1

Projeto Diretrizes

Conduta em Procedimentos Endoscópicos Digestivos na Vigência Terapêutica com Anticoagulantes e/ou Agentes Antiplaquetários

Autoria: Sociedade Brasileira de Endoscopia Digestiva Presidente: Dr. Artur A. Parada Comissão de Diretrizes : Presidente: Edivaldo Fraga Moreira Membros:

Lix Alfredo de Oliveira Paulo Roberto Alves de Pinho Walton Albuquerque

Participantes da SOBED Regional do Rio Grande do Sul Judite Dietz Fábio Segal Elaboração Final: 07.maio.2008 DESCRIÇÃO DO MÉTODO DE COLETA DE EVIDÊNCIAS: Busca bibliográfica nas bases de dados MEDLINE, COCHRANE LIBRARY e LILACS/BIREME através de descritores gerais e específicos relacionados ao tema, e revisão manual dos artigos selecionados. GRAU DE RECOMENDAÇÃO E FORÇA DE EVIDÊNCIA CIENTÍFICA 1: A: Estudos experimentais e observacionais de melhor consistência B: Estudos experimentais e observacionais de menor consistência C: Relatos ou série de casos D: Publicações baseadas em consensos ou opiniões de especialistas

Objetivos Apresentar, de forma sucinta e didática, as diretrizes fundamentais para procedimentos endoscópicos digestivos em pacientes em terapêutica com anticoagulantes e/ou agentes antiplaquetários:

• Classificação de risco de sangramento nos procedimentos endoscopicos • Classificação do risco de eventos tromboembólicos secundários a interrupção da

terapia anticoagulante • Conduta nos pacientes em uso de anticoagulantes com indicação de endoscopia

digestiva • Conduta nos pacientes em uso de agentes antiplaquetários com indicação de

endoscopia digestiva • Conduta nos pacientes com hemorragia digestiva e uso de anticoagulantes

2

Introdução Terapêutica anticoagulante e agentes antiplaquetários são usados para reduzir riscos de

eventos tromboembólicos em pacientes com determinadas patologias cardiovasculares, na trombose venosa profunda e em estados de hipercoagulabilidade 2 (D).

Cada vez mais pacientes referidos para endoscopia digestiva (ED) estão sob terapêutica de agentes anticoagulantes ou antiplaquetários 3 (D). As indicações de endoscopia nesses pacientes incluem diagnósticos e terapêuticas de patologias gastrointestinais e bileopancreáticas não-hemorrágicas, assim como indicações de endoscopias diagnósticas e terapêuticas em hemorragias digestivas 2,3 (D).

Sangramento é uma complicação em pacientes em uso de anticoagulantes (12 a 40%) ou agentes antitrombóticos, sendo o trato gastrointestinal uma das origens mais frequentes 2,4 (D). Pacientes com antecedentes de sangramento digestivo apresentam risco aumentado de hemorragia digestiva durante tratamento com anticoagulantes 4,5 (D). CLASSIFICAÇÃO DOS ANTICOAGULANTES E AGENTES ANTIPLAQUETÁRIOS MAIS USADOS

Os anticoagulantes e agentes antiplaquetários mais comumente utilizados podem ser classificados em quatro grupos 6 :

Grupos

Representantes

Heparina não-fracionada

Heparina

Heparina de baixo peso molecular

Enoxaparina, dalteparina, nadroparina, tinzaparina, logiparina, reviparina, ardeparina

Anticoagulantes orais

Varfarina , femprocumona,dicumarol

Antiplaquetários

Ácido acetilsalicílico, ticlopidina, clopidogrel, dipiridamol

(1) HEPARINA NÃO-FRACIONADA • Início de ação: imediata. Meia-vida dependente da dose (1 a 5 horas) 6,7. • Dose inicial: 5.000 UI em bolo intravenoso, seguido de infusão de 1.000 UI/hora, ou 80 UI/kg

injeção em bolo seguido por infusão de 18UI/kg/hora, com monitorização através do tempo de tromboplastina parcial ativado (TTPA) de 6/6 horas nas primeiras 24 horas 6,7.

• Manutenção: 10.000 a 15.000 UI/dia, ajustado ao TTPA desejável 6,7. • Prevenção: 5.000 UI 12/12 horas 6,7.

3

• Atua por ativação da antitrombina e inibição do fator Xa; também como inibidor da função plaquetária 6,7 .

• Sangramento como parefeito em 20% dos pacientes com doses plenas, sendo os sítios mais frequentes trato digestivo e genitourinário 6,7.

• Antagonista: sulfato de protamina, 1 mg para cada 100 UI de heparina, intravenosa, administração lenta (50 mg em 10 minutos). A protamina liga-se à heparina e neutraliza o efeito anticoagulante, interagindo também com plaquetas, fibrinogênio e outras proteínas plasmáticas. A protamina pode causar reações anafiláticas em pacientes com diabetes mellitus que recebem insulina contendo protamina (insulina NPH). A protamina pode causar vasoconstrição pulmonar, disfunção ventricular D, hipotensão sustentada e neutropenia transitória 6,7 .

(2) HEPARINAS DE BAIXO PESO MOLECULAR (HBPM) • Enoxaparina: dose terapêutica, 1 mg/kg, 12/12 horas, subcutâneo 6,7,8; dose profilática, 40 mg dose única diária, subcutâneo 6,7,8 . • Comparativamente à heparina, as HBPM apresentam maior biodisponibilidade na

administração subcutânea, maior duração de efeito (administração 1-2 vezes ao dia), menor incidência de sangramentos e menor probabilidade de indução de trombocitopenia 3,6,8 .

• As HBPM têm atuação semelhante à da heparina não-fracionada, mas com maior atividade seletiva contra o fator Xa e baixa afinidade à antitrombina. Assim, as HBPM não alteram significativamente o tempo de tromboplastina parcial (TTPA), de modo que esse teste não é útil para monitorar seu efeito 6,7, 8 .

• Protamina antagoniza parcialmente o efeito 6,7,8 . (3) ANTICOAGULANTES ORAIS • Mais usado: varfarina 6,7 . • Dose única diária: efeito em 3 dias; inicia-se sua administração na vigência da heparinização 6,7 • Monitorização através do INR (International Normalized Ratio): tempo de protrombina do

paciente (em segundos)/ tempo de protrombina normal. INR normal: 0,9 a 1,2. Valor desejável na anticoagulação é 1,5 a 2 vezes o normal 6,7 .

• Antagonista é a vitamina K1 (fitonadiona ou filoquinona), dose de 10 a 50mg. Efeito em 6-8 horas 6,7

• Duas a 3 unidades de plasma fresco revertem prontamente o sangramento 6,7 . (4) AGENTES ANTIPLAQUETÁRIOS • Agentes antiplaquetários inibem a ativação, adesão ou agregação plaquetária 6,7 . Estão

incluídos o ácido acetilsalicílico (AAS), antiinflamatórios não-esteroidais (AINE), clopidogrel, ticlopidina, dipiridamol 6,7,3.

• Uma simples dose de 100 mg de ácido acetilsalicílico inativa irreversívelmente a enzima ciclooxigenase plaquetária, resultando em supressão da tromboxane A2, fator atuante na agregação plaquetária 3,9 . As plaquetas, que não possuem núcleo, não podem sintetizar nova enzima e mantêm-se inativas até a sua destruição 9

• Contrariamente ao ácido acetilsalicílico, o efeito dos antiinflamatórios não-esteroidais (AINE) é reversível e geralmente de curta duração (< 4 horas) 9 .

• Inibidores das cicloxigenases-2 (COX-2) não estão presentes nas plaquetas, não participando do processo antiplaquetário 9 .

• Clopidogrel e ticlopidina inibem seletivamente a adenosina-difosfato indutora da agregação plaquetária e a função plaquetária é restaurada em 3-10 dias após a descontinuação desses medicamentos 3,7,9 .

4

Risco de sangramento nos procedimentos endoscópicos em condições normais (sem uso de anticoagulantes ou agentes antiplaquetários): Os procedimentos de alto risco a sangramento são aqueles com probabilidade maior de 1% de hemorragia ou quando a complicação em questão não é facilmente tratada por terapêutica endoscópica 2,5 (D). As Tabelas 1 a 3 apresentam resultados relativos aos riscos de sangramento e de tromboembolismo em diferentes situações. Tabela 1 – Riscos de sangramento nos procedimentos endoscópicos em pacientes sem uso de anticoagulantes e/ou agentes antiplaquetários Procedimento Risco de sangramento

(%) Referências e

Evidências Polipectomia do intestino grosso 0,1 a 3,4 10,11,12,13 (B) Polipectomia gástrica 0,8 a 7,2 14,15 (B) Papilotomia 2,5 a 5 16,17 (B) Gastrostomia > 2,5 18 (B) Ecoendoscopia com punção 3 a 6 19 (B)

Tabela 2 - Classificação de riscos de sangramentos em procedimentos endoscópicos 2 (D) Baixo risco Alto risco Endoscopia digestiva alta com biópsias

Polipectomia

Colonoscopia com biópsias Papilotomia ou esfincterotomia Retossigmoidoscopia flexível com biópsias

Dilatações

CPER sem esfincterotomia Ressecção endoscópica de mucosa CPER com colocação de próteses sem esfincterotomia

Gastrostomia endoscópica

Ecoendoscopia sem punções Ablação com sistemas térmicos de coagulação (Nd:YAG laser, coagulador de plasma de argônio)

Enteroscopia Ecoendoscopia com punções Tratamento de varizes

Tabela 3 - Condições de riscos de tromboembolismos 2 (D) Alto risco Baixo risco Fibrilação atrial associada a doença cardíaca valvular

Fibrilação arterial não-valvular paroxística ou não complicada

Válvula mecânica mitral Trombose de veias profundas Válvula mecânica cardíaca e evento tromboembólico prévio

Prótese valvular cardíaca biológica

Evento tromboembólico recente ou eventos tromboembólicos múltiplos ou graves

Válvula mecânica aórtica

5

Procedimentos endoscópicos e anticoagulantes e/ou agentes antiplaquetários: evidências científicas

Escassos estudos experimentais ou observacionais foram encontrados em

extensa revisão da literatura médica. Diener et al. (1996), em estudo prospectivo, estudaram ações de AAS e

dipiridamol em pacientes com antecedentes isquêmicos cerebrais, mostrando incidência significativamente menor de sangramento gastrointestinal com dipiridamol quando comparado com AAS, 50 mg/dia 20 (A).

Wolf et al. (2007), em análise retrospectiva de 233 pacientes submetidos a terapêutica endoscópica por sangramento não-variceal, determinaram o impacto da anticoagulação com relação a ressangramento em 30 dias. O desfecho de ressangramento em 30 dias foi observado em 23% dos pacientes anticoagulados e 21% dos pacientes com INR <1,3. Concluem que anticoagulação leve ou moderada não aumenta o risco de ressangramento após endoscopia terapêutica em hemorragias não-variceais 21 (B)

Komatsu et al. (2005), prospectivamente, estudaram tempo de sangramento e teste de agregação plaquetária em 11 pacientes usando AAS 100 mg/dia, ticlopidina 300 mg/dia e a combinação de AAS 100 mg e ticlopidina 300 mg por 7 dias, com períodos sem medicação de 3 semanas entre cada regime. O tempo de sangramento e a perda do volume de sangue foram significativamente aumentados com os três esquema quando comparados aos valores antes do experimento. O tempo necessário para normalização do tempo de sangramento foi de 3, 5 e 7 dias, respectivamente. Como conclusão, os autores recomendam suspensão de ácido acetilsalicílico 3 dias antes do procedimento, 5 dias antes para ticlopidina e 7 dias na combinação dos 2 medicamentos 22 (A). Em estudo semelhante, Nakajima et al. (1997), observando tempo de sangramento em incisão de 7 mm na mucosa colônica antes e após ingestão de 900 mg de AAS, mostraram aumento significativo no tempo de sangramento após uso de AAS, sendo necessários 2 dias para normalização no tempo de sangramento 23 (A).

Em revisão retrospectiva, Delaney et al. (2007) avaliaram o uso de associações de drogas antiplaquetárias e/ou anticoagulantes e incidência de hemorragia digestiva, verificando risco aumentado de hemorragia gastrointestinal em pacientes em uso de varfarina, clopidogrel, AAS e AINE. O risco foi significativamente maior nas associações de clopidogrel + AINE, clopidogrel + AAS, varfarina + AINE, varfarina + AAS (em ordem crescente de risco, ou seja, varfarina + AAS sendo de maior risco) 24 (B).

Através de sigmoidoscopia flexível com biópsias, Basson et al. (2001) estudaram três grupos de pacientes: (1) 60 pacientes em uso de nabumetona 2 g/dia (AINE que age inativando as cicloxigenases; (2) 30 pacientes recebendo ácido acetilsalicílico 325 mg/dia; (3) 90 pacientes sem uso prévio de AAS ou antiinflamatórios não-esteroidais. Os referidos medicamentos foram usados sempre nas 2 semanas anteriores ao procedimento. Nabumetona não resultou em tempo maior de sangamento em biópsias em comparação com o grupo controle, enquanto o uso de AAS resultou em um tempo de sangramento significativamente maior 25 (A).

Hui et al. (2004), revisando 1.657 colonoscopias com polipectomias, mostraram que o uso prévio de AAS ou antiinflamatórios não alterou a incidência de sangramento pós-polipectomia (p = 0,62). No mesmo estudo, a varfarina foi um fator de risco de sangramento independente, com razão de risco de 13,37 (IC 95%: 4,10-43,65). Os autores concluem que a varfarina deve ser descontinuada e o INR normalizado antes de colonoscopia com polipectomia, enquando AAS ou antiinflamatórios não necessitam de suspensão prévia 26 (B). Timothy et al. (2001) relataram o resultado da análise retrospectiva de 51 pacientes em uso de varfarina, submetidos a polipectomia. Três dias antes do procedimento, o anticoagulante foi suspenso, sendo instituído tratamento com heparina em infusão contínua, que por sua vez foi suspensa 2 horas antes

6

da endoscopia. Na amostra estudada houve somente um caso de sangramento importante (1,96%). A comparação com a frequência de sangramento em pacientes sem uso de anticoagulantes referidos na literatura permitiu a conclusão de que o esquema usado foi adequado 27 (C).

Ainda com relação ao uso de AAS ou AINE, Schiffman et al. (1994) analisaram prospectivamente sangramentos em endoscopias digestivas altas e colonoscopias com polipectomias ou biópsias, comparando os pacientes com um grupo controle, sem uso desses medicamentos. Os resultados mostraram frequência significativamente maior de sangramento discreto, autolimitado e sem significado clínico no grupo com história de uso recente de AAS ou AINE, mas uma incidência similar de sangramento importante, necessitando de hospitalização ou tratamento 28 (B).

Em casos de polipectomias colônicas (pólipos de 3-10 mm), não foi observado risco maior de sangramento quando os pacientes foram anticoagulados com varfarina, sem suspensão de anticoagulante e com colocação de clipes metálicos imediatamente após as polipectomias 29 (B).

Hui et al. (2002), em estudo retrospectivo, avaliaram a incidência de sangramento pós-esfinterectomia em pacientes tratados com AAS. Foram comparados 3 grupos: (1) 564 pacientes sem uso prévio de AAS, (2) 124 pacientes na vigência de AAS, e (3) e 116 pacientes que descontinuaram AAS sete dias antes do procedimento. A incidência de sangramento pós-esfinterectomia foi de 3,9%, 9,7% e 9,5% nos três grupos, respectivamente. Os grupos em uso de AAS ou com suspensão do AAS uma semana antes apresentaram incidência de sangramento significativamente maior (p = 0,01) em relação ao grupo controle, sem uso de AAS 30 (A). Conduta nos pacientes em uso de anticoagulantes ou terapêutica antiplaquetária com indicação de endoscopia digestiva

Ao considerar o manuseio da anticoagulação ou terapêutica antiplaquetária no contexto de pacientes com indicação de ED, devem ser considerados: • risco de sangramento associado ao procedimento endoscópico em condições normais, sem uso

de anticoagulantes ou agentes antiplaquetários 2 (D). • risco de tromboembolismo na descontinuidade do tratamento anticoagulante 2 (D). • potencial aumento no risco de sangramento no procedimento endoscópico na vigência de

anticoagulação ou terapêutica antiplaquetária 5 (D). • tempo de suspensão e reinstalação da terapêutica anticoagulante e/ou antiplaquetária no

procedimento endoscópico 2 (D). CONDUTA RECOMENDADA PARA PACIENTES EM USO DE ANTICOAGULANTES OU TERAPÊUTICA ANTIPLAQUETÁRIA COM INDICAÇÃO DE ENDOSCOPIA DIGESTIVA

Tabela 4 - Pacientes em uso de heparina de baixo peso molecular (HBPM), conforme o grau de risco do procedimento 3 (D) Risco do procedimento Conduta Alto • Suspender HBPM no mínimo 8 horas antes do procedimento

• Reinício da heparina deve ser individualizada Baixo • Não há necessidade de modificar a prescrição do anticoagulante

7

Tabela 5 - Pacientes em uso de varfarina, conforme o grau de risco do procedimento endoscópico ou da condição de tromboembolismo 2,5 (D) Endos- copia

Trombo- embolismo

Conduta

Alto Risco

Alto Risco

• Hospitalização 3 dias antes da endoscopia • Suspender varfarina, avaliar INR e quando apresentar níveis não

terapêuticos iniciar heparina intravenosa • Realização da endoscopia quando INR ≤ 1,3 • Heparina deve ser descontinuada no mínimo 4 horas antes do procedimento• O reinício da heparina vai depender da natureza do procedimento. Na

maioria das vezes a reinstalação da heparina é recomendada 2-4 horas após o procedimento e continuada até INR atingir níveis terapêuticos.

• Varfarina poderá ser reiniciada após o procedimento

Alto Risco

Baixo Risco

• Hospitalização não se faz necessária • Suspender varfarina 3-4 dias antes e observar INR no dia da endoscopia

para assegurar que está em níveis infra-terapêuticos Baixo Risco

Alto Risco

• Hospitalização não se faz necessária • Manter doses habituais de varfarina • Observar INR antes do procedimento; endoscopias podem ser realizadas

com INR < 2,5 • Procedimentos eletivos devem ser adiados com valores supra-terapêuticos

de INR Tabela 6 - Conduta nos pacientes em uso de agentes antiplaquetários com indicação de endoscopia digestiva, conforme o grau de risco do procedimento Procedimento Conduta Alto risco • Considerar descontinuidade 7-10 dias antes do procedimento (D) Baixo risco • Não há necessidade de modificar o uso do medicamento (D) Reinstalação de clopidogrel e ticlopidina poderá ser feita 24 horas após o procedimento (D).

Observações pertinentes: • Apesar do ácido acetilsalicílico prolongar o sangramento da mucosa, o risco de sangramento

importante é muito baixo (0,002%). As evidências são insuficientes para indicar um risco aumentado de sangramento nos procedimentos endoscópicos nos usuários de ácido acetilsalicílico ou antiinflamatórios não-esteroidais 2, 9, 5 (D).

• Terapêuticas combinadas de agentes antiplaquetários com diferentes mecanismos de ação (como clopidogrel e AAS) ou anticoagulantes com antiplaquetários podem levar a um aumento no risco de sangramento 2 (D).

8

• A descontinuação do clopidogrel pode causar graves complicações cardiovasculares. Assim, a suspensão não deverá acontecer sem contato prévio com o cardiologista do paciente. No caso de descontinuidade, clopidogrel deverá ser suspenso durante no máximo 5 dias 2 (D).

• Na ausência de doença hemorrágica pré-existente, os procedimentos endoscópicos podem ser realizados nos pacientes que usam dipiridamol ou dipiridamol mais ácido acetilsalicílico 2 (D). Não se conhece a segurança do uso desse medicamento nos procedimentos endoscópicos de alto risco 2 .

Características e conduta nos pacientes com hemorragia digestiva e uso de anticoagulantes O risco de hemorragia na vigência da anticoagulação está aumentado em:

• pacientes com antecedentes de hemorragia digestiva 31,32 (D) • no início da instituição do tratamento com anticoagulantes 31,32 (D) • INR > 4,6 30,31 (D) • co-morbidades como hipertensão arterial sistêmica, doença cerebrovascular, cardiopatias,

insuficiência renal 31,32 (D).

Recomendações nos pacientes com hemorragia digestiva e uso de anticoagulantes:: • Em pacientes recebendo anticoagulantes e/ou agentes antiplaquetários, hemorragia digestiva

aguda é uma situação de alto risco. A decisão sobre reverter a anticoagulação e o tempo da suspensão deve ser individualizada levando-se em consideração o risco de tromboembolismo e o risco de continuidade do sangramento. A conduta mais apropriada na hemorragia digestiva aguda é a intervenção endoscópica terapêutica precoce, obtendo-se a devida hemostasia com mínima ou sem interrupção do anticoagulante ou agente antiplaquetário 33 (D).

• O índice do INR supraterapêutico deve ser corrigido pela infusão de plasma fresco e vitamina K. Com uso de vitamina K (5-10 mg), a reversão ocorre em 6 horas. A desvantagem do uso da vitamina K nessas dosagens é a resistência apresentada pelo paciente na reinstituição da varfarina durante os primeiros 7 dias 3,5,32 (A).

• Clopidogrel, ticlopidina e ácido acetilsalicílico devem ser descontinuados 3 (A).

Diretrizes são instrumentos com a finalidade de orientar o profissional, com base

em dados da literatura. Assim, cada caso deverá ser discutido com o médico

solicitante, antes de qualquer decisão, no sentido de avaliar o risco da suspensão

do anticoagulante e o risco da não realização do procedimento endoscópico 3.

REFERËNCIAS 1. Oxford Centre for Evidence-based Medicine Levels of Evidence (May 2001). Disponível na

internet: www.cebm.net/levels_of_evidence.asp

9

2. Eisen GM, BaronTH, Dominitz JÁ, Faigel DO, Goldstein JL, Johanson JF, et al. Guidelines on the management of anticoagulaion and antiplatelet therapy for endoscopic procedures. Gastrointest Endosc 2002; 55:775-9.

3. Zuckerman MJ, Hirota WK, Adler DG, Davila RE, Jacobson BC, Leighton JA, et al. ASGE guideline: the management of low-molecular-weight heparin and nonaspirin antiplatelet agents for endoscopic procedures. Gastrointest Endosc 2005; 61:189-94.

4. Landefeld CS, Beyth RJ. Anticoagulant related bleeding: clinical epidemiology, prediction and prevention. Am J Med 1993;95:315-28

5. Makar GA, Ginsberg GG. Therapy insight: approaching endoscopy in anticoagulated patients. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2006; 3:43-52.

6. Fuchs FD, Wannmacher L, Ferreira MBC. Farmacologia Clínica. 3ª. Edição. Ed. Guanabara Kogan. 2006

7. Goodman & Gilman`s. The Pharmacology Basis of Therapeutics. Eleventh edition. Ed. Laurence L. Brunton

8. Hirsh J, Warkentin TE, Shaughnessy SG, Anand SS, Halperin JL, Raschke R, et al. Heparin and low-molecular-weight heparin:mechanisms of action, pharmacokinetics,doing,monitoring, efficacy and safety. Chest 2001; 119:645-95.

9. Kimchi NA, Broide E, Scapa E, Birkenfeld S. Antiplatelet Therapy and the risk of bleeding induced by gastrointestinal endoscopic procedures. Digestion 2007; 75:36-45.

10. Nelson DB, McQuaid KR, Bond JH, Leiberman DA, Weiss DG, Johnston TK. Procedural success and complications of large-scale screening colonoscopy. Gastrointest Endosc 2002; 55:307-14.

11. Nivatvongs S. Complications in colonoscopic polypectomy. An experience with 1,555 polypectomies. Dis Colon Rectum 1986; 29:825-30.

12. Rosen L, Bub DS, Reed JF, Nastasee SA. Hemorrhage following colonoscopic polypectomy. Dis Colon Rectum 1993; 36:1126-31.

13. Gibbs DH, Opelka FG, Beck DE, Hicks TC, Timmcke AE, Gathright JB. Postpolypectomy colonic hemorrhage. Dis Colon Rectum 1996;39(7):806-10

14. Ghazi A, Ferstenberg H, Shinya H. Endoscopic gastroduodenal polypectomy. Ann Surg 1984; 200:175-80.

15. Muehldorfer SM, Stolte M, Martus P, Hahn EG, ELL C.Diagnostic accuracy of forceps biopsy versus polypectomy for gastric polyps: a prospective multicentre study. Gut 2002; 50:465-70.

16. Freeman ML, Nelson DB, Sherman S, Haber GB, Herman ME, Dorsher PJ, et al. Complications of endoscopic biliary sphincterotomy. N Engl J Med 1996; 335:909-19.

17. Cotton PB, Lehman G, Vennes J, Geenen JE, Russel RC, Meyers WC, et al. Endoscopic sphinterectomy complications and their management: an attempt at consensus. Gastrointest Endosc 1991; 37:383-93.

18. Schapiro GD, Edmundowicz SA. Complications of percutaneous endoscopic gastrostomy. Gastrointest Endosc Clin N Am 1996; 6:409-22.

19. Affi A, Vazquez-Sequeiros E, Norton ID, Clain JE, Wiersema MJ. Acute extraluminal hemorrhage associated with EUS-guided fine needle aspiration:frequency and clinical significance. Gastrointest Endosc 2001; 53:221-5.

20. Diener HC, Cunha L, Forbes C, Sivenius J, Smets P, Lowenthal A. European Stroke Prevention Study. 2. Dipyridamole and acetylsalicyclic acid in the secondary prevention stroke. J Neurol Sci 1996; 143:1-13.

21. Wolf AT, Wasan SK, Saltzman JR. Impact of anticoagulation on rebleeding following endoscopic therapy for nonvariceal upper gastrointestinal hemorrhage. Am J Gastroenterol 2007; 102:290-6.

10

22. Komatsu T, Tamai Y, Takami H, Yamagata K, Fukuda S, Munakata A. Study for determination of the optimal cessation period of theraphy with antiplatelet agents prior to invasive endoscopic procedures. J Gastroenterol 2005; 40:698-70.

23. Nakajima H, Takami H, Yagamata K, Kariya K, Tamai Y, Nara H. Aspirin effects on colonic mucosal bleeding: implications for colonic biopsy and polypectomy.Dis Colon Rectum 1997; 40:1484-824.

24. Basson MD, Panzini L, Palmer RH. Effect of nabumetone and aspirin on colonic mucosal bleeding time. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15:539-42.

25. Hui AJ, Wong RM, Ching JY, Hung LC, Chung SC, Sung JJ. Risk of colonoscopic polypecthomy bleeding with anticoagulants ant antiplatelet agents: analysis of 1657 cases. Gastrointest Endosc 2004; 59:44-8.

26. Timothy SK, Hicks TC, Opelka FG, Timmcke AE, Beck DE. Colonoscopy in the patient requiring anticoagulation. Dis Colon Rectum 2001; 44:1845-8.

27. Schiffman ML, Farrel MT, Yee YS. Risk of bleeding after endoscopic biopsy or polypectomy in patients taking aspirin or other NSAIDS. Gastrointest Endosc 1994; 40:458-62.

28. Friedland S, Soetikno R. Colonoscopy with poli/ypectomy in anticoagulated patientes.Gastrointest Endosc 2006; 64:98-100.

29. Hui CK, Lai KC, Yuen MF, Wong WM, Lam SK, Lai CL. Does withholdings aspirin for one week reduce the risk of post-sphincterotomy bleeding ? Aliment Pharmacol Ther 2002; 16:929-36.

30. Choudari CP, Palmer KR. Acute gastrointestinal haemorrhage in patients with anticoagulated drugs.Gut 1995; 36:483-4.

31. Choudari CP. Management of acute gastrointestinal hemorrhage in anticoagulated patients. Gastroenterologist 1997; 5:242-6.

32. American Society for Gastrointestinal Endoscopy. Guideline on the management of anticoagulation and antiplatelet therapy for Endoscopic Procedures. Gastrointest Endosc 1998; 48:672-5.