subclasses



One patient with low C4 and C2 levels, and IgA deficiency

Age (years)

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 12,9 Adultos0

100

200

300

400

500

600P3P50P97

Age (years)

IgM (mg/dL)

Serum IgM values :3 patients with IgM <30mg% and

normal levels of other Ig classes and subclasses




Serum IgG2 values:4 patients with IgG2 <20mg% and

normal levels of other Ig classes and subclasses

IgG2 (mg/dL)


Total IgG levels:the 10 SLE patients with IgA, IgM or IgG2 deficiencies present

normal IgG levels


Estudo de Imunodeficiências Primárias em LES Juvenil

Principais achados:

16 / 72 (22%) apresentaram evidência de IDP: 2 deficiências completas de C1q, 2 C4, 2 C2, 4 IgG2, 3 IgM, 2 IgA, e 1 com deficiência

de IgA, deficiência tipo 1 de C2 e C4 persistentemente baixo

4 / 13 (31%) dos meninos apresentavam IDP: 1 deficiência de C1q*, 1 C2, 1 IgG2, e 1 IgM*

30 / 68 (44%) apresentavam IgE >100IU/ml, sendo que apenas 7 tinham manifestações alérgicas respiratórias ou cutâneas;

todos negativos para parasitoses intestinais

Jesus, AA. et al. Complement and Antibody Primary Deficiencies in Juvenile Systemic Lupus Erythematosus. LUPUS, 2011 (in press)

Lupus cutâneo em carreadora da mutação para a Doença Granulomatosa Crônica ligada ao X (gene CYBB)

Hospital Nacional de Pediatria J P Garrahan, Buenos Aires, Argentina

Síndrome Hemofagocítica (HLH*)

Entidade muito grave, potencialmente fatal, resultante da ativação descontrolada de linfócitos T e macrófagos, que infiltram vários órgãos e secretam grandes quantidades de citocinas pro-inflamatórias

Formas: i) familiares (mutação no gene que codifica a perfurina) ii) associadas com algumas IDPs (síndrome de Chédiak-

Higashi) iii) secundárias (síndrome de ativação macrofágica)

Sinais cardinais: febre prolongada, mau estado geral, hepatoesplenomegalia e citopenias

Níveis séricos de ferritina, triglicerídeos, CD25 elevados, e baixos de fibrinogênio

*HLH: Hemophagocytic Lymphohistiocytosis

Fisiopatologia da Síndrome Hemofagocítica (HLH)

Saint Basile et al. Nature Immunol Rev. Vol 11 pg. 568, 2010

“Tempestade”de citocinas

Eritrofagocitose: achado frequente na HLH

Instituto da Criança – Hospital das Clínicas da FMUSP

Síndrome Hemofagocítica (HLH)

Principais manifestações clínicas e laboratoriais em 65 pacientes:

% Fisiopatologia

Febre 100

Esplenomegalia 100

Bicitopenia 100

Hemofagocitose 80

Triglicerídeos elevados 70

Ferritina elevada 68

Fibrinogênio baixo 65

Janka G. Hemophagocytic syndrome: when the immune system runs amok. Klin Padiatr, 2009; 221: 278-85

Autoimundade em Deficiência Seletive de IgA (SIgAD - 1:500–1.000 in general population)

Avaliando uma coorte de 81 adultos jovens com Deficiência de IgA,

diagnosticados na infância por infecções respiratórias de repetição,

encontramos 16 (20%) com manifestações autoimunes e 20 (25%) com

títulos elevados de autoanticorpos:

hipotireoidismo, artrite crônica e doença celíaca foram as mais frequentes

Jacob et al. Autoimmunity in IgA deficiency: revisiting the role of IgA as a silent housekeeper. J Clin Immunol, 28 (suppl): S56-61, 2008

Imunodeficências Primárias: casuística do Hospital das Clínicas da FMUSP de menores de 2 anos (N=119)

Combinadas/ CelularPred. AnticorposSind. bem definidasSind. DesregulaçãoFagócitosImunidade InataD. AutoinflamatóriasComplemento

2% 24%

13%

17%

13%

21%

5% 4%

75%

25%

Quando pensar que uma criança com uma doença autoimune possa ter uma IDP associada?

Alta susceptibilidade a infecções ou a uma dada infecção

Particularmente em meninos

Qualquer doença autoimune em lactente ou criança de baixa idade

Doenças autoimunes múltiplas em qualquer idade

Presença de manifestações atópicas ou atópico-símile, e mais ainda se houver níveis elevados de IgE

História familiar de imunodeficiência

Carneiro-Sampaio & Coutinho. PID unravel critical aspects of pathophysiology of autoimmunityJ Clin Immunol, 2008; 28(suppl1):S4-10

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