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PROTOCOLO DIAGNÓSTICOANTE LA ELEVACIÓN

DEL PSAJ. Angulo Cuesta

Servicio de Urología. Hospital Príncipe de Asturias. Alcalá de Henares. Madrid.

IntroducciónEl empleo rutinario del antígeno prostáti-co específico (PSA) como prueba diagnós-tica ha llevado en los últimos años a undiagnóstico cada vez más precoz del cán-cer de próstata, con reducción drástica dela presentación clásica de esta neoplasiaen fase de diseminación, que ha hecho po-sible plantear en la mayoría de los casosun tratamiento radical con intención cu-rativa. El PSA es una glucoproteína sinte-tizada en el epitelio de la glándula pros-tática y en las glándulas periuretrales. Esuna proteasa de alta concentración en elfluido seminal, que actúa licuando el coá-gulo seminal. Se ha detectado en bajasconcentraciones en tejidos no prostáticos(endometrio), en algunos tumores (mama,riñón), e incluso en suero de mujeres. Aho-ra bien, desde un punto de vista práctico,la elevación significativa de la concentra-ción sérica del PSA debe considerarse unefecto específico de patología de la glán-dula prostática. De hecho, el PSA no esuna proteína específica de cáncer, sino detejido prostático. Debe entenderse comouna herramienta sensible, ni mucho me-nos específica, para detectar neoplasia. Eneste sentido, posiblemente se trate del me-jor marcador tumoral que existe a día dehoy. Si se emplea la nueva nomenclaturade la familia de las kalicreínas, el PSA tam-bién se denomina proteína hK3.

Factores modificadores delos niveles séricos del PSALa principal limitación del PSA como mar-cador tumoral es el solapamiento de susniveles de concentración sérica en pa-

cientes con hipertrofia prostática benigna(HPB) y con cáncer de próstata en esta-dios precoces. Existen diversos factoresque modulan la concentración sérica delPSA. Se ha demostrado un incremento dedicha concentración tras la eyaculación,especialmente en varones mayores de 50años, y un incremento mayor aún cuandoel paciente padece prostatitis aguda o re-tención urinaria. La influencia de la infla-mación crónica del tejido prostático tam-bién influye en los valores de PSA, aunqueposiblemente de forma inconstante. Lomismo sucede con el volumen de la prós-tata, así como con la manipulación de laglándula (masaje prostático, cistoscopia ocateterismo uretral). El tacto rectal rutina-rio no parece modificar significativamenteel nivel de PSA sérico; ahora bien, la biop-sia prostática eleva su nivel hasta 7 vecesmás que el nivel basal. En teoría la vidamedia del PSA ronda en torno a 2-3 días,pero en la práctica el tiempo necesariopara que la concentración de PSA séricoretorne a su nivel basal tras manipulaciónprostática depende de la naturaleza y du-ración del evento distorsionador. En el pla-zo de 48 horas los niveles de PSA retor-nan a la normalidad en el caso de laeyaculación y se reducen a la mitad de losniveles alcanzados en el contexto de unaretención urinaria; ahora bien, después debiopsia prostática o de prostatitis agudalos niveles de PSA pueden tardar de 6 a 8semanas en volver a la normalidad.El tratamiento con finasteride, fármaco in-hibidor de la 5 α -reductasa, reduce la concentración sérica del PSA aproxima-damente un 50% a los 6 meses de trata-miento. Por ello, cuando se está tomandoeste fármaco, los niveles teóricos de PSA de-bieran calcularse multiplicándose por dos.En resumen, el PSA es un marcador sen-sible de neoplasia prostática, pero no es-pecífico: cuando hay cáncer está elevado,

pero ni mucho menos siempre que estéelevado existe cáncer. De hecho, tanto laHPB como el cáncer cursan con niveles sé-ricos de PSA elevados; es decir, más altosde lo esperable para la edad del pacientey para su volumen prostático. General-mente, en ausencia de prostatitis aguda ode biopsia o retención urinaria reciente,los niveles de PSA se elevan más en loscasos de neoplasia que en los de HPB.Ahora bien, si analizamos las formas ne-oplásicas precoces (aquellas que más nosinteresa detectar para que tengan alta pro-babilidad de ser curables) existe un gransolapamiento entre ambas patologías (HPBy cáncer). A este solapamiento de valoresse le conoce como “zona gris”; es decir,el entorno en el que el PSA sérico está ele-vado y no sabemos a priori si correspon-de a un proceso maligno o benigno de laglándula, lo que refleja definitivamente lafalta de especificidad de este marcador ensí mismo para establecer un diagnósticomolecular fiable de cáncer (tabla 1).

Interpretación de la elevación del PSAExisten diversas formas de aumentar laespecificidad del PSA que pueden ser deutilidad a la hora de interpretar el valor

Medicine 2003; 8(115):6179-6181

TABLA 1Datos clínicos sugestivos de malignidad

en el PSA elevado

Tacto rectal sospechoso

Velocidad de PSA > 0,75/año

Densidad de PSA > 0,15 (escaso volumen prostático)

% PSA libre baja (según punto de corte)

Ausencia de procesos inflamatorios o artefactos

PSA > rangos según edad

PSA: antígeno prostático específico.

de un PSA elevado e indicar la realizaciónde biopsia prostática en un paciente dado.

Rangos por edad

En 1993 Oesterling fue el primer autor enaplicar el concepto de rangos de PSA es-pecíficos de edad. El nivel máximo de nor-malidad establecido entre 40 y 49 años es2,5 ng/ml, entre 50 y 59 años 3,5 ng/ml,entre 60 y 69 años 4,5 ng/ml, y entre 70y 79 años 6,5 ng/ml. Biopsiar solamentelos varones con valores de PSA superioresa los esperables en su rango de edad tie-ne ciertas implicaciones. Por un lado, envarones con edad inferior a 60 años in-crementa la sensibilidad de la deteccióndel cáncer, pero con una mayor tasa debiopsias negativas. Además, en hombresmayores incrementa la especificidad e in-cluso podría evitar el tratamiento de al-gunos cánceres insignificantes.

Densidad de PSA

Benson introdujo este concepto en 1992.Se trata del cociente entre la concentra-ción sérica de PSA y el volumen prostá-tico estimado mediante ecografía trans-rectal, y desde luego, la observación dela volumetría del órgano tiene cierta va-riabilidad. En el rango de PSA entre 4 y10 ng/ml, biopsiar los casos con densi-dad de PSA mayor de 0,15 supondría unahorro de biopsias innecesarias de casiel 20%, manteniendo una sensibilidaddiagnóstica del 90%. Ahora bien, pareceresultar de mayor utilidad establecer elvalor de densidad de la zona transicional(la relación entre la concentración de PSAy el volumen de la zona transicional dela próstata donde se asienta la HPB) ybiopsiar por encima de un punto de cor-te de 0,35.

Velocidad de PSA

Carter analizó en 1992 los cambios dePSA en el tiempo mediante determina-ciones realizadas semestralmente du-rante un tiempo no inferior al año y concluyó que una velocidad de PSA su-perior a 0,75 ng/ml es muy sugestiva decáncer. Este dato tiene gran valor no só-lo para indicar biopsia prostática, sino también para indicar la repetición de la misma.

PSA libre

El PSA circula en suero en distintas for-mas (fig. 1). La α -1-antiquimotripsina(ACT) forma complejos irreversibles conla mayor parte del PSA activo en suero.La α-2-macroglobulina y otras proteínasse unen en menor cantidad. Los ensayosclínicos comerciales permiten en la ac-tualidad detectar la concentración de PSAtotal, PSA-ACT (representa entre el 70% yel 85% del total) y PSA libre (entre el 5%y el 30%) El PSA unido a la α-2-macro-globulina es inmunológicamente indetec-table. Múltiples estudios han demostradoque el porcentaje de PSA libre (PSA li-bre/PSA total) es más alto en pacientes conHPB que en pacientes con cáncer. El punto

de corte para establecer la necesidad debiopsia es variable en los diversos estu-dios dependiendo de múltiples factores,pero principalmente del rango de PSA (4-10 o 4-20 ng/ml) de la serie estudiada. Unnivel de corte de 25% (es decir, biopsiarpacientes con porcentaje de PSA libre pordebajo de 0,25) tiene una sensibilidad paradiagnosticar cáncer en torno al 100% yuna especificidad del 31%. A un nivel decorte de 20% (biopsiar por debajo de 0,2)le corresponde una sensibilidad en tornoal 85% y una especificidad de aproxima-damente el 50%. Es decir, cuando se bajael punto de corte aumenta la especificidad(se hacen menos biopsias innecesarias),pero con el detrimento de perder algunosdiagnósticos (menor sensibilidad).

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ENFERMEDADES NEFROURINARIAS (VI)

PSA

PSA

ACT

PSA

2-MG

A B C

Fig. 1. Formas moleculares de antígeno prostático específico (PSA). A: PSA libre; B: PSA acomplejado (PSA-ACT); C: PSA unido aα-2-macroglobulina.

Fig. 2. Algoritmo diagnóstico para cáncer de próstata en base a tacto rectal (TR). PSA: antígeno prostático específico en ng/ml;PSA libre: porcentaje de antígeno prostático específico en porcentaje (%).

TR y PSA

TR + TR –

Biopsia PSA < 4 PSA 4-10 PSA > 10

Biopsia

% PSA libre> 25

Controlanual % PSA libre

< 25

Controlsemestral

Biopsia

PSA acomplejado

Recientemente se ha comercializado unensayo que permite detectar PSA unido aACT (PSA-ACT). Se está estudiando en laactualidad, pero algunos estudios sugierenque el PSA-ACT resultaría útil para diag-nosticar cáncer en pacientes con nivelesde PSA más bajos (2-6 ng/ml) y podría ser-vir para establecer programas de despis-taje mediante una sola determinación. Elporcentaje de PSA acomplejado (PSA to-tal/PSA-ACT) también está siendo evalua-do en la actualidad.Al diagnóstico de cáncer de próstata sellega con la biopsia prostática múltiplepor sextantes, guiada con ecografía trans-rectal. El algoritmo diagnóstico de la en-

fermedad precoz consiste en la toma dedecisión de cuándo practicar biopsia. Te-niendo en cuenta los hallazgos del tactorectal, el valor de PSA y el valor del PSAlibre, se debe practicar biopsia en todoslos casos en los que el tacto sea sospe-choso o el PSA pase de 10 ng/ml; asícomo en los casos con PSA entre 4 y 10ng/ml que tengan un cociente de PSA li-bre por debajo de un punto de corte (porejemplo, de 25%) (fig. 2). En varones contacto rectal normal y un nivel de PSA in-ferior a 2 ng/ml la siguiente determina-ción de PSA se realizará bianualmen-te, mientras que en varones con tac-to normal y PSA entre 2 y 4 ng/ml seríaconveniente la determinación de PSAanual.

BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA

Brawer MK, Cheli CD, Neaman IE, Goldblatt J, Smith C,Schwartz MK. Complexed prostate specific antigen provi-des significant enhancement of specificity compared withtotal prostate specific antigen for detecting prostate cancer.J Urol 2000;163:1476-80.Carter HB, Epstein JI, Chan DW, Fozard JL, Pearson JD. Re-commended prostate-specific antigen testing intervals forthe detection of curable prostate cancer. JAMA 1997;277:1456-60.Gaspar MJ, Arribas I, Hontoria JM, Bokobo P, Coca C, Angu-lo JC. Utilidad de la fracción libre del antígeno prostáticoespecífico en el diagnóstico diferencial entre hiperplasiaprostática benigna y cáncer de próstata. Med Clin (Barc)2000;115:332-6.Lilja H, Christensson A, Matikainen MT, Nilsson O, Petters-son K, Lövgren T. Prostate-specific antigen in serum occurspredominantly in complex with alpha-1-antichymotrypsin.Clin Chem 1991;37:1618-25.Nadler RB, Humphrey PA, Smith DS, Catalona WJ, RatliffTL. Effect of inflammation and benign prostatic hyperpla-sia on elevated serum prostate specific antigen levels. JUrol 1995;154:407-13.

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PROTOCOLO DIAGNÓSTICO ANTE LA ELEVACIÓN DEL PSA