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UNIVERSIDADE DA BEIRA INTERIOR Ciências da Saúde Psoríase O Papel dos Biossimilares no Tratamento da Psoríase Inês Queixinho Martins Dissertação para obtenção do Grau de Mestre em Medicina (ciclo de estudos integrado) Orientadora: Doutora Neide Pereira Covilhã, maio de 2016

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UNIVERSIDADE DA BEIRA INTERIOR Ciências da Saúde

Psoríase

O Papel dos Biossimilares no Tratamento da Psoríase

Inês Queixinho Martins

Dissertação para obtenção do Grau de Mestre em

Medicina (ciclo de estudos integrado)

Orientadora: Doutora Neide Pereira

Covilhã, maio de 2016

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Psoríase: O Papel dos Biossimilares no Tratamento da Psoríase

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Psoríase: O Papel dos Biossimilares no Tratamento da Psoríase

iii

Agradecimentos

À Doutora Neide Pereira, pela orientação exemplar, pelo rigor e profissionalismo. Mas

também pelo apoio, disponibilidade, simpatia e acessibilidade.

À Universidade da Beira Interior, em especial à Faculdade de Ciências da Saúde pela formação

de excelência, pela disponibilidade, pela simpatia e acolhimento de todos os que formam

esta casa.

Ao meu Pai e Mãe. Pela educação, formação e escala de valores que me foram transmitidos,

por me guiarem sempre na melhor direção. Mas também por toda a amizade, apoio, e por

estarem sempre presentes. Por tudo o que são, porque todas as páginas desta dissertação

seriam insuficientes para descrever o que representam para mim.

À minha avó. Pelo amor incondicional. Por ser uma amiga, uma confidente. Por toda a

experiência de vida transmitida. Por estar sempre presente na minha vida.

Ao João, meu irmão. Pela amizade e cumplicidade. Pelo companheirismo, por ser o meu

companheiro de viagens. Por tudo o que vivemos, juntos, desde sempre.

À Joana e à Sofia, pela amizade, companheirismo, suporte e cumplicidade. Por todos os

momentos, bons e menos bons, por tudo o que vamos recordar destes 6 anos. Por terem sido

as colegas, as amigas, e a família que a Covilhã me proporcionou.

Aos restantes amigos, à Diana, Vera e Raquel. Por todas as conversas infindáveis, pelos

telefonemas que duram horas, pelos risos incontroláveis, pelas viagens animadas, pelos dias

de estágios passados da melhor forma, pelos momentos que irão sempre deixar saudade.

Ao Guilherme, o meu afilhado, por todas as brincadeiras e momentos reconfortantes, por

todos os sorrisos e gargalhadas que foram a melhor distração que poderia ter ao longo do

último ano.

Ao tio Paulo, meu padrinho, por toda a amabilidade e prontidão em resolver todos os

problemas informáticos que assombraram a realização deste trabalho.

Aos meus primos, pelos momentos em família, pelos Verões passados na melhor companhia.

Por todos os momentos em que choramos de tanto rir, por todas as conversas.

A todos os que se cruzaram no meu caminho, familiares e colegas que, de alguma forma,

contribuíram para a minha formação e para a realização deste percurso.

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Psoríase: O Papel dos Biossimilares no Tratamento da Psoríase

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Psoríase: O Papel dos Biossimilares no Tratamento da Psoríase

v

“Nothing in live is to be feared,

it is only to be understood.

Now is the time to understand more,

so that we may fear less.”

Marie Curie

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Psoríase: O Papel dos Biossimilares no Tratamento da Psoríase

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Psoríase: O Papel dos Biossimilares no Tratamento da Psoríase

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Resumo

Introdução: A psoríase é uma doença cutânea crónica, com uma prevalência significativa em

Portugal e no Mundo. Carateriza-se pela presença de placas eritematodescamativas

localizadas em várias zonas corporais, acarretando um impacte negativo na qualidade de vida

dos doentes. Nas últimas décadas, fármacos biológicos imunomoduladores começaram a ser

usados no tratamento da psoríase com resultados bastante satisfatórios. No entanto, estes

representam um fardo económico para o sistema nacional de saúde. Expiradas as patentes

desses fármacos, uma nova geração de fármacos biológicos economicamente mais rentáveis,

chamados de biossimilares, foi recentemente aprovada para uso nestes doentes.

Objetivos: Serve a presente dissertação para proporcionar um enquadramento da psoríase

desde a sua fisiopatologia ao seu tratamento. Pretende de forma holística e integradora uma

visão geral dos mais recentes fármacos aprovados para uso na população psoriática, dando

destaque especial aos biossimilares. Sobre estes, pretende-se um esclarecimento do que são,

da forma como são aprovados, e quais os principais pontos de discórdia que atualmente

existem relativos ao seu uso no tratamento da psoríase.

Métodos: Este trabalho baseia-se numa revisão bibliográfica de artigos científicos originais e

de revisão publicados. A recolha bibliográfica para a realização desta dissertação alicerçou-se

nas bases de dados online como a Pubmed e Uptodate. Na seleção dos artigos foi dada

especial relevância aos artigos publicados entre 2005 e 2015. Foi também importante para a

realização deste trabalho o recurso a livros da especialidade, na sua maioria disponíveis na

biblioteca da Faculdade de Ciências da Saúde da Universidade da Beira Interior.

Resultados/Conclusões: Percebeu-se, pela realização deste trabalho, que a psoríase é uma

doença não totalmente conhecida, estando a sua fisiopatologia ainda envolta em algumas

incertezas. Com o decorrer dos anos e aperfeiçoamento das técnicas de investigação, novas

estratégias para o seu tratamento tendem a desenvolver-se. Atualmente, a comunidade

científica, médica e farmacêutica tem enfoque especial nos tratamentos biológicos,

nomeadamente nos mais recentes biossimilares por constituírem uma proposta

economicamente mais apetecível. Os biossimilares são anticorpos monoclonais, cópias dos

medicamentos biológicos já previamente aprovados mas, devido ao seu complexo mecanismo

de produção, não são exatamente iguais aos produtos de referência. Existem várias regras

que regularizam a sua liberalização para uso no tratamento da psoríase. Atualmente, os

biossimilares são aprovados para todas as indicações do fármaco original assim que a sua

similaridade molecular, farmacocinética, farmacodinâmica, segurança e eficácia sejam

atestadas para uma das indicações do fármaco de referência. Este mecanismo de aprovação

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Psoríase: O Papel dos Biossimilares no Tratamento da Psoríase

viii

tem o nome de extrapolação e é o cerne de várias dúvidas e fonte de discórdia relativa aos

novos fármacos.

Tendo em conta que o uso destes fármacos poderia trazer vantagens quer a nível de saúde,

quer a nível económico, conclui-se que mais informação deve ser disponibilizada de forma a

dissipar todas as questões que atualmente dificultam o uso dos biossimilares.

Palavras-chave

Psoríase, Tratamento da Psoríase, Tratamento do futuro, Biológicos, Biossimilares.

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Psoríase: O Papel dos Biossimilares no Tratamento da Psoríase

ix

Abstract

Introduction: Psoriasis is a chronic skin disease, with significant prevalence in Portugal and

worldwide. It is characterized by the presence of erythematous and scaly plaques located in

various areas of the body, resulting in a negative impact on quality of life of patients. In

recent decades, biological immunomodulatory drug began to be used in the treatment of

psoriasis with very satisfactory results. However, these represent an economic burden on the

national healthcare system. Expired patents of these drugs, a new generation of more

profitable biological drugs, called biosimilars, was recently approved for use in these

patients.

Objectives: This work intent to provide a context of psoriasis from its pathophysiology to its

treatment. Purposes in a holistic and integrated form an overview of the latest drugs

approved for use in psoriatic population, with special emphasis on biosimilars. On these, the

aim is a clarification of what they are, how they are approved and what the main points of

controversy that currently exists relating to its use in the treatment of psoriasis.

Methods: This study is based on a literature review of original research and review articles

published in recent years. The bibliographic collection for the realization of this dissertation

was its foundations in online databases such as Pubmed and Uptodate. In the selection of

articles was given special importance to articles published between 2005 and 2015. It was

also important to carry out this work the use of specialty books, mostly available in the

library of the Faculdade de Ciências da Saúde of the University of Beira Interior.

Results / Conclusions: It can be seen, by the completion of this work, that psoriasis is a

disease not fully understood, and its pathophysiology is still shrouded in some uncertainty.

Over the years and the improvement of investigative techniques new strategies for treatment

tend to develop. Currently, the scientific, medical and pharmaceutical has a special focus on

biological treatments, including the latest biosimilars for being an economically more

attractive proposal. Biosimilars are monoclonal antibodies, copies of biological drugs already

approved but, due to its complex mechanism of production, are not exactly equal to the

reference product. There are several rules that regulate its liberation for use in the

treatment of psoriasis. Currently, the biosimilar is approved for all indications of the parent

drug, as soon as its molecular similarity, pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety and

efficacy are attested to one of the leading drug indications. This approval mechanism is

called extrapolation and is at the heart of many questions and source of disagreement

concerning new drugs.

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Psoríase: O Papel dos Biossimilares no Tratamento da Psoríase

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Given that the use of these drugs could bring advantages both in terms of health or economic,

it is concluded that more information should be made available so as to remove all the issues

that currently hinder the use of biosimilars.

Keywords

Psoriasis; Psoriasis’ treatment, The future treatment, Biological, Biosimilars.

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Psoríase: O Papel dos Biossimilares no Tratamento da Psoríase

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Índice

Agradecimentos iii

Prefácio v

Resumo Vii

Abstract Ix

Lista de Figuras xiii

Lista de Tabelas xv

Lista de Acrónimos xvii

1. Introdução 1

2. Metodologia 3

3. A Psoríase 5

3.1. Epidemiologia 5

3.2. Etiologia 5

3.3. Fisiopatologia 6

3.4. Alterações Histológicas 8

3.5. Manifestações clínicas 9

3.5.1- A lesão cutânea elementar 9

3.5.2 - Formas de apresentação clínica 10

3.5.3 – Manifestações associadas 13

3.6. Comorbilidades 15

3.7. Diagnóstico 16

3.7.1- Diagnóstico diferencial 17

3.8. Prognóstico 18

4. Tratamento da Psoríase 21

4.1. Tratamentos tópicos 21

4.1.1. Emolientes 21

4.1.2. Corticosteroides 22

4.1.3. Análogos da vitamina D 23

4.1.4. Ácido salicílico 24

4.1.5. Retinoides - Tazaroteno 24

4.1.6. Inibidores da Calcineurina 25

4.1.7. Antralina ou Ditranol 25

4.1.8. Derivados de alcatrão e carvão 25

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Psoríase: O Papel dos Biossimilares no Tratamento da Psoríase

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4.2. Fototerapia 26

4.2.1. Terapia UVB 26

4.2.2. PUVA –Fotoquimioterapia 27

4.2.3. Laser Excimer 28

4.3. Tratamentos sistémicos 28

4.3.1. Metotrexato 28

4.3.2. Ciclosporina 29

4.3.3. Retinoides Sistémicos- Acitretina 30

4.3.4. Outros tratamentos sistémicos 30

4.4. Tratamentos immunomoduladores biológicos 31

4.4.1. Infliximab 32

4.4.2. Adalimumab 33

4.4.3. Etanercept 34

4.4.4. Ustecinumab 34

4.4.5. Secucinumab 35

5. Biossimilares 37

5.1. O que são Biossimilares? 37

5.2. Aprovação dos Biossimilares para uso clínico 38

5.3. Conceitos básicos relativos à aprovação dos biossimilares 39

5.3.1. Extrapolação 39

5.3.2. Imunogenicidade 39

5.3.3. Farmacovigilância 40

5.3.4. Substituição, Permutabilidade e Nomenclatura 40

5.3.5. Ensaios Clínicos 41

5.4. Uso de biossimilares na psoríase 42

5.4.1. Uma breve experiência 42

5.4.2. Principais controvérsias no uso de biossimilares na psoríase 42

5.5. Impacte económico dos biossimilares 44

6. Perspetivas futuras 45

7. Conclusão 47

8. Bibliografia 49

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Psoríase: O Papel dos Biossimilares no Tratamento da Psoríase

xiii

Lista de Figuras

Figura 1 - Fisiopatologia psoríase 8

Figura 2 - Corte histológico de lesão psoriática 9

Figura 3 - Lesão Cutânea elementar da Psoríase 10

Figura 4 - Formas de apresentação clínica 13

Figura 5 - Sinais e sintomas extra dérmicos associados 15

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Psoríase: O Papel dos Biossimilares no Tratamento da Psoríase

xv

Lista de Tabelas

Tabela 1 - Diagnóstico Diferencial de Psoríase 17

Tabela 2 - Efeitos adversos e contra indicações dos fármacos anti-TNFα e anti-IL12/23 32

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Psoríase: O Papel dos Biossimilares no Tratamento da Psoríase

xvii

Lista de Acrónimos

AINE’s Anti-inflamatórios não esteroides

AMPc Adenosina Monofosfato cíclico

Ang Angiopoetina

AR Artrite Reumatoide

bFGF Fator básico de crescimento fibroblastico

CLA Antígeno linfocitário cutâneo

DLQI Dermatology Life Quality Index

EA Espondilite Anquilosante

EMA European Medicine Agency

EU União europeia

FDA U.S. Food and Drug Administration

HPV Vírus do papiloma humano

ICAM-1 Moléculas de adesão intercelular

IECA Inibidores da enzima de conversão da angiotensina

IGRA Interferon Gamma Release Assay

IL Interleucina

INFγ Interferão gama

LFA Antígeno associado a função leucocitária

LTc Linfócitos T CD8+

LTh Linfócitos T CD4+

PASI Psoriasis Area Severity Index

PASI-75 75% de melhoria do PASI

PTH Paratormona

PUVA Psolareno mais UVB

TB Tuberculose

TCR T-cell receptor

TNF Fator de necrose tumoral

UV Ultra-violeta

VEGF Fator de crescimento endotelial vascular

VHB Vírus da hepatite B

VIH Vírus da imunodeficiência adquirida

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Psoríase: O Papel dos Biossimilares no Tratamento da Psoríase

1

1.Introdução

A psoríase é uma doença cutânea crónica comum e complexa responsável por grande

sofrimento físico e psíquico. (1-4) É uma das doenças dermatológicas mais prevalentes no

mundo e também em Portugal. (1,2,4-10) A psoríase é especialmente prevalente em caucasianos,

no início da vida adulta. (3,5,6,11)

A etiologia da psoríase ainda não está completamente estabelecida, no entanto, existe

consenso sobre a existência de fatores genéticos, imunológicos e ambientais que

desempenham um papel preponderante no desenvolvimento desta patologia. (1,3,10,12)

A psoríase apresenta-se geralmente como placas eritematodescamativas, mais ou menos

infiltradas. (5,6,10) Existem várias formas de apresentação clínica da doença, sendo a mais

comum a psoríase crónica em placas, também chamada de psoríase vulgar. (2,3,5,10,13) No

entanto, como doença sistémica, tem também manifestações extra cutâneas, tais como

alterações ungueais e articulares. (2,3,5,6,10,13)

O diagnóstico da psoríase é essencialmente clínico. (2,3,5,10) O prognóstico desta doença é

altamente variável, sendo dependente da forma de apresentação da doença, de

manifestações extra dérmicas e de comorbilidades. (13-15)

Clarificar o doente de que a psoríase não é uma doença contagiosa, nem que aumenta a

probabilidade de desenvolver patologias malignas é um ponto fundamental no tratamento do

doente.(5,14) Existe atualmente uma panóplia de fármacos que são aplicados de acordo com a

forma de apresentação da doença, gravidade e preferência do doente. (2,5,10,16)

Os fármacos de aplicação tópica constituem um pilar no tratamento da psoríase, sendo alguns

deles usados desde há vários séculos no tratamento desta doença. (5) Estes fármacos são

muitas vezes usados em associação com fototerapia, outra forma de tratamento possível, que

também pode ser aplicada de forma isolada. (3,14)

Terapias sistémicas estão também disponíveis para o tratamento de formas mais graves de

psoríase. (2,5,15) De forma clássica têm sido usados retinoides e citostáticos tais como o

metotrexato e a ciclosporina. (3,6,10,17) Estas moléculas têm alguma toxicidade associada, com

efeitos adversos que não podem ser menosprezados. (3,5,6,10,14-17)

Nos últimos anos, o conhecimento mais profundo da fisiopatologia da psoríase,

nomeadamente de vias moleculares, proporcionaram o desenvolvimento de novos fármacos

imunomoduladores produzidos por organismos vivos. (2,17,18) Estas novas moléculas, produto da

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Psoríase: O Papel dos Biossimilares no Tratamento da Psoríase

2

biotecnologia, são direcionadas para neutralizar alvos específicos intervenientes na cascata

inflamatória imunomediada. (19-21) Ficaram conhecidos como medicamentos biológicos e

vieram revolucionar o tratamento de doentes com formas da doença refratária a tratamentos

convencionais, ou com reações adversas que impossibilitava o seu uso. (6,10) No entanto, os

medicamentos biológicos representam grandes encargos económicos para a saúde, razão pela

qual não estão disponíveis a todos os doentes. (6,10)

Atualmente em Portugal estão disponíveis três classes de fármacos biológicos, os anti-TNFα,

os anti-IL12/23 e os inibidores da IL17A. (2,19,22-28) Ao longo desta dissertação, estes serão

analisados de forma mais exaustiva, nomeadamente no que concerne às suas indicações,

mecanismo de ação e efeitos adversos.

Após a patente do fármaco biológico infliximab ter expirado, foi aprovado pela EMA, em 2013,

o uso do primeiro biossimilar. (29-31) Os biossimilares são produtos de biotecnologia, produzidos

por organismos vivos, cópias de fármacos biológicos já existentes e aprovados. No entanto,

estes não são genéricos, na medida em que o princípio ativo não é exatamente igual, mas

apenas similar. (22,29,32-35) Estas moléculas biossimilares têm os custos de produção diminuídos,

uma vez que não têm de ser sujeitos a muitos dos testes realizados para a liberalização do

fármaco original. Assim, apresentam-se no mercado com um preço competitivo relativamente

aos fármacos de referência. (36,37) No entanto, atualmente existem ainda algumas dúvidas

sobre o que são biossimilares e alguns pontos de discórdia relativos à sua utilização.

Esta dissertação tem como objetivo uma revisão bibliográfica que integre de forma holística

várias temáticas relativas à psoríase. Desde a sua fisiopatologia, a forma como atualmente se

percebe esta doença, passando pelos tratamentos convencionais até aos fármacos mais

recentemente aprovados. Relativamente à atualidade, este trabalho tem como objetivo dar

ênfase especial aos biossimilares, de forma a esclarecer o que são, a forma como são

aprovados, e apresentar os vários pontos de discórdia que têm apaixonado médicos,

farmacêuticos e investigadores ao longo dos últimos anos.

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Psoríase: O Papel dos Biossimilares no Tratamento da Psoríase

3

2. Metodologia

Esta dissertação baseia-se numa revisão bibliográfica de artigos originais e de revisão

científica. A recolha bibliográfica para a sua realização alicerçou-se nas bases de dados

online, Pubmed e Uptodate. A pesquisa foi realizada tendo por base os termos “Fisiopatologia

da psoríase”, “Tratamento da psoríase”, “Tratamentos biológicos da psoríase”,

“Biossimilares”, “Uso de Biossimilares na psoríase”, nos idiomas português, espanhol e inglês.

Foi dada primazia aos artigos publicados entre 2005 e 2016, não descorando artigos

cientificamente relevantes não incluídos neste intervalo temporal.

Foram também consultados livros da especialidade disponíveis na biblioteca da Faculdade de

Ciências da Saúde, bem como exemplares que constituem a biblioteca pessoal da orientadora.

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Psoríase: O Papel dos Biossimilares no Tratamento da Psoríase

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Psoríase: O Papel dos Biossimilares no Tratamento da Psoríase

5

3. A psoríase

3.1. Epidemiologia

A psoríase é uma das doenças dermatológicas mais prevalentes no mundo. (5) A nível mundial

estima-se que a psoríase afete entre 2% a 3% da população. (1,2,4-10,38) Só em Portugal cerca de

250 mil pessoas estão diagnosticadas com esta doença. (22)

A distribuição da psoríase não é uniforme em todos os países, podendo a prevalência variar

entre os 0.1% até 11.8%. (3,13,16) Aparentemente há uma relação entre o aumento da latitude e

a sua prevalência, possivelmente relacionado com o efeito da luz solar na doença, mas esse

facto não é concordante em todos os estudos. (3,13,15) Verifica-se uma variação da prevalência

entre raças, sendo os caucasianos os mais afetados. (3)

A incidência da psoríase rege-se por uma distribuição bimodal, em que são encontrados dois

picos de idade onde a maioria dos casos são diagnosticados. (13) O primeiro entre os 20 e os 30

anos de idade, e o segundo entre os 50 e 60. (5,6,15) Ambos os sexos parecem ser afetados com

a mesma prevalência, ainda que existam estudos que apontem para um diagnóstico mais

precoce no género feminino. (5,6,11)

3.2. Etiologia

A psoríase é uma doença multifatorial resultante da hiperproliferação de queratinócitos na

epiderme, que é acompanhada de um aumento da taxa de renovação celular e inflamação. (12)

Embora a causa exata do despoletar da doença ainda não esteja completamente

estabelecida, a comunidade científica concorda com a existência de fatores genéticos,

imunológicos e ambientais que promovem o aparecimento desta patologia. (1,3,10,12,15,16)

Desde cedo foi possível observar que a incidência da psoríase era superior em doentes com

familiares de primeiro ou segundo grau que já manifestavam a doença. (6,13) Sendo que cerca

de um terço dos doentes relatava história familiar de psoríase aquando do seu diagnóstico. (5)

Hoje, do ponto de vista genético sabe-se que a suscetibilidade para a doença é de caráter

poligénico. (10) Até ao momento foram encontradas pelo menos nove regiões do genoma

associadas à psoríase (PSORS 1-9). (1,6,13) Um dos mais importantes e estudados é o PSORS-1,

situado na terceira sub-banda, da banda 1 da região 2 do braço curto do cromossoma 6

(6p21.3). (1,3,5,6,10,13) Este locus é parte do complexo major de histocompatibilidade e contém

genes como o HLA-C, no qual está incluído o alelo de risco HLA-Cw6. Este alelo está

fortemente associado a formas de psoríase familiar de início precoce. (3,5,6,13,39)

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Psoríase: O Papel dos Biossimilares no Tratamento da Psoríase

6

Estudos comparativos em gémeos monozigóticos, em que a penetrância da doença se mostrou

inferior a 100%, evidenciaram não só a componente genética, mas também a influência

ambiental que existe no desenvolvimento da doença. (3,5,6)

Quanto a fatores ambientais que possivelmente contribuem para a manifestação da psoríase

existem muitos já conhecidos, tais como: (2,6,10,14,15,40)

Fatores de stress local, como traumas físicos, cirúrgicos, elétricos ou por radiação;

Infeções, tais como infeção por estreptococos e HIV;

Vacinação;

Fármacos, tais como o lítio, antimaláricos, anti-inflamatórios não esteroides,

betabloqueantes, e inibidores da enzima de conversão da angiotensina;

Fatores endócrinos, como hipocalcemia, gravidez e obesidade;

Hábitos tais como o consumo de álcool, tabaco;

Stress psicogénico.

3.3.Fisiopatologia

Historicamente a psoríase era considerada um distúrbio primariamente epidérmico, resultante

de uma disfunção do metabolismo queratinocitário. (1,3,6,40) Este paradigma foi alterado

quando se verificou que alguns agentes imunomoduladores, bem como transplantes de medula

óssea levavam a uma melhoria dos sinais e sintomas provocados pela doença. (6,15,16)

Atualmente ainda não existem certezas sobre a fisiopatologia da doença, mas é unanime que

esta resulta de uma contribuição multifatorial do sistema imunológico, dos queratinócitos e

da microcirculação, num individuo com suscetibilidade genética onde fatores endógenos e

exógenos se conjugam. (1,6,14,16) O sistema imunitário inato, constituído pelos queratinócitos,

células dendríticas, macrófagos, mastócitos e células endoteliais, interage com células do

sistema imune adaptativo, os linfócitos T, promovendo uma cascata inflamatória que culmina

com o desenvolvimento da placa psoriática. (1,2,41)

O mecanismo exato pelo qual ocorre a ativação do sistema imunitário não é totalmente

conhecido. Postula-se que fatores ambientais, tais como trauma, fármacos ou infeções,

ativem os queratinócitos. Estes iniciam a produção de IL1-β, IL-6, TNF-α e proteínas de

choque térmico desenvolvendo um processo inflamatório local que culmina com a ativação

das células dendríticas, nomeadamente das células de langerhans, residentes na derme e

epiderme. (41)

Uma vez ativas, as células dendríticas processam e expressam antigénios, até ao momento

desconhecidos, através do complexo major de histocompatibilidade (MHC). Estas células têm

capacidade de produzir citocinas pró inflamatórias, fator de necrose tumoral α (TNFα),

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interleucinas (IL) nomeadamente IL6, IL23, IL12 e interferão gama (INFγ). Migram até aos

gânglios linfáticos regionais onde apresentam os antigénios a células T naive. (1,3,6,7,40,41)

O mecanismo de apresentação está dependente da ligação do antigénio ao recetor de

membrana da célula T (TCR). Para o mecanismo de ativação das células T ser completo, é

necessário um estímulo adicional, chamado de sinapse imunológica, entre a célula

apresentadora de antigénios e a célula T naive no qual intervêm interações entre as

moléculas ICAM/LFA-1, LFA-3/CD2 ou CD80(86)/CD28 da célula dendrítica e da célula T naive

respetivamente. (1,3,6,7,41) Estas moléculas são atualmente alvo de estudo para finalidades

terapêuticas. (1,41)

As células T naive diferenciam-se preferencialmente em linfócitos T CD4+ tipo 1 (LTh1), tipo

17 (LTh17) e tipo 22 (LTh22) e também em linfócitos T CD8+ tipo 1 (LTc1). (1,6,7,41)

Diferenciam-se nestes subtipos em particular por ação de mediadores inflamatórios

produzidos pelas células dendríticas, especialmente a IL-12, responsável pela diferenciação

em LTh1 e a IL-23 que promove a diferenciação em LTh17. (1,2,6,7,41)

Os LTh1, LTh17 e LTh22 e LTc1 migram através da circulação linfática e sanguínea até à pele

atraídos por quimiocinas produzidas pelos queratinócitos. Um aspeto chave desta migração é

a interação entre os recetores de superfície das células T, os CLA e LFA-1 e os recetores da

célula endotelial ativa ICAM-1 e E-selectina. (3,6,7,41) Os LTh concentram-se especialmente na

derme, e os LTc na epiderme. (41)

Na derme, os LTh1 produzem IFN-γ, TNF-α e IL-2 que vão propagar a resposta inflamatória

atuando sobre queratinócitos e células dendríticas. Os LTh17 segregam IL-17, IL-17F, IL-22, e

IL-6 que vão atuar sobre os queratinócitos, estimulando a sua proliferação, libertação de β-

defensina, e de quimiocinas recrutadoras de neutrófilos. (1-3,6,7) Os LTh22 vão produzir IL-22

que vai estimular a proliferação dos queratinócitos e a produção de mais quimiocinas dirigidas

ao recrutamento de células T. (6) As células dendríticas mieloides são as mais abundantes na

psoríase, além de atuarem como apresentadoras de antigénios, são também células

inflamatórias sendo as principais produtoras de IL-20, que vai contribuir para a proliferação

dos queratinócitos e vasodilatação. (41)

Consequentemente os queratinócitos vão proliferar e sofrer alterações, verificando-se uma

hiperplasia da epiderme associada à perda dos marcadores de diferenciação dos

queratinócitos. (13) São também os queratinócitos os responsáveis pela produção de fatores

angiogénicos como o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), fator básico de

crescimento fibroblástico (bFGF) e angiopoetina (Ang), estimulando a neoangiogénese. (6,13) O

TNF-α apresenta-se, também nesta fase, como um mediador importante na via de sinalização

promotora da neovascularização. (13)

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Psoríase: O Papel dos Biossimilares no Tratamento da Psoríase

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Desta forma estão criadas condições para que alterações da vascularização e da proliferação

de queratinócitos, típicas da psoríase, ocorram. Estas não constituem apenas uma disfunção

dermatológica local, mas sim uma resposta inflamatória sistémica e complexa em que as

interações entre células dérmicas locais e células do sistema imunitário têm um papel

preponderante. (2,3)

Figura 1- Fisiopatologia da psoríase. A imagem ilustra a interação entre as moléculas intervenientes na formação das lesões psoriáticas. (6)

3.4. Alterações Histológicas

Do ponto de vista histológico, as lesões psoriáticas totalmente desenvolvidas têm uma

morfologia inconfundível em que os aspetos inflamatórios e as alterações da derme e

epiderme são preponderantes. (14,42) Estas alterações apenas se observam em zonas onde

existe lesão macroscópica, sendo que as restantes áreas apresentam uma histologia

totalmente normal, idêntica à dos indivíduos não portadores da doença. (13)

Na epiderme há uma evidente acantose, com a camada de células espinhosas expandida

formando cristas epidérmicas engorgitadas, de forma retangular que invadem a derme. (5,6) A

camada granular está ausente e a camada córnea contém queratinócitos com núcleos –

paraqueratose. (5,6,15) Também na epiderme são visíveis infiltrados leucocitários sob duas

formas consideradas de elevado valor diagnóstico para a psoríase: a acumulação de

neutrófilos formando pústulas espongióticas – Pústula espongiforme de Kogoj, e aglomeração

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de detritos de neutrófilos no estrato córneo, devido à paraqueratose, formando

microabscessos- Microabscessos de Munro. (5,6,10,13,15)

Na derme, verifica-se um aumento do número, tamanho e tortuosidade dos capilares. (5,6,10,13-

15) As papilas dérmicas encontram-se alongadas, com os capilares dilatados à superfície,

devido à fina camada epidérmica que cobre as papilas. É também visível um edema marcado.

(6) Estes achados são acompanhados por uma infiltração perivascular de linfócitos, neutrófilos,

e macrófagos. (6,10)

Figura 2- Corte histológico de lesão psoriática. A- Placa psoriática desenvolvida. Observa-se hiperplasia da epiderme com cristas epidérmicas engorgitadas, de forma retangular que invadem a derme. Na derme visualizam-se papilas alongadas, com capilares dilatados. É visível paraqueratose. (6) B- Pústula espongiforme de Kogoj. Coleção de neutrófilos na epiderme. (6)

3.5. Manifestações clínicas

3.5.1. A lesão cutânea elementar

A lesão cutânea elementar da psoríase apresenta-se como uma placa espessa

eritematodescamativa, com um bordo bem delimitado. (5,6,10,14-16) Inicialmente as lesões são,

na sua maioria, de pequenas dimensões, com bordos redondos ou ovais, distribuídas

simetricamente ao eixo longitudinal do corpo. Com a evolução da doença podem confluir,

apresentar bordos policíclicos e cobrir uma vasta área corporal. (6,10,14-16)

Durante exacerbações é comum as lesões apresentarem-se pruriginosas, com um bordo

eritematoso mais exuberante e algum grau de expansão. Lesões de coceira também podem

estar presentes nestas alturas. (6)

Não é raro que a placa psoriática seja circundada por um halo esbranquiçado, chamado anel

de Woronoff, muitas vezes este aparece em consequência de alguns tratamentos, pensa-se

que possa corresponder a uma região com défice local de prostaglandina E2. (6,10)

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As escamas presentes nas lesões são habitualmente espessas, aderentes com aspeto similar a

uma lâmina de cera. (10) Ao se remover uma escama, por raspagem sistemática, é revelada

uma base eritematosa, húmida, subjacente, na qual surge um ponteado hemorrágico devido

ao trauma provocado nos capilares dilatados mais superficiais, este sangramento é

característico da lesão psoriática, e tem o nome de sinal de Auspitz. (5,6,14-16)

O fenómeno de Koebner é outra característica da psoríase. Este refere-se ao surgimento de

lesões psoriáticas em zonas onde ocorreu um trauma recente. O intervalo de tempo entre a

lesão e o surgimento da placa psoriática pode variar, sendo o mais habitual, entre duas a

quatro semanas. (5,13,16) As lesões que originam este fenómeno são variadas, tais como

queimaduras solares, exantemas virais, reações adversas a medicamentos com manifestações

cutâneas, feridas cirúrgicas, fricção mecânica, entre outras. (5,6) Este fenómeno explica-se

pelo facto da afeção traumática despoletar a cascata de reações a nível imunitário com

resultante resposta hiperproliferativa epidérmica. (5) Embora não seja exclusivo da psoríase,

quando presente, ajuda a estabelecer um diagnóstico. (16)

Figura 3- Lesão cutânea elementar da Psoríase. A- Placas psoriáticas de grandes dimensões; B- Anel de Woronoff. Halo esbranquiçado em redor de placa em regressão; C- Sinal de Auspitz. Pontos de hemorragia capilar após remoção de escamas; D e E- Fenómeno de Koebner. Lesões psoriáticas surgem em zonas de lesão pregressa, num local de trauma devido ao vestuário, e numa cicatriz de cirurgia anterior, respetivamente. (14)

3.5.2 - Formas de apresentação clínica

Psoríase vulgar

Psoríase crónica em placas, ou psoríase vulgar, é a forma mais comum de psoríase sendo

responsável por cerca de 80% a 90% dos casos. (2,3,5,10,13-16) Inicia-se, na maioria das vezes, no

adulto jovem, embora as crianças também possam ser afetadas. (10)

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A lesão típica é uma placa descamativa, com base eritematosa. Inicialmente pequenas,

posteriormente aumentam e confluem podendo chegar a atingir grandes áreas corporais. Os

sinais de Auspitz e de Koebner estão muitas vezes presentes, o último especialmente em fases

de atividade da doença. (5,10,13,15)

A distribuição das lesões é, na maioria dos doentes, caracteristicamente simétrica. (6,13-16)

Sendo as zonas mais afetadas as superfícies extensoras dos membros, cotovelos e joelhos, o

couro cabeludo, região lombo sagrada, região nadegueira e peri-umbilical. (3,5,6,10,14-16) O

envolvimento das mãos, pés e genitais, embora menos frequente, não é incomum. (5,6)

Tipicamente as lesões não são pruriginosas, no entanto, há doentes que descrevem um

prurido de leve a moderado. Sinais sistémicos estão habitualmente ausentes. (10,15)

Psoríase Gutata

É uma forma aguda de psoríase, mais prevalente em crianças e adolescentes. Caracteriza-se

pelo aparecimento de pápulas eritematosas, descamativas, com menos de um centímetro de

diâmetro. Caracteristicamente, as lesões distribuem-se especialmente no tronco e regiões

proximais dos membros, poupando as palmas e as plantas. Nos adultos pode atingir áreas

incomuns como a face. (2,3,5,13-16)

Há evidências que este tipo de psoríase se encontra associado a uma infeção estreptocócica

antecedente, normalmente uma amigdalite ou faringite nas duas semanas precedentes.

(2,3,5,6,13-16) Existem também fortes indícios de associação entre este tipo de psoríase e o alelo

de risco HLA-Cw6. (15,16)

Psoríase Inversa

É uma variante da psoríase que afeta zonas específicas do corpo, normalmente áreas de

flexura e intertriginosas tais como região axilar, fossa poplítea, fossa cubital anterior, pregas

submamárias, região inguinal e interglútea. (2,3,10,15,16) Indivíduos com excesso de peso e

obesos são mais predispostos a este tipo de psoríase. (15)

Normalmente as lesões de psoríase inversa são zonas eritematosas, brilhantes, com aspeto

inflamatório, macerado e exsudativo. Geralmente não têm escamas devido à maior fricção e

humidade dos locais onde se localizam. (2,10,13-16)

Psoríase Eritrodérmica

Este tipo de afeção psoriática é caracterizada por um exantema generalizado, com lesões

descamativas dispersas. Envolve praticamente toda a superfície corporal, chegando a atingir

100%. (3,5,6,10,13,15)

Nesta forma de psoríase o eritema é a alteração cutânea mais exuberante. (16) O tegumento

apresenta-se vermelho vivo, com escamas superficiais finas, diferentes das típicas escamas

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espessas aderentes. Também nesta forma de psoríase está presente um aumento da

proliferação e diminuição da diferenciação dos queratinócitos. (14,16)

Esta condição pode por em causa a vida do doente, necessitando, muitas vezes de

internamento. O aumento do fluxo sanguíneo devido à vasodilatação compromete a regulação

térmica. Outras complicações conhecidas são a falência cardíaca, hipoalbuminémia e infeções

graves, existindo casos de sepsis relatados. (3,5,6,10,13-16)

A causa precipitante mais comum desta forma de psoríase é a retirada de corticoterapia

sistémica, razão pela qual esta deve ser evitada em doentes com psoríase. (3,14,15)

Psoríase Pustulosa

A psoríase pustulosa disseminada, ou psoríase de von Zumbusch é caracterizada pelo

desenvolvimento de pústulas estéreis, sobre pele eritematosa. Normalmente acomete adultos

com psoríase vulgar ou eritrodérmica pré existente, embora também possa surgir em doentes

sem histórico de qualquer forma de psoríase. (2,10,14,15)

Este tipo de psoríase desenvolve-se devido à invasão dermoepidermica por neutrófilos. As

pústulas coalescem acabando por formar “lagos de pus” estéreis, com uma fina camada de

pele à superfície que rompe com facilidade. Este fenómeno acaba por originar erosões de

dimensão variada que põem em causa a integridade da barreira protetora da pele. (2,3,6,10,14) A

psoríase de Von Zumbusch está muitas vezes associada a fatores externos e biológicos tais

como uma rápida retirada de corticosteroides, gravidez, infeções e hipocalcemia. (15)

A evolução da doença é grave, verificando-se deterioração do estado geral, com sintomas

sistémicos tais como febre, neutrofilia, aumento da proteína C reativa e velocidade de

sedimentação eritrocitária. Comumente à psoríase eritrodérmica, também esta forma pode

por em causa a vida do doente devido a uma perda excessiva de fluidos e eletrólitos, maior

suscetibilidade a infeções, e consequentemente maior risco de sepsis. Achados como

hipoalbuminemia, hipocalcemia, necrose tubular aguda renal, hepatite tóxica, e falência

cardíaca são outras complicações que podem estar associadas ao quadro clínico. (2,3,5,10,15,16)

Outra forma de apresentação clínica é a psoríase pustulosa localizada, sendo a mais

frequente a psoríase pustulosa palmo-plantar. Esta atinge preferencialmente as extremidades

superiores e inferiores de doentes do sexo feminino, com história de psoríase vulgar, e parece

ter uma relação com hábitos tabágicos. O seu início acontece habitualmente entre a quarta e

quinta década de vida. (13,14) Esta forma de psoríase tem uma evolução crónica, com remissões

e agudizações, as pústulas podem estar associadas a ardor e prurido. Normalmente não tem

implicações clínicas ameaçadoras da vida, no entanto, pode reduzir a qualidade de vida dos

doentes ao causar problemas no uso das mãos e na locomoção. É habitualmente pouco

influenciada pela terapêutica. (3,10,13,16) Outra forma de psoríase pustulosa é a Acrodermatite

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13

Contínua de Hallopeau. Esta forma da doença é caracterizada pelo aparecimento de pústulas

estéreis, dolorosas, especialmente nos dedos das mãos e pés. Progressivamente leva a

distrofia ungueal, e nos casos mais graves, a atrofia das falanges distais. (15,16)

Psoríase Seborreica

Esta forma de psoríase apresenta-se com escamas oleosas, em áreas restritas tais como

supraciliares, sulcos nasolabiais, retroauriculares, couro cabeludo e zona pré-esternal. (13,14,16)

É importante fazer diagnóstico diferencial com dermatite seborreica, devido à sobreposição

entre a clínica e os locais onde mais frequentemente surgem estas patologias, este pode ser

complicado. (13,14,16)

Figura 4 - Formas de apresentação clínica. A- Psoríase crónica em placas; B- Psoríase Gutata; C- Psoríase Inversa; D- Psoríase Seborreica; E- Psoríase Eritrodérmica; E e F- Psoríase Pustulosa nas mãos e pés respetivamente. (6,14,16)

3.5.3 – Manifestações associadas

Envolvimento ungueal

O envolvimento ungueal é um achado frequente na população psoriática. (5,6,10,13) Estão

descritas incidências que variam desde os 10% a 80% dependendo das populações analisadas.

Existem estudos que afirmam que entre 80-90% dos doentes com psoríase vão desenvolver

alterações ungueais ao longo da vida. (2,6,15,16) Esta manifestação parece ser especialmente

comum em formas difusas e persistentes de psoríase. (10) E também em doentes com artrite

psoriática concomitante. (5,6,13,15) Habitualmente está presente em todas as unhas, havendo

estudos onde se verificou especial predominância nas unhas dos dedos das mãos. A afeção de

uma só unha de forma isolada é raro. (10)

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14

A alteração visível mais comum é um picotado característico “pitting ungueal”, que é

especialmente visível com a utilização de uma fonte luminosa incidindo de forma oblíqua sob

as unhas. (2,5,6,10,13-16) Além desta manifestação, outras formas de apresentação podem-se

manifestar: discromia, onicólise parcial ou total, fendas, fragmentação, pontos hemorrágicos,

hiperqueratose com diversos graus de espessura, e até completo desaparecimento da unha,

persistindo apenas a hiperqueratose do leito ungueal. (5,6,10,14-16) Todas estas alterações são

devidas a alterações histológicas presentes nas lesões psoriáticas, nomeadamente a

infiltração leucocitária, fragilidade capilar, paraqueratose e hiperqueratose. (6)

Artrite psoriática

A artrite psoriática é uma artropatia seronegativa que ocorre em doentes com manifestações

cutâneas de psoríase. (10,13-16) Esta é evidente em cerca de 5-50% de doentes com psoríase,

embora alguns autores defendam que a sua prevalência é subestimada. (3,6,13,15) Existem casos,

entre 5-16%, em que a patologia articular precede a dermatológica, nestes, outras causas de

artropatia têm de ser excluídas e uma minuciosa história pessoal e familiar pode ser

importante para o diagnóstico. (5,6,10,14,15) Esta manifestação é mais prevalente em doentes

com psoríase vulgar relativamente severa, especialmente de longa duração e com

envolvimento ungueal exuberante. De forma menos comum está também associada à forma

eritrodérmica e pustulosa de psoríase. (5,6,10)

A faixa etária em que predomina é entre os 35 e os 45 anos, não se verifica aparente

predomínio de sexo. (10) A forma de apresentação normalmente é insidiosa, iniciando-se com

dores articulares noturnas e rigidez matinal, quadro que nos remete para patologia articular

inflamatória. Quanto às articulações afetadas estão descritos vários padrões, o mais

frequente é uma monoartrite periférica ou oligoartrite assimétrica especialmente nas

articulações interfalangicas das mãos e pés, podendo ser acompanhadas de afeção das

grandes articulações. Alguns doentes apresentam outras formas de artrite psoriática, são

elas: artrite assimétrica, com compromisso das articulações distais; poliartrite simétrica

(padrão similar ao da artrite reumatoide); artrite destrutiva e mutilante; artrite e espondilite

axial, com envolvimento das articulações da coluna vertebral e sacroilíacas. (3,6,10,14,16) O

comprometimento de tecidos moles também é comum neste tipo de artrite. São comuns

entesopatias, e sinuvites que comprometem ainda mais a funcionalidade dos membros. Uma

forma comum de apresentação deste tipo de lesões é um edema generalizado de um ou mais

dedos, dactilite, vulgarmente chamado de “dedos em Salsicha”. (6,10,13,15,16)

Não existem testes serológicos diagnósticos específicos. O diagnóstico consiste na relação

entre a clínica, aumentos das proteínas de fase aguda e achados radiográficos de lesões

erosivas das articulações afetadas, às quais se juntam outras alterações tais como

estreitamento da entrelinha articular, pontos de calcificação do periósteo, reabsorção óssea e

espessamento dos pontos de inserção tendinosa. (6,10)

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15

Pode ser altamente incapacitante, com perda de função se o diagnóstico não for feito

precocemente. Existem alguns fatores de risco que indicam uma maior agressividade da

doença, são eles: início em idade jovem, sexo feminino, envolvimento poliarticular,

predisposição genética, e achados radiográficos precoces. (3,6,10,16)

Figura 5- Manifestações extra cutâneas associadas. A e B- Dactilite; C- Deformação decorrente de artrite psoriática nas articulações interfalângicas proximais e distais; D- Pitting ungueal; E- Onicólise; F- Hiperqueratose e distrofia ungueal. (14,15)

Língua geográfica

Lesões eritematosas anelares, migratórias, são observadas na língua de alguns doentes com

psoríase, nomeadamente naqueles acometidos com a forma vulgar e pustulosa da doença.

Estas lesões são conhecidas como língua geográfica, ou glossite migratória benigna. (6,15,16)

Representam a perda de papilas filiformes em alguns locais da língua, normalmente são

assintomáticos. Do ponto de vista histológico as lesões parecem-se com a histologia das lesões

psoriáticas, na medida em que é encontrada acantose, paraqueratose e infiltrado neutrófilo.

Estes achados fazem com que a língua geográfica seja considerada uma variação oral da

psoríase. Por ser um achado muito comum na população, a sua relação com a psoríase tem de

ser estudada de forma mais exaustiva. (15,16)

3.6. Comorbilidades

Diversos estudos demonstraram uma prevalência aumentada de determinadas doenças em

doentes com psoríase. Estas, devido à sua gravidade, são muitas vezes causadoras de uma

diminuição da qualidade e mesmo da esperança média de vida destes doentes. (2,6,13)

Doenças oncológicas parecem estar aumentadas em doentes com psoríase, ainda não se tendo

chegado a um consenso se esse aumento deriva apenas da terapêutica a que esses doentes

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16

estão expostos, tais como fototerapia e imunossupressores, ou se a psoríase constitui um

fator de risco independente para o desenvolvimento dessas doenças. (6,13)

Existe uma clara associação entre o aumento da incidência de obesidade, dislipidemia,

diabetes mellitus tipo 2 e esteatose não alcoólica, todos fatores de risco cardiovasculares.

(2,6,13) Um aumento das doenças cardiovasculares é um achado transversal a vários estudos.

Esta é a comorbilidade com maior impacte na mortalidade dos doentes com psoríase. Esta

relação pode ser explicada indiretamente pelo aumento da prevalência de síndrome

metabólico e diabetes na população que sofre de psoríase, mas também diretamente pelo

estado pró-inflamatório que se verifica nestes doentes. Como é sabido, um nível alto de

proteína C reativa, bem como de alguns fatores pró-inflamatórios, interagem com a estrutura

endotelial favorecendo a aterogênese, e consequentemente aumentando a prevalência de

fenómenos tromboembólicos. (2,6,13,16) A IL-6 o TNF-α e a IL-17 são citocinas envolvidas na

fisiopatologia da psoríase cujo papel no desenvolvimento da aterosclerose está bem definido.

(41)

Outras doenças encontram-se também associadas à psoríase, não sendo raro encontrar

doentes com várias patologias. São elas a doença de Crohn, colite ulcerosa, sacroileíte,

artrite reumatóide, espondilite anquilosante, doença tiroideia autoimune e diabetes mellitus

tipo 1. (2,6,13) Na sua maioria estão geneticamente associadas à psoríase, sendo que partilham

locais de alterações genéticas sobreponíveis aos encontrados na psoríase. (6)

Facilmente se percebe o grande peso emocional que esta doença acarreta, de modo que a

existência de estudos demonstrando uma prevalência aumentada de depressão e ansiedade

nesta população, não é surpreendente. (2,13,16)

3.7. Diagnóstico

Habitualmente o diagnóstico da psoríase assenta nas suas características clínicas e

sintomatologia associada. (2,3,5,10) Uma história clínica adequada com inclusão de pormenores

relativos à história familiar de psoríase, artrite psoriática ou de outra doença potencialmente

relacionada com a psoríase, deve ser pesquisada. É igualmente importante procurar possíveis

fatores desencadeantes, como infeções recentes ou novas medicações. (2)

Valorizam-se achados clínicos tais como a localização e aspeto das lesões, normalmente

placas eritematodescamativas, bem limitadas, com preferência para algumas localizações tais

como os cotovelos, joelhos, couro cabeludo, região lombo sagrada, região nadegueira e peri-

umbilical. (3,10) A evidência de alguns sinais clínicos, tais como o sinal de Auspitz, fenómeno

de Koebner e alterações ungueais, podem ajudar a estabelecer um diagnóstico. (3,6,10) Nos

casos excecionais onde permanecem dúvidas sobre o diagnóstico, a realização de biopsias

cutâneas e estudos histológicos podem fornecer diagnóstico definitivo. (2,5,10)

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Psoríase: O Papel dos Biossimilares no Tratamento da Psoríase

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Existem vários scores que podem ser utilizados para caracterizar a gravidade da doença e

também a qualidade de vida, nomeadamente o Psoriasis Area Severity Index (PASI) e o

Dermatology Life Quality Index (DLQI), estes podem ainda ser úteis, numa primeira fase, para

estabelecer qual a terapia mais adequada e posteriormente para monitorizar a evolução

clínica. (2,8,10)

Todos os doentes recém-diagnosticados com psoríase devem ser triados para a presença de

dores articulares com caráter inflamatório de forma a despistar uma possível artrite

psoriática. Nos casos de psoríase severa, um rastreio de alterações metabólicas,

cardiovasculares e mentais deve ser realizado dada a alta prevalência destas nestes doentes.

(2)

2.7.1- Diagnóstico diferencial

O diagnóstico diferencial de psoríase é feito com diversas patologias que provocam

descamação dérmica, especialmente quando associadas a uma componente inflamatória. Nem

sempre é claro, e as hipóteses de diagnóstico diferencial variam dependendo da forma de

apresentação da psoríase. (2,5,16) A tabela que se segue sintetiza os possíveis diagnósticos

diferenciais a considerar em caso de suspeita de psoríase.

Tabela 1- Diagnóstico Diferencial de Psoríase. (2,5,14-16)

Variantes Clínicas Diagnóstico Diferencial

Psoríase Vulgar

Eczema Tinea Corporis Linfoma cutâneo de células T Doença de Bowen

Psoríase Gutata

Pitiríase versicolor Pitiríase rósea Sífilis secundária Líquen plano

Psoríase Inversa

Infeção por cândida Eritrasma Dermatite alérgica de contacto Dermatite seborreica

Psoríase Eritrodérmica

Eczema Eritrodermia induzida por fármacos Síndrome de Sézary Dermatite atópica

Psoríase Pustulosa generalizada Impetigo Candidíase superficial Pustulose Exantemática Aguda Generalizada

Psoríase Pustulosa palmo-plantar Dermatofitoses Eczema infetado

Psoríase Seborreica Dermatite seborreica

Psoríase Ungueal Dermatofitoses

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3.8. Prognóstico

A psoríase é uma doença dermatológica com uma apresentação e curso altamente variáveis

entre doentes, e ao longo do tempo. (15) Os estudos existentes sobre a progressão da doença

são, na sua maioria, realizados por entidades especializadas que lidam essencialmente com as

formas graves da doença, conjugando este dado com o facto de uma percentagem

significativa da população com um grau leve da doença não procurar auxílio médico, existem

ainda muitas lacunas na compreensão da história natural da doença. (13,14) Admite-se que a

forma de apresentação clínica, bem como fatores individuais, têm influência na gravidade e

curso da doença, e consequentemente, no prognóstico. (13)

A forma de apresentação mais comum, psoríase crónica em placas, representa, tal como o

próprio nome indica, uma forma crónica da doença. (16,43) Esta cursa, em mais de 50% dos

doentes com períodos de agudização e remissão. A forma aguda carateriza-se por um rápido

aumento do tamanho das lesões, um bordo ativo, bem como eritema e descamação

exuberante. Novas pápulas psoriáticas podem surgir em zonas anteriormente não afetadas. (15)

Os períodos de remissão caraterizam-se pela involução das lesões, normalmente a partir do

centro destas, originando lesões anelares em que apenas o seu bordo permanece ativo. (14-16)

Estas ocorrem de forma espontânea, a intervalos variados, e por períodos de tempo

imprevisíveis. (16) Existem casos de remissão completa e duradora ao longo de anos após um

ou vários períodos de exacerbação anteriores. (13) Apesar de terem sido feitos vários esforços

nesse sentido, atualmente não existe forma de prever agudizações através de biomarcadores,

sendo apenas percebidas pelas suas manifestações clínicas. (13)

Algumas caraterísticas estão habitualmente associados a uma forma mais grave da doença,

são elas: início precoce, antes dos 10 anos de idade; doentes obesos; doença extensa e

persistente; doença que se inicia na face e no tronco. De forma oposta, o início da doença

após os 25 anos de idade está associado a um melhor prognóstico. (14) Também fatores

externos estão identificados como potenciais causadores de exacerbações ou mesmo de

formas mais graves da doença. Destaca-se o stress, o tabagismo, e a toma de alguns fármacos

tais como IECA, antimaláricos, betabloqueadores, AINE’s, lítio, e IFN-α. (16)

A psoríase Gutata cursa habitualmente com bom prognóstico. Normalmente é autolimitada,

regredindo de forma espontânea nos 3 a 4 meses subsequente ao aparecimento. Quando não

resolve naturalmente é altamente responsiva ao tratamento, especialmente à fototerapia.

(3,14-16) Dos doentes afetados com psoríase gutata, entre um a dois terços vai, ao longo da

vida, desenvolver psoríase crónica em placas. Este facto é ainda mais provável em doentes

com história familiar de psoríase. (2,13-16)

A psoríase eritrodérmica e a psoríase pustulosa generalizada são os tipos de psoríase com pior

prognóstico. Estas formas estão associadas a doença grave e persistente. (15,16) Tanto a

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psoríase eritrodérmica como a pustulosa generalizada podem levar a situações ameaçadoras

da vida, especialmente causadas por infeções secundarias, distúrbios hidroeletrolíticos e

disfunções orgânicas decorrentes destes. (2,3,5,10,15,16)

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4. Tratamento da Psoríase

A escolha do tratamento indicado para cada doente é um processo complexo. O processo

terapêutico começa com consciencialização do doente para o caráter crónico da doença e

para os efeitos limitados que a medicação tem sobre ela. (5,10) É igualmente importante

mostrar disponibilidade para esclarecer o doente sobre qualquer questão que o preocupe. (5,14)

Antes de estabelecer qual a terapêutica mais apropriada para cada caso, é importante

determinar a severidade da doença, para isso, pode-se recorrer a um dos vários scores

existentes, e já falados anteriormente. (2,5,10,16) A perceção que o doente tem da gravidade da

sua doença e da forma como afeta a sua vida é algo que também deve ser discutido,

especialmente na hora de decisão terapêutica. É importante ter em consideração que uma

percentagem significativa de doentes não está satisfeita com a efetividade da terapia. (5,16)

Assim, fatores como a idade, sexo, atividade e estado geral, área do corpo envolvida,

profissão, hobbies, e até mesmo a personalidade do doente, devem ser tidos em conta. O

tratamento deve ser selecionado de forma a potenciar a manutenção do estilo e qualidade de

vida anterior ao diagnóstico. (5,10,14,17)

Desta forma, a escolha do tratamento é um processo individualizado e complexo, e pode,

sempre que necessário ser reajustado às necessidades do doente, fatores psicossociais não

devem ser descurados durante este processo. (17)

4.1- Tratamentos tópicos

Os tratamentos tópicos são, à semelhança do que acontece noutras doenças dermatológicas,

um pilar na terapia da psoríase. Estes podem ser usados isoladamente, especialmente em

formas de doença ligeira, ou em coadjuvância com tratamentos sistémicos ou fototerapia.

(2,14-16) Embora esta forma de terapêutica seja a preferida na maioria dos doentes com

psoríase, a taxa de adesão é baixa, sendo que cerca de 40% admitem não aderir à terapêutica

prescrita. (16) Existem vários fármacos que podem ser aplicados desta forma, que serão

explicados neste ponto.

4.1.1- Emolientes

A hidratação é fundamental no tratamento da psoríase. Embora os emolientes não

intervenham na inflamação, nem previnam o desenvolvimento de novas lesões, são eficazes

no controlo da escamação e prevenção de fissuras. Por não existirem efeitos secundários

referidos ao seu uso, estes são amplamente instituídos em combinação com outros fármacos.

Ainda que o seu benefício seja reportado por grande parte dos dermatologistas, não existem

estudos que comprovem a sua utilidade terapêutica. (5)

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4.1.2- Corticosteroides

Corticosteroides tópicos são, desde a sua introdução em 1950, um pilar no tratamento da

psoríase ligeira a moderada bem como no tratamento de placas em áreas específicas, tais

como genitais e flexuras, onde outros fármacos podem ser irritantes. (6,15,16)

Existem várias classes de corticosteroides tópicos, sendo classificados de acordo com a sua

potência. Essa classificação é relevante na escolha do fármaco mais adequado ao tipo,

gravidade e localização da lesão a tratar. (6) Existem também vários veículos de aplicação que

incluem champôs, cremes, pomadas, sprays, géis e loções, também estes devem ser

escolhidos de acordo com a região corporal a tratar, de forma a maximizar a absorção. Esta

pode ainda ser potenciada pelo uso de um penso oclusivo, plástico ou hidrocoloide após a

aplicação do corticoide. (3,6,14,15,17)

Quanto ao mecanismo de ação, os corticosteroides atuam através da sua ligação aos recetores

de glucocorticoides. (16) Eles atuam tanto no sistema imunitário inato como no adaptativo,

diminuem o número e atividade das células de langerhans apresentadoras de antigénios,

diminuem o número de neutrófilos locais através da diminuição da sua adesão endotelial e

consequente migração para os locais afetados. Também os linfócitos são afetados, estando a

sua toxicidade celular diminuída. Fatores pró inflamatórios tais como a IL-2, IFN-γ, TNF e

fator de crescimento de granulócitos e monócitos também são diminuídos por ação dos

corticosteroides. (15,16)

Na epiderme, os corticosteroides exercem o seu efeito diminuindo a taxa mitótica das

células, levando a uma diminuição da espessura do estrato córneo e granuloso, bem como das

camadas cutâneas mais basais. Também a produção de colagénio e glicosaminoglicanos pelos

fibroblastos é inibida. (15)

Os corticosteroides mostraram-se bastante eficazes no tratamento da psoríase. Sendo que a

maioria dos doentes refere clearance das lesões nas primeiras duas a quatro semanas de

tratamento, seguidas de uma terapia de manutenção que mantem a remissão. (6,16)

Estes fármacos são apenas recomendados para curtos períodos de tempo. Quando usados por

períodos mais longos, verifica-se o desenvolvimento do fenómeno de taquifilaxia, isto é, a

progressiva ineficácia ao medicamento de forma a ter de se aumentar progressivamente a

potência ou dosagem do corticosteroide para garantir o seu efeito. (6,10,15-17)

O tratamento com corticosteroides não é isento de efeitos secundários. Estes podem ser

divididos em sistémicos ou locais. (15,16) Os efeitos sistémicos da terapia tópica raramente são

encontrados, apenas em situações excecionais, em que o fármaco é aplicado a uma grande

área corporal, especialmente em crianças, e em doentes com insuficiência hepática ou renal.

(15) Estes efeitos passam pela supressão do eixo hipotálamo-hipófise-supra renal, com todos os

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eventos que daí advêm tais como supressão do crescimento pela fusão prematura das epífises

de crescimento ósseo e síndrome de Cushing. (15-17) A nível local, os efeitos secundários mais

frequentes são a atrofia cutânea, púrpura, formação de estrias e telangiectasias. Após a

retirada do fármaco pode-se verificar reaparecimento e até mesmo agravamento das lesões.

(3,14-17)

Os corticosteroides podem ser conjugados com outras terapias tópicas ou sistémicas. (6)

4.1.3- Análogos da vitamina D

Comercializados pela primeira vez no início de 1990, os análogos da vitamina D3 tornaram-se

rapidamente opção terapêutica de primeira linha no tratamento da psoríase em placas. (6,17)

Estão disponíveis vários análogos da vitamina D3 sendo o calcitriol, o calcipotrieno e o

tacalcitol os agentes tópicos antipsoriáticos mais usados. (3,6,10,14,17) Estes atuam através da

ligação aos recetores de vitamina D3, surtindo efeitos por duas vias distintas. Por um lado têm

uma interferência moduladora da proliferação das células epidérmicas, promovendo a

diferenciação dos queratinócitos. Por outro lado atuam como anti-inflamatório ao agirem de

forma inibitória nos LTh, e nos LTc, por inibirem a produção de citocinas pró-inflamatórias

tais como IFN-γ IL-6 e IL-2, e favorecendo a produção de citocinas anti-inflamatórias como a

IL-10. (5,6,10,14-16)

São fármacos bastante eficazes, comparáveis a corticosteroides de potência média, o seu

efeito máximo pode ser apreciado em 3 a 4 semanas após o início, no entanto, as lesões nem

sempre desaparecem por completo. (5,10,17) Não existem indícios de desenvolvimento de

taquifilaxia nem de agravamento das lesões após a descontinuação do tratamento, desta

forma são tratamentos apropriados para terapia de manutenção. (5,10,16,17) Outro aspeto

positivo dos análogos da vitamina D deve-se à sua aplicação prazerosa, por não terem nenhum

odor desagradável, ou mancharem a pele e tecidos. (5)

Ainda que consideravelmente seguros, também os análogos da vitamina D3 podem ter efeitos

colaterais sistémicos e locais. A nível sistémico o problema prende-se com alterações do

metabolismo do cálcio, hipercalcemia e supressão da PTH. No entanto, estes são raramente

encontrados uma vez que estão estabelecidos doses máximas diárias que podem ser

aplicadas: cacipotrieno -15g, Tavalcitol-10g, e calcitriol- 30g. Ainda assim, é aconselhada a

monotorização dos níveis séricos de cálcio em crianças, doentes com uma grande área

afetada e doentes com insuficiência renal ou hepática. (10,14,16,17) A nível local, os efeitos

secundários passam por irritação, nomeadamente com a presença de prurido, ardor, edema,

descamação e eritema. (3,10,14,16,17)

O seu uso em combinação com outros tratamentos locais e sistémicos tem-se mostrado

produtivo. Especialmente o seu uso com glucocorticoides têm demonstrado vários benefícios,

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visto que apresentam uma ação sinérgica. Desta forma, são conseguidos os efeitos benéficos

de ambos com minimização dos efeitos adversos. (5,6,10,15,17)

4.1.4- Ácido salicílico

O ácido salicílico é um agente queratolítico. Atua através da redução da adesão dos

queratinócitos e da diminuição do pH do estrato córneo. Estas ações levam a um

amolecimento das escamas, facilitando a sua remoção e consequente diminuição da espessura

da placa psoriática. Este feito vai atenuar o desconforto dos doentes, pela redução do prurido

e da formação de fissuras dolorosas. A menor espessura das lesões vai contribuir para uma

melhor absorção de fármacos tópicos usados concomitantemente. (6,10,15,16)

São especialmente proveitosos no tratamento do couro cabeludo e em placas muito espessas,

nomeadamente na psoríase palmoplantar. (5) O seu uso deve ser limitado a áreas restritas

(<20% da superfície corporal) devido ao risco de absorção sistémica com consequente

intoxicação por salicilatos – Salicilismo. (10,15,16) Este efeito secundário ocorre com maior

frequência em crianças e doentes com função renal ou hepática diminuída, populações onde o

seu uso deve ser cauteloso. (6,10,15,16) Efeitos adversos locais também podem ocorrer, como é o

caso de irritação tópica, também mais frequente em crianças. (10)

Embora o seu uso esteja largamente vulgarizado, não existem estudos controlo que

verifiquem a sua segurança e eficácia em monoterapia. (10,16)

4.1.5- Retinoides - Tazaroteno

O tazaroteno pertence à classe dos retinoides, que são derivados da vitamina A. (10,17) O seu

mecanismo de ação atua através da ligação ao recetor de ácido retinoico, mas os seus alvos

específicos são desconhecidos. (6) Os seus efeitos na placa psoriática passam por uma maior

diferenciação da pele psoriática, o que leva a uma diminuição da escamação e da espessura

da placa. (5,6,16)

Não são fármacos extremamente eficazes, existindo estudos que demonstram ter uma

eficácia inferior aos corticoides e aos análogos da vitamina D. (3) Usados em monoterapia

apresentam alguns efeitos secundários locais, tais como irritação cutânea, prurido, ardor e

eritema. (3,6,14,16) Desta forma, são indicados como tratamento de segunda linha,

especialmente usados em combinação com corticosteroides. Esta coadjuvância além de

potenciar os efeitos do tratamento, reduz significativamente os efeitos colaterais

indesejáveis de ambos. (6,17)

Devido ao risco de absorção sistémica, e potencial teratogénico do tazaroteno, este não deve

ser usado em grávidas. (5,14,17)

Atualmente este fármaco não é comercializado em Portugal. (10)

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4.1.6- Inibidores da Calcineurina

Para o tratamento da psoríase estão disponíveis dois inibidores da Calcineurina tópicos, o

tacrolimus e o pimecrolimus. (2,14,16,17) O seu mecanismo de ação é através da inibição da

calcineurina, inibindo a ativação dos linfócitos T e a transcrição de IL-2. (15,16)

São usados no tratamento de lesões psoriáticas em zonas de pele mais fina, tais como na

psoríase facial, em zonas intertriginosas e genitais. (2,6,14-17) Não mostraram eficácia no

tratamento da psoríase em placas, provavelmente devido à sua baixa absorção dificultada

pela camada escamosa presente nestas lesões. (14,16,17)

Por não causarem atrofia dérmica, a sua aplicação na face é segura. (14,15,17) No entanto não

estão isentos de efeitos secundários, o mais frequentemente relatado é a sensação de

queimadura aquando da sua aplicação. (14,15,16)

4.1.7- Antralina ou Ditranol

O ditranol é uma substância natural derivada da casca da árvore da araroba, existente na

América do Sul. (6,14-16) O seu uso no tratamento da psoríase é conhecido há mais de 100 anos,

no entanto, devido aos seus efeitos adversos e ao surgimento de terapêuticas mais cómodas,

o seu uso tem diminuído ao longo do tempo.(6,17)

O mecanismo de ação do ditranol deve-se ao efeito antiproliferativo na epiderme,

nomeadamente nos queratinócitos, e por efeitos anti-inflamatórios ao inibir a proliferação de

linfócitos T e a quimiotaxia de neutrófilos para as zonas afetadas.(5,6) Tem indicação na

psoríase crónica em placas, sendo o seu uso contraindicado noutras formas da doença.(6,14)

É um agente bastante potente, as lesões desaparecem habitualmente entre 2 a 4 semanas

após o início do tratamento.(5,14) No entanto o seu uso tem alguns inconvenientes. O ditranol

tem um efeito irritante na pele saudável em redor das lesões, podendo condicionar a

continuidade do tratamento.(10,14-17) Desta forma, é contraindicado no tratamento de lesões da

face, áreas intertriginosas, e na proximidade de mucosas.(10,14) Outro efeito colateral que se

manifesta com elevada frequência é uma coloração cinzento acastanhada das áreas afetadas

que perdura durante semanas após o tratamento. Também as unhas, cabelo, roupas, lençóis e

objetos pessoais do doente podem ficar irreversivelmente manchados.(5,10,14-17) Apesar dos

efeitos adversos, este fármaco é ainda usado ocasionalmente em regime hospitalar,

especialmente em combinação com outras formas terapêuticas tais como a fototerapia.(10,17)

4.1.8- Derivados do alcatrão e carvão

Os derivados do alcatrão fazem parte da terapia da psoríase há vários séculos, são

considerados o tratamento mais antigo da psoríase ainda em uso.(5,14,16,17) São compostos por

uma mistura de mais de 10 000 substâncias, daí que o seu mecanismo de ação não esteja

completamente estabelecido.(5,6,15) Recentemente, uma das substâncias constituintes, o

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carbazole foi apontado como o potencial responsável pelos seus efeitos anti mitóticos na

camada basal da epiderme, atuando através da inibição da síntese do DNA. (16) Os derivados

do alcatrão têm também um conjunto de ações anti-inflamatórias, antifúngicas,

antiparasitárias, vasoconstritoras, antipruriginosas e antiproliferativas, que provavelmente

derivam de compostos não identificados.(5,6,15,16) Está indicado apenas para o tratamento de

psoríase crónica em placas devendo ser evitado nas formas agudas sob pena de potencial

agravamento.(14)

Como efeitos colaterais são referidos irritação local, reações alérgicas, reações acneiformes,

queratoacantomas e foliculite estéril. É cosmeticamente inaceitável devido ao seu cheiro

desagradável, e coloração de roupas e objetos pessoais.(5,14-17) Estes efeitos adicionados a um

potencial mutagénico têm limitado o uso desde fármaco, com diminuição do uso ao longo dos

anos. (5,14,15,17) Está contraindicado em mulheres grávidas e a amamentar.(6)

4.2. Fototerapia

Quando os tratamentos tópicos são insuficientes no controlo da psoríase, ou quando as lesões

atingem áreas demasiadamente grandes e dispersas para o uso de agentes tópicos, a

fototerapia apresenta-se como uma alternativa. (3,14)

A ação benéfica da radiação ultra-violeta (UV) sob a psoríase é conhecida há vários séculos,

sendo verificada uma melhoria incontestável com esta modalidade terapêutica. (10) Desta

forma, presentemente, a luz ultravioleta é usada isoladamente – fototerapia, ou em

associação com fármacos- fotoquimioterapia, no tratamento de doentes com psoríase. (14)

4.2.1. Terapia UVB

Desde 1925 que a fototerapia por UVB de banda larga (Broadband), com comprimento de onda

situado entre os 290nm e os 320nm tem sido usada no tratamento da psoríase. (3,14,16) No

decorrer da década de 80, percebeu-se que o comprimento de onda mais efetivo no

tratamento da psoríase rondava os 311nm, surgiu assim a fototerapia de banda estreita

(Narrowband) (3,14,16,17) Embora mais dispendiosa, esta mostrou-se mais efetiva que a

fototerapia convencional, com uma eficácia próxima da terapia PUVA mas com um perfil de

segurança superior. (3,5,10,16,17) Consequentemente a fototerapia de banda estreita tem

substituído a fototerapia de banda larga. (10)

O mecanismo de ação da terapia com UVB deve-se à depleção seletiva de células T residentes

na epiderme através de mecanismos de apoptose. Verifica-se também uma alteração do

padrão de resposta inflamatória, existindo uma alteração para uma resposta inflamatória

mediada por Th2, ao invés da habitual resposta Th1 responsável pelos mecanismos

fisiopatológicos da psoríase. (16)

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Normalmente são necessárias entre 20 a 25 sessões para se obter melhoria clínica

significativa, as doses de radiação e a frequência das sessões variam entre doentes, de acordo

com diversas variáveis, nomeadamente o fototipo do doente em causa. (10,17) Usualmente

inicia-se com um plano de dois a três tratamentos semanais, sendo posteriormente

escalonado de acordo com a resposta individual. (10,16) Durante os tratamentos com UVB, os

doentes protegem a face com protetor solar, o uso de óculos é obrigatório, bem como o uso

de protetores de genitais impermeáveis à radiação UVB. (10,16,17)

Tal como todos os tratamentos também a fototerapia com radiação UVB tem efeitos adversos.

De forma aguda, as queimaduras são o efeito colateral mais importante, podendo também

existir eritema, desconforto, e hiperpigmentação. (14-16) De forma crónica pode-se verificar um

envelhecimento precoce da pele, bem como um aumento da frequência de neoplasias

cutâneas. (14,16)

4.2.2. PUVA – Fotoquimioterapia

Este tratamento foi desenvolvido nos anos 70, consiste na associação de um agente

fotossensibilizante oral, um psoraleno, seguido, aproximadamente 2h depois, de exposição

corporal a radiação ultravioleta na gama UVA (320 a 365nm) numa cabine própria.

(2,3,5,6,10,14,16,17)

Está indicado apenas como terapia de indução, é extremamente efetivo, e associa-se a uma

significativa remissão duradora das lesões nas formas crónicas e extensas de psoríase vulgar.

(3,5,10,14,16,17) O seu mecanismo de ação deve-se à ativação do psoraleno pela radiação UVA,

posteriormente combina-se ao ADN das células constituintes da placa psoriática,

nomeadamente queratinócitos e linfócitos T, de forma a impedir a sua proliferação e o

desenvolvimento de inflamação. (14,15)

Como efeitos secundários imediatos, estão relatados casos de náuseas, cefaleias,

queimaduras de pele, fotossensibilidade, prurido, dor e distúrbios psíquicos tais como insónia

e depressão. (14,15,17) Existem evidências crescentes de que este tratamento está relacionado

com o aumento da incidência de melanoma e de outras neoplasias cutâneas especialmente

verificado com tratamentos de longa duração e altas doses, risco que se mantém após o

tratamento ser interrompido. Este risco tem sido causa da redução da utilização desta

modalidade. (2,3,5,14) Outro efeito colateral diferido no tempo é envelhecimento prematuro,

com o aparecimento de manchas pigmentadas, lentiginosas, dispersas ao longo de toda a área

sujeita a radiação. (10,14,16,17) Para minimizar alguns dos efeitos colaterais os doentes devem

usar óculos do sol durante o tratamento, bem como durante as 24h seguintes. (5,10,16)

Durante a vida de um doente o limite máximo de radiação UVA recomendado é de 1 000 J/m2.

(5) Os doentes propostos para esta modalidade terapêutica devem ser cuidadosamente

selecionados, devendo ser ponderado excluir aqueles que têm pele fototipo I ou II, idade

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inferior a 10 anos, fotossensibilidade conhecida, mulheres grávidas ou a amamentar, doentes

com cataratas ou afaquia, história de neoplasia cutânea, ou com tratamento imunossupressor

à data. (10,16,17)

Existe também uma forma terapêutica que combina a PUVA com retinoides orais, a chamada

RePUVA. (5) Esta pode ser usada em casos selecionados como tratamento de controlo, uma vez

que a ação sinérgica dos componentes terapêuticos permite a redução das doses de ambos.

(5,17)

4.2.3. Laser Excimer

A terapia Laser excimer de 308 nm é a mais recente forma de fototerapia. Tem sido usada

desde há 10 anos no tratamento de placas psoriáticas resistentes a outras formas

terapêuticas. (14,15) Tem efeitos secundários mínimos uma vez que é direcionada diretamente

à lesão poupando as zonas cutâneas saudáveis envolventes. (16)

4.3. Tratamentos sistémicos

Os tratamentos tópicos disponíveis conseguem controlar a maioria das formas de psoríase. No

entanto, alguns doentes, com psoríase moderada a severa, são refratários a essas formas

terapêuticas. Estes vão requerer tratamentos sistémicos para controlo da doença. (2,5,15) O

objetivo major destes fármacos é induzir remissão da doença, aliviar sintomas e melhorar a

qualidade de vida dos doentes, com o mínimo de efeitos deletérios colaterais. (15) Nenhum

destes tratamentos é isento de efeitos adversos, daí que devem apenas ser aplicados quando

as terapêuticas tópicas são infrutíferas. (5,14,15)

4.3.1. Metotrexato

O metotrexato é um fármaco citostático antagonista do ácido fólico. (10,17) É altamente

efetivo, e por isso considerado terapia sistémica de primeira linha no tratamento de todas as

formas de psoríase moderada e severa. (3,5,6,10,14,16,17) É usado há mais de 50 anos, tendo por

isso o seu perfil de segurança e efeitos colaterais bem estabelecidos. (15)

O metotrexato pode ser administrado por diversas vias, oral, intravenosa ou intramuscular,

sendo que a mais frequentemente usada é a via oral, com uma toma semanal do

medicamento. (5,10,14-17) O controlo da doença consegue-se habitualmente com uma dose

baixa. (5) Efeitos máximos do tratamento normalmente são apreciados entre 8 a 12 semanas

após o seu início. (6,16)

O seu efeito na psoríase deve-se a mecanismos antiproliferativos, anti-inflamatórios e

imunossupressores. (6,15) Atua sobre a síntese do ADN, inibe a replicação e diferenciação das

células inflamatórias e torna-as mais susceptiveis à apoptose. Além disso, os metabólitos do

metotrexato acumulam-se no interior das células e suprimem a secreção de citocinas pró

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inflamatórias, bem como a expressão de moléculas de adesão pelos neutrófilos e macrófagos,

dificultando a sua deslocação para as placas psoriáticas inflamatórias. (15-17)

Os efeitos colaterais mais comuns são a imunossupressão, depressão medular e

hepatotoxicidade (5,10,15) A inibição medular habitualmente apenas ocorre com elevadas doses

do fármaco. (5) A hepatite tóxica aguda irreversível constitui um efeito colateral temido e,

devido a isso, doentes com história de doença hepática e consumo de álcool obrigam a um

estudo e orientação cuidada aquando da decisão terapêutica. (10) Fibrose hepática é outro

efeito colateral com o uso deste fármaco, especialmente em regimes de longa duração.

(3,5,10,17) Outros efeitos adversos incluem inflamação e erosões ao longo do tubo digestivo,

estomatite, náuseas, vómitos e anorexia. (3,10,16,17) Existem correntes que defendem o uso de

ácido fólico em coadjuvância com o metotrexato para diminuir a frequência destes efeitos

indesejáveis. (3,6,16,17) A sua excreção é renal pelo que o seu uso deve ser evitado em doentes

com insuficiência renal. (10,16) A função hematológica, hepática e renal devem ser

cuidadosamente monitorizadas ao longo de todo o período de tratamento. (5,10)

O metotrexato é teratogénico, pelo que não pode ser usado em mulheres grávidas ou a

amamentar. Mulheres em idade fértil devem ser informadas sobre o seu efeito e aconselhadas

a fazer uma contraceção eficaz. Mesmo após o término do tratamento os efeitos

teratogénicos perduram por cerca de 3 meses, razão pela qual uma gravidez neste período é

contraindicada. (10,16,17) Também os homens que estão a fazer tratamento com metotrexato

devem ser aconselhados a usar contraceção eficaz. (17)

4.3.2. Ciclosporina

A ciclosporina é um citostático com elevada eficácia imunossupressora. (10) É bastante útil e

efetiva no tratamento de curta duração, para indução de remissão da psoríase do adulto,

grave e refratária a outras formas terapêuticas. (3,6,10,17)

É administrado por via oral, e tem uma ação rápida verificando-se melhoria na primeira

semana após o início do tratamento. (5,10,15) O seu mecanismo de ação deve-se à inibição da

calcineurina o que leva a um impedimento da ativação dos linfócitos T, bem como da

produção de citosinas pró inflamatórias, nomeadamente a IL-2. (5,6,15-17) É igualmente proposto

que exerça funções anti-inflamatórias ao diminuir a expressão das ICAM-1 nos queratinócitos e

células endoteliais, desta forma impedindo o afluxo de células inflamatórias para o local.

(15,17)

É um fármaco nefrotóxico, sendo este o efeito colateral mais comum. (5,6,10,15) A hipertensão,

o aumento de suscetibilidade a infeções e neoplasias são outros problemas associados ao uso

de ciclosporina. (10) Deve-se ter especial atenção ao potencial desenvolvimento de neoplasias

cutâneas em doentes anteriormente tratados com PUVA. (6,17) A existência prévia de qualquer

um destes problemas é contraindicação para o início do tratamento. (10,14) Hipertricose,

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hiperlipemia, hipomagnesémia, hiperplasia gengival, parestesias, cefaleias, tremores e

distúrbios gastrointestinais são outros efeitos colaterais que se podem manifestar ao longo do

tratamento. (6,14,15,17) Antes de iniciar tratamento com ciclosporina é obrigatório verificar

função renal e perfil lipídico, bem como assegurar ausência de infeções ativas. (10,14,15)

Durante o tratamento todos estes parâmetros devem ser monitorizados. (5,14,15)

4.3.3. Retinoides Sistémicos- Acitretina

É conhecido há vários anos que a deficiência de vitamina A causa hiperqueratose. (6,14) Sendo

a presença desta vitamina fundamental para uma queratinização normal. (5) Com base nestes

achados surgiram os retinoides sistémicos, derivados sintéticos da vitamina A, nomeadamente

a acitretina. (5,6,14,17)

É considerado o tratamento sistémico menos agressivo, o seu uso está indicado em

combinação com outras classes de fármacos para o tratamento da psoríase crónica em placas,

por não ser totalmente eficaz nesta forma da doença. (10) No tratamento da psoríase

eritrodérmica e pustulosa é altamente eficaz, usado normalmente em monoterapia. (6,15,17)

O seu mecanismo é conseguido pela ligação da acitretina a recetores nucleares de retinoides,

a partir dessa ligação a transcrição genética é alterada, restabelecendo uma normal

diferenciação e proliferação dos queratinócitos. (15-17)

A acitretina é teratogénica, contraindicada de forma absoluta na gravidez e lactação.

(3,5,6,10,14-17) Mesmo após a suspensão do fármaco, não é aconselhada uma gravidez num período

que pode ir dos 2 até 3 anos. Desta forma é importante garantir uma contraceção eficaz em

mulheres em idade fértil sujeitas a este tratamento. (3,5,6,10,14-17) Mucosas secas, conjuntivite,

osteoporose, calcificações ligamentares, rarefação capilar transitória bem como elevação do

colesterol sérico e triglicerídeos, são outros achados colaterais ao tratamento com acitretina.

(3,5,10,14-17)

4.3.4. Outros tratamentos sistémicos

Além dos fármacos já referidos existem ainda outros com propriedades antipsoriáticas. Devido

à sua menor eficácia, ou efeitos adversos, são normalmente usados apenas quando todas as

hipóteses terapêuticas anteriores se mostraram infrutíferas. (5,10,17) Estes são a hidroxiureia, o

micofenolato de mofetil, a sulfassalazina, as tioguaninas, e a azatioprina. Muitos destes

fármacos são usados na psoríase por extrapolação da sua eficácia em doenças com caráter

inflamatório similar, no entanto, poucos estudos direcionados à psoríase foram concretizados.

(5,10,16,17)

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4.4. Tratamentos immunomoduladores biológicos

O conhecimento mais profundo da fisiopatologia da psoríase, nomeadamente das vias

específicas desencadeantes da resposta inflamatória e imunitária, ocasionou o

desenvolvimento de fármacos biológicos para tratamento desta doença. (2,8,9,17,18) Os fármacos

biológicos são compostos por moléculas produzidas por organismos vivos, através de

biotecnologia recombinante, capazes de alterar ou bloquear etapas imunológicas específicas

intervenientes na patogénese da psoríase. (14,19-21)

Embora relativamente recentes, os medicamentos biológicos mostraram eficácia no

tratamento de formas de psoríase moderada a severa, assim como no tratamento da artrite

psoriática. (6,9,10,44) São considerados uma das opções terapêuticas mais efetivas na indução de

remissão e manutenção da doença, de forma a devolver a função física, psíquica e uma

melhoria da qualidade de vida aos doentes. (15,16,45)

Habitualmente usam-se apenas em doentes carecidos destes tratamentos, quando todas as

opções terapêuticas ditas convencionais foram tentadas sem surtir efeitos favoráveis, ou

quando existe alguma contraindicação ao uso desses fármacos, ou seja, são usados apenas

como recurso de última linha. (6,10) Existem atualmente autores que defendem que esses

fármacos deveriam ser oferecidos a todos os doentes logo que fossem sujeitos a um

tratamento clássico sem efeito positivo na sua doença. (6) No entanto, essa abordagem tem de

ser cuidadosamente ponderada tendo em conta o alto custo económico que os tratamentos

biológicos acarretam. (6,10) Ainda assim, a proporção de doentes que recebem terapêutica

biológica tem aumentado nos últimos anos. (46)

Os fármacos aprovados, para o tratamento da psoríase em Portugal, podem ser agrupados de

acordo com o alvo terapêutico, assim temos três grupos farmacológicos. Os bloqueadores de

citocinas anti-TNFα, do qual fazem parte o infliximab, o adalimumab e o etanercept. Os anti-

IL12/23 grupo ao qual pertence o ustecinumab. (2,8,9,16,19,22,23) E os mais recentes antagonistas

da IL-17A, grupo ao qual pertence o secucinumab. (24-28)

Embora tenham um risco de hepatotoxicidade diminuto, comparativamente a alguns fármacos

sistémicos, como o metotrexato, estes fármacos não são isentos de efeitos colaterais. (16) Os

principais efeitos adversos e contra indicações dos fármacos anti-TNFα e anti-IL12/23,

transversais a todos os elementos destas classes, são resumidos na tabela que se segue. É de

ter em conta que alguns efeitos a longo prazo podem ainda ser desconhecidos. (16)

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Tabela 2- Efeitos adversos e contra indicações dos fármacos anti-TNFα e anti-IL12/23. (3,6,15,16,19,47-51)

Existem procedimentos universais que devem ser realizados antes de iniciar terapêutica com

agentes anti-TNFα ou Anti-IL12/23, nomeadamente no que diz respeito à pesquisa de infeção

ativa ou latente por tuberculose. (17) Deve ser feita a pesquisa de tuberculose por prova de

Mantoux ou Interferon Gamma Release Assay (IGRA) antes de iniciar tratamento com qualquer

medicamento biológico, e este deve ser repetido anualmente. (10)

Também um exame geral deve ser feito, para despiste de infeções, doenças desmielinizantes

e neoplasias bem como para quantificação do PASI. Análises sanguíneas com monitorização do

hemograma e função renal e hepática bem como serologias para HIV e hepatite B e C devem

ser feitas a intervalos regulares. (10)

4.4.1- Infliximab

O infliximab é um anticorpo monoclonal IgG1 quimérico homem-murino produzido por

tecnologia ADN recombinante. (3,6,8,14,16,19) O seu uso na psoríase foi aprovado em 2006. (8,15)

O infliximab é administrado por via endovenosa. (3,5,16,19) Normalmente é ministrada uma dose

de 5mg/kg nas semanas 0, 2 e 6 e posteriormente a intervalos regulares de 8 semanas.

(6,8,15,17,19) Atua através da formação de complexos estáveis com o TNF-α circulante impedindo

a sua ligação aos recetores das membranas celulares, inibindo a sua atividade. (3,8,16,19) A

melhoria clínica associada ao infliximab pode ser verificada logo após 2 semanas de

tratamento, sendo que em média as alterações são visíveis após 4 semanas. (3,14,15) Deve ser

considerada a interrupção do tratamento em doentes que não tenham demonstrado resposta

até às 14 semanas de tratamento. (48)

Anti-TNFα Anti-IL12/23

Contra indicações

Neoplasias recentes (<10 anos), com exceção do basalioma Insuficiência cardíaca congestiva (classe III-IV,NYHA) Doença desmielinizante

Neoplasias recentes (<5 anos) com exceção de basalioma ou carcinoma espinhocelular tratados

Hipersensibilidade ao fármaco ou algum dos seus excipientes Infeção ativa - Inclui infeção crónica por HIV, VHB e VHC Tuberculose latente Administração de vacinas vivas ou atenuadas Gravidez ou amamentação

Reações adversas

Tuberculose Reações cutâneas Condições desmielinizantes Hepatotoxicidade

Artralgias Tosse Cefaleias Fadiga Prurido Mialgias

Reações durante a infusão – hipotensão, reações alérgicas Reações no local de administração Neoplasias Eventos cardiovasculares Infeções

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A eficácia do infliximab está documentada em ensaios clínicos, tendo-se mostrado eficaz

tanto como terapêutica de indução como de manutenção da psoríase. (8,9,19,44,52,53) A grande

maioria dos doentes alcança uma redução do PASI superior a 75% (PASI 75), bem como uma

melhoria significativa na qualidade de vida. (8,9,15,16,19,44,52,53) O primeiro ensaio publicado foi o

estudo SPIRIT (52), um ensaio randomizado duplamente cego, placebo controlo, realizado em

249 doentes com psoríase crónica em placas. Neste o PASI 75 foi atingido às 10 semanas por

72, 88 e 6% dos doentes sujeitos a terapia com infliximab 3mg/kg, 5mg/kg e placebo

respetivamente. O grupo em que a remissão foi mantida de forma mais duradora foi no grupo

sujeito a infliximab 5mg/kg. (52)

Também estudos comparativos entre o infliximab e o metotrexato foram realizados, ensaio

RESTORE1 (54) comparou a eficácia e segurança destes fármacos, sendo que neste estudo 78%

dos doentes tratados com infliximab atingiram o PASI 75, comparativamente aos 42% dos

doentes tratados com metotrexato que obtiveram melhorias semelhantes. Quanto à

segurança, o grupo tratado com infliximab obteve mais efeitos adversos, 7%

comparativamente com os 3% relatados no grupo sujeitos a metotrexato, na sua maioria,

estes efeitos adversos encontram-se relacionados com a infusão. (54)

Anticorpos neutralizantes do infliximab podem desenvolver-se em alguns doentes. Nesses

casos, as reações durante a infusão são mais frequentes. O desenvolvimento destes

anticorpos, e reações adversas associadas, podem ser prevenidos pela administração prévia

de corticoides sistémicos ou anti-histamínicos. (3)

4.4.2- Adalimumab

Adalimumab é um anticorpo monoclonal anti-TNFα completamente humano. (6,8,15,17) Foi

aprovado para o tratamento da psoríase em 2008. (8,15)

Liga-se especificamente ao TNFα e neutraliza a sua atividade biológica ao bloquear a sua

interação com os recetores celulares do TNF p55 e p75. (15,19) Desta forma bloqueia também

todas as respostas induzidas ou reguladas pelo TNFα, com consequente diminuição dos níveis

de moléculas de adesão responsáveis pela migração leucocitária. (19)

É auto administrado de forma subcutânea, com uma primeira dose de indução de 80mg,

seguida de uma dose de manutenção de 40mg em semanas alternadas. (15,17,19) Vários estudos

demostraram a sua eficácia sendo que os doentes tratados com adalimumab manifestaram

melhoria dos sintomas tanto da psoríase como da artrite psoriática, o que leva a um aumento

substancial da qualidade de vida. (9,15,17,44) No ensaio REVEAL(55), o primeiro estudo

randomizado, duplamente cego, placebo-controlo realizado em 1212 doentes com psoríase,

71% dos doentes sujeitos a terapia com adalimumab atingiram o PASI 75, comparativamente

aos 7% dos doentes sob placebo que atingiram esse PASI à semana 16. (55) A interrupção do

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tratamento deve ser considerada em doentes que não apresentem resposta até às 16

semanas. (49)

O perfil de segurança do adalimumab é similar aos restantes inibidores do TNFα. (15)

4.4.3- Etanercept

O etanercept é uma proteína de fusão do recetor p75 Fc do TNFα, produzida através de

tecnologia de DNA recombinante. (3,6,8,15-17,19) Está aprovado para uso na psoríase desde 2004.

(6,8)

O seu mecanismo de ação deve-se à inibição competitiva da ligação do TNFα ao recetor do

TNF na superfície celular inibindo, desta forma, todas as respostas celulares desencadeadas

pelo TNFα. (15,19) A via de administração é subcutânea, sendo administradas 25mg duas vezes

por semana ou 50mg uma vez por semana, em alternativa pode utilizar-se uma dose de 50mg

duas vezes por semana até 12 semanas, seguida de uma dose de 25mg duas vezes por semana

ou 50mg uma vez por semana. (19) Este fármaco é administrado pelo próprio doente. (3,17,19)

O etanercept mostrou-se eficaz no tratamento da psoríase sendo que, os resultados

mostraram ser dose-dependentes. (8,9,14,44) Num estudo duplamente cego, placebo-controlo em

grupos paralelos foram encontradas diferenças significativas na percentagem de doentes que

atingia o PASI 75. Às 12 semanas os doentes que foram sujeitos a placebo, sujeitos ao

etanercept 25mg semanalmente, 25mg duas vezes por semana e 50mg duas vezes por semana

atingiram PASI 75 de 4, 14, 34 e 49% respetivamente. (8,44)

A interrupção do tratamento deve ser considerada em doentes que não apresentem resposta

até às 12 semanas. (50)

Como efeitos adversos específicos destacam-se reações no local de injeção, nomeadamente

eritema, prurido, dor e inchaço. (6)

4.4.4- Ustecinumab

O ustecinumab é apropriado para o tratamento da psoríase em placas moderada a grave, em

adultos que não respondem ou, têm alguma contra indicação a outras formas de tratamentos

sistémicos. (6,10) Foi aprovado para uso na psoríase em 2009. (8,20,47)

O ustecinumab é um anticorpo monoclonal IgG1 completamente humano produzido através de

tecnologia de DNA recombinante. (6,8,15,16,19,38) Liga-se com elevada afinidade e especificidade

à subunidade p40 presente tanto na IL12 como na IL23, que desta forma não se conseguem

ligar ao seu recetor expresso na superfície de células imunitárias, perdendo a sua atividade

biológica. (8,19,20,38,56) Tanto a IL12 como a IL23 são elementos com papel essencial na função

imunitária contribuindo para a ativação de células natural Killer, bem como para a ativação e

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diferenciação de células T helper em células Th1 e Th17, que estão associadas a respostas

inflamatórias intervenientes na fisiopatologia da psoríase. (8,15,16,19,20,38,56)

O seu mecanismo de ação difere dos anteriores por não estar relacionado com a inibição do

TNFα. Por essa razão, o seu uso pode ser proveitoso nas situações em que fármacos anti-TNFα

não apresentam resultados desejados. (10)

É administrado por via subcutânea sendo recomendada uma dose de 45mg nas semanas 0 e 4

para indução, seguindo-se uma dose de manutenção de 45mg a cada 12 semanas. Para

doentes com peso superior a 100Kg a dose recomendada é de 90mg. (6,10,19,47)

A interrupção do tratamento deve ser considerada em doentes que não apresentem resposta

até às 28 semanas. (51)

A sua eficácia foi demonstrada por diversos estudos, na sua maioria placebo-controlo, em que

o PASI 75 nas primeiras 12 semanas de tratamento foi alcançado por uma percentagem

significativa de doentes, relativamente aos que eram submetidos a tratamento placebo.

(6,8,9,19,38,44,47,56)

4.4.5- Secucinumab

O secucinumab foi aprovado em 2015 para comercialização na Europa, após a sua eficácia na

redução do PASI em doentes com psoríase ter sido atestada. É um anticorpo monoclonal IgG1k

totalmente humano, que tem como mecanismo de ação a inibição da IL-17A. (24-28) Esta

interleucina tem funções relevantes no desenvolvimento da placa psoriática, nomeadamente

no estímulo da angiogénese, ativação dos queratinócitos, macrófagos e células dendríticas,

bem como na indução de produção de citosinas e quimiocinas pró-inflamatórias. (25,26)

A dose recomendada é de 300mg por injeção subcutânea nas semanas 0,1,2 e 3 seguida de

uma dose de manutenção mensal iniciada na semana 4. Deve ser considerada a interrupção do

tratamento em doentes que não tenham demonstrado resposta até às 16 semanas de

tratamento. (25,57) Os efeitos adversos mais comuns são infeções do trato respiratório superior,

nasofaringites, artralgias, eritema no local de injeção, cefaleias, neutropenia, diarreia e

prurido. (24-26,28,57)

O seu uso é contraindicado em doentes com infeções graves, tais como tuberculose. (24)

Mulheres em idade fértil devem usar um método contracetivo eficaz durante o tratamento e,

posteriormente durante 20 semanas após o tratamento. (57)

Por ser um fármaco bastante recente, é relevante reforçar a importância da vigilância pós

aprovação, com intuito de atestar a sua segurança a longo prazo e monitorizar possíveis

efeitos adversos ainda não descritos. (25)

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37

5. Biossimilares

O tratamento da psoríase, bem como de outras doenças autoimunes e inflamatórias foi

revolucionado com o aparecimento das terapias biológicas. Nos últimos anos, estas são já

consideradas a chave do tratamento das formas mais graves da doença, tendo devolvido

qualidade de vida a inúmeros doentes a nível mundial. (29,58) No entanto, acarretam um peso

económico substancial para os sistemas de saúde. (59) Com as patentes desses fármacos a

expirarem, muitos têm sido os esforços produzidos no sentido do desenvolvimento de

biossimilares. (29-31)

Em setembro de 2013 a EMA aprovou o uso do primeiro anticorpo monoclonal, biossimilar do

infliximab, o CT-P13 também chamado de Remsima® ou Inflectra®, nomes comerciais. (22,60) O

CT-P13 é uma imunoglobulina monoclonal IgG1 quimérica homem-murino, produzido pela

mesma linhagem de células e com uma sequência de aminoácidos idêntica à do infliximab de

referência. (61,62)

5.1. O que são Biossimilares?

Os biossimilares são reproduções dos medicamentos biológicos já previamente estudados e

aprovados para uso humano no tratamento de diversas patologias. (22,29,32-35) Ou seja, são

produtos de biotecnologia que têm a mesma substância ativa que os fármacos de referência,

e são usados para o tratamento das mesmas patologias, habitualmente sob as mesmas doses e

vias de administração. (35,59)

É importante esclarecer que os biossimilares não são genéricos. (22,32,33,63) Os genéricos, por

serem moléculas pequenas sintetizadas de forma química, são cópias integrais da substância

ativa dos produtos originais. Pelo contrário, os biossimilares, na sua maioria produtos de

elevadas dimensões, obtidos a partir de organismos vivos, têm sempre algum grau de

variabilidade. (21,22,35,63) Como o próprio nome indica, são altamente similares aos biológicos de

referência, mas não exatamente iguais. (59,64) Atualmente é virtualmente impossível produzir

biossimilares exatamente iguais aos produtos biológicos originais. (21,22,32-34,63-66)

Cada passo do processo de fabrico através de técnicas de bioengenharia representa uma

ocasião para possível ocorrência de alterações das características originais dos produtos de

referência. (67) Desta forma, os produtos biofarmacêuticos finais são influenciados por diversas

variáveis, tais como o organismo selecionado para a sua produção, condições de crescimento,

processo de purificação e condições de armazenamento e transporte. Mesmo modificações

pós traducionais nomeadamente glicolisação, fosforilação, sulfatação, metilação, acetilação,

e hidroxilação podem afetar a atividade biológica e resultar em heterogeneidade molecular

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Psoríase: O Papel dos Biossimilares no Tratamento da Psoríase

38

intrínseca. (21,31,58,65) É ainda de referir que o processo de produção dos produtos de referência

não pode ser exatamente replicado uma vez que este processo, após perda de patente do

produto original, não tem de ser divulgado. (22,34,65)

Desta forma, embora a sequência de aminoácidos seja habitualmente a mesma, as alterações

presentes a nível molecular podem ter impacte tanto na eficácia como na segurança dos

biossimilares. (58)

5.2. Aprovação dos biossimilares para uso clínico

As autoridades de saúde, baseadas em evidências científicas, têm de garantir a equivalência

química e biológica entre os biossimilares e os biológicos de referência. (21,33,59,68) Os novos

fármacos têm de ser análogos do produto de referência e as diferenças existentes têm de ser

justificadas, garantindo que tais modificações não afetam a segurança, eficácia,

farmacocinética ou farmacodinâmica do fármaco. (21,33,59) Esta condição requer que os

biossimilares sejam sujeitos a uma série de ensaios previamente à sua aprovação. (21,59)

As diretrizes da EMA estabelecem que a qualidade, segurança, eficácia e perfil de

imunogenicidade dos biossimilares têm de ser atestadas. (59,63,68) Para isso, estudos não

clínicos, e ensaios clínicos têm de ser realizados. Os primeiros, iniciam-se em estudos in vitro

com o objetivo de averiguar a existência de qualquer diferença molecular entre o biossimilar

e o produto de referência. Estudo in vivo, realizados em espécies animais podem também ser

necessários para assegurar a bioequivalência das moléculas, no entanto, estes não são

obrigatórios. (63,68)

Após demonstração da similaridade bioquímica entre as moléculas, ensaios clínicos

comparativos entre o biossimilar e o biológico de referência devem ser sempre realizados. (68)

Estes devem ser duplamente cegos, e desenvolvidos de forma aleatória em grupos paralelos.

(21,59,61,62,68) Nestes ensaios clínicos o objetivo não é estabelecer o benefício farmacológico do

biossimilar, mas sim garantir a similaridade em termos de farmacocinética, farmacodinâmica,

eficácia e segurança relativamente ao fármaco de referência já testado e aprovado. (68) Os

ensaios devem ser concretizados em populações representativas, para as quais o fármaco de

referência é aprovado, e devem ser suficientemente abrangentes para detetar diferenças

entre o fármaco de referência e o biossimilar a ser testado. (21,59,68) É ainda importante

salientar que garantir a bioequivalência, qualidade, e segurança deve sobrepor-se a quaisquer

interesses económicos. (22,58)

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Psoríase: O Papel dos Biossimilares no Tratamento da Psoríase

39

5.3. Conceitos básicos relativos à aprovação dos biossimilares

5.3.1. Extrapolação

Os medicamentos biológicos estão, na sua grande maioria, aprovados para o tratamento de

várias patologias. Atualmente é aprovado o uso do biossimilar para várias indicações do

fármaco de referência assim que a sua eficácia e segurança seja demonstrada para uma

delas. A este processo chama-se extrapolação. (21,22,58,59,66,68)

A aprovação dos biossimilares baseada em extrapolação tem gerado alguma insegurança e

discórdia entre profissionais de saúde. (22) Prova disso é a diminuta aceitação e uso de

biossimilares entre a comunidade médica. Especialmente nas indicações cuja autorização foi

conseguida por extrapolação. (69) No caso específico do uso do biossimilar do infliximab, a sua

aprovação foi conseguida a partir de extrapolação dos estudos PLANETAS (62) E PLANETRA (61)

referidos posteriormente. (22,30,59-62) Neste caso, a partir de estudos realizados em doentes

com espondilite anquilosante e artrite reumatoide foi licenciado o seu uso para todas as

indicações do fármaco original. (22,30,59-62,70)

5.3.2. Imunogenicidade

A imunogenicidade de um fármaco pode ser definida como a capacidade deste desencadear

uma resposta imune, com produção de anticorpos antifármaco. (22,58) Estes podem originar

efeitos colaterais importantes, como reações alérgicas e autoimunes, bem como levar à perda

de eficácia do fármaco. (22,29,30,58). Esta é uma preocupação central tanto de médicos como de

farmacêuticos no que concerne à segurança dos biossimilares. (71,72)

A imunogenicidade pode ser influenciada por fatores relativos ao doente, à forma de

administração, à própria doença e a condições relacionados com o fármaco (29,71,72) Nos

fármacos compostos por anticorpos é difícil prever o potencial grau de imunogenicidade no

decorrer da terapia. (29) Desta forma, este é um problema transversal a todos os

medicamentos biológicos, incluindo os biossimilares. (22,74)

A presença de impurezas, modificações estruturais e até mesmo as condições de

armazenamento podem alterar a imunogenicidade dos fármacos. (72,73) Deste modo é

impossível prever que a resposta imune desencadeada pelos biossimilares seja igual à dos

biológicos já conhecidos. (22,30,35,58,72) É também impossível predizer a imunogenicidade de um

fármaco através de análises químicas ou estruturais. (72,75) Por conseguinte existe ainda pouca

informação sobre a imunogenicidade destas novas moléculas. (29) Além de ensaios clínicos de

longa duração com objetivo principal de monitorizar a segurança e imunogenicidade dos

fármacos, também estudos pós licenciamento e vigilância farmacológica ativa são

preponderantes para garantir a segurança e beneficio terapêutico destas novas moléculas.

(35,72,73)

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Psoríase: O Papel dos Biossimilares no Tratamento da Psoríase

40

5.3.3. Farmacovigilância

Todos os fármacos disponibilizados no mercado são sujeitos a uma avaliação prévia, onde os

benefícios se demonstram superiores aos riscos. Desta forma é garantido que os doentes não

são submetidos a efeitos colaterais inaceitáveis. (76)

No entanto, os ensaios clínicos incluem um número limitado de doentes e ocorrem durante

um período de tempo relativamente curto. Além disso, os participantes dos estudos são

cautelosamente selecionados e estreitamente monitorizados, desta forma, os ensaios clínicos

estão longe de representar o contexto real em que o fármaco irá posteriormente ser usado.

Assim, para que estes produtos possam entrar no marcado, um plano de farmacovigilância

deve ser elaborado e rigorosamente cumprido. (22,29,59,68,76)

A farmacovigilância dos produtos biológicos no período pós-comercialização deve incidir na

segurança do fármaco, efeitos adversos, e dados que reflitam a sua imunogenicidade uma vez

que estes são aspetos não completamente conhecidos ao longo dos ensaios. (22,29,58,67,68,74)

Consequentemente é fundamental que a segurança destes fármacos continue a ser

monitorizada após a sua entrada para o mercado. (76)

5.3.4. Substituição, Permutabilidade e Nomenclatura

A EU não estabeleceu regras especificas sobre a substituição de medicamentos biológicos por

biossimilares deixando essa decisão a cargo das entidades responsáveis de cada país. (21,59,77)

Em Portugal a substituição de um medicamento original por um biossimilar ou vice-versa deve

ser vista como uma alteração do medicamento. (22,58,77,78) Devendo, por isso, depender do

conhecimento e do consentimento do médico prescritor e do doente. Não podendo, desta

forma, ser realizada de forma automática. (22,58,77)

Relativamente à permutabilidade entre o fármaco original e o biossimilar existe algum

consenso entre a comunidade científica. Em doentes com doenças crónicas de origem imune,

como é o caso da psoríase, a troca entre o biossimilar e o medicamento original pode

propiciar ao desenvolvimento de anticorpos, pondo em causa a eficácia e segurança da

terapia. (58,72,79) Além disso, essas alterações dificultam os procedimentos de

farmacovigilância. (22,58) Estas questões não se colocam apenas entre a troca do produto

original pelo biossimilar, mas também entre biossimilares produzidos por diferentes

laboratórios. (29)

A nomenclatura dos biossimilares deve ser outra preocupação. Tendo ainda em conta a

farmacovigilância é importante que os produtos estejam identificados não só pelo nome da

substância ativa, mas também pelo nome comercial ou do laboratório que o comercializa.

Desta forma a monitorização de reações adversas torna-se mais simples, e as hipóteses de

troca involuntária dos fármacos tornam-se mais diminutas. (58,67,77)

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Psoríase: O Papel dos Biossimilares no Tratamento da Psoríase

41

5.3.5. Ensaios Clínicos

Para a aprovação do CT-P13, o único anticorpo monoclonal biossimilar aprovado em Portugal,

foram realizados dois estudos randomizados, duplamente cegos, em doentes com espondilite

anquilosante e artrite reumatoide, o estudo PLANETAS (62) e PLANETRA (61) respetivamente.

(22,30,59-62,70) Estes realizaram-se após estudos in vitro onde o CP-T13 e o infliximab de

referência revelaram ser equivalentes em termos farmacodinâmicos. (61-63)

O estudo PLANETAS (62), um ensaio clínico de fase I, foi realizado para atestar a equivalência

farmacocinética, eficácia e segurança entre o infliximab de referência e o seu biossimilar CT-

P13. (62,63)

Após a aplicação de critérios de exclusão e inclusão foram selecionados 250 doentes

provenientes de diversas regiões da Europa, América Latina e Ásia. Esses foram

aleatoriamente distribuídos 1:1, sendo que cada um deles recebeu 5mg/kg de CT-P13 ou a

mesma dose do fármaco de referência. Em ambos os grupos o fármaco foi administrado por

via intravenosa ao longo de 2h, com administração prévia de anti-histamínico (30 a 60min

antes). A infusão foi realizada às semanas 0, 2, 6 e posteriormente de 8 em 8 semanas para

ambos os grupos. Foi permitido, em ambos os grupos a toma de glucocorticoides e anti-

inflamatórios não esteroides, se estes fizessem parte da sua medicação habitual. Pontos-

chave foram estabelecidos para avaliação. Em cada visita os doentes foram inquiridos sobre

efeitos adversos e medicação concomitante. O estudo decorreu ao longo de 30 semanas. (62,63)

Após a análise dos resultados conseguidos, o CT-P13 e o infliximab de referência mostraram

ser equivalentes em termos de farmacocinética, tendo apresentado curvas de tempo-

concentração e níveis séricos de fármaco similares, sem variações significativas. Também

quanto à eficácia clínica os dois fármacos mostraram-se altamente similares na capacidade de

redução dos scores de gravidade da espondilite anquilosante. Ao longo das 30 semanas em

que o estudo decorreu CT-P13 foi bem tolerado, com um perfil de imunogenicidade e

segurança comparável ao infliximab de referência em igual período. (62,63)

Para a realização do estudo PLANETRA (61) foram selecionados 606 doentes após critérios de

exclusão e inclusão serem aplicados. Também neste estudo os doentes foram distribuídos

aleatoriamente 1:1, um grupo recebeu 3mg/kg de CT-P13 e outro recebeu a mesma dose do

fármaco de referência. A infusão realizou-se sob as mesmas condições do estudo PLANETAS,

durante 30 semanas. Os doentes em estudo continuaram a terapia habitual com metotrexato,

ácido fólico, glucocorticoides e anti-inflamatórios não esteroides. Foram monitorizadas as

reações adversas, bem como a administração de fármacos adicionais. (61,63)

O objetivo do estudo PLANETRA (61) baseia-se em demonstrar a equivalência em termos de

eficácia, farmacocinética, farmacodinâmica e segurança. À semelhança do que aconteceu no

estudo realizado em doentes com espondilite anquilosante, também este apresentou

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Psoríase: O Papel dos Biossimilares no Tratamento da Psoríase

42

resultados equivalentes em ambos os grupos, atestando a equivalência entre os dois

fármacos. (61,63)

5.4. Uso de biossimilares na psoríase

5.4.1. Uma breve experiência

Em doentes com psoríase não foram realizados ensaios clínicos comparativos, sendo que a

aprovação do CT-P13 para este uso foi conseguida através de extrapolação. (22,30,59,60) No

entanto, Tichy et al (64) publicaram a sua experiência com o uso do biossimilar do infliximab

num pequeno grupo de doentes com psoríase. (64) Nesta pequena experiência três homens e

uma mulher, com formas graves de psoríase e resistentes a terapias convencionais, com

indicação para o uso de biológicos, foram submetidos a tratamento com o biossimilar do

infliximab. (64)

Os doentes receberam uma dose do biossimilar do infliximab de 5mg/kg por via intravenosa às

semanas 0, 2 e 6, e posteriormente a intervalos de 8 semanas. Em todos os doentes foi

verificada uma redução bastante significativa do PASI, que os autores consideram similar à

redução do PASI verificada com o uso do infliximab original, percebida por eles ao longo da

sua experiência clínica. Dada a ausência de efeitos adversos relatados ou reações

relacionadas com imunogenicidade, os autores consideraram a sua primeira experiência com o

biossimilar bastante positiva. (64) No entanto, esta foi apenas uma experiência pontual, não

podendo, devido ao número diminuto de elementos em estudo, ser feita qualquer inferência a

partir desta.

5.4.2. Principais controvérsias relativas ao uso de biossimilares na psoríase

O principal entrave ao uso dos biossimilares por parte dos dermatologistas e especialistas de

outras áreas baseia-se no facto destes serem aprovados por extrapolação. (22,30,77)

Segundo os autores Torres et al (22), Feagan (30) e os autores Hernández (59) e Puig et al (77) em

representação do grupo estudos da psoríase da Academia Espanhola de Dermatologia e

Venereologia, a aprovação obtida para uso de biossimilares numa determinada indicação não

deve permitir extrapolação para todas as outras em que o fármaco de referência é utilizado.

A justificação dos autores para esta posição prende-se com o facto de existirem diferenças,

ainda que pontuais, entre os fármacos de referência e os biossimilares. Assim, o facto de

existir bioequivalência entre as moléculas, não implica que exista equivalência terapêutica

em todas as patologias para as quais se propõe o seu uso. Desta forma, os autores defendem

que estudos comparativos entre o fármaco de referência e o biossimilar direcionados para a

população psoriática deveriam ser realizados previamente à sua aprovação para uso nesta

patologia. Vários motivos são apresentados para fundamentar esta posição, de entre os quais

se destacam os seguintes: (22,30,59,77)

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Psoríase: O Papel dos Biossimilares no Tratamento da Psoríase

43

Nos estudos comparativos realizados em doentes com artrite reumatoide era permitido o

uso concomitante de metotrexato, fármaco que é fundamental no tratamento dessa

patologia, sendo usado em associação com os fármacos biológicos. No entanto, o

metotrexato promove a ação dos inibidores do TNF por reduzir a sua imunogenicidade.

Desta forma o uso acessório deste fármaco pode induzir à errada conclusão de que o

infliximab e o CT-P13 têm a mesma eficácia. Na psoríase, os fármacos anti TNF, nem

sempre são usados em associação com metotrexato, razão pela qual os resultados dos

estudos efetuados nestes doentes podem não ser adequados para extrapolação para uso na

psoríase. (22,30,77)

Os anticorpos possuem múltiplos domínios envolvidos no seu mecanismo de ação. (31)

Nomeadamente a região Fc e a região Fab, que participam ativamente em ações biológicas

relacionadas com a forma de atuação dos fármacos anti-TNF. (30,31) O mecanismo de ação

destes fármacos na artrite reumatoide depende essencialmente da ligação da região Fab

da imunoglobulina ao antigénio. Noutras doenças, nomeadamente na psoríase, o

mecanismo de ação deve-se essencialmente a mecanismos de apoptose que são induzidos

por células citotóxicas, sendo que para esse mecanismo ser ativo é requerida não só a

ligação das regiões Fab aos antigénios, como também a ligação da região Fc aos seus

recetores nas células efetoras. Desta forma, o mesmo fármaco apresenta mecanismos de

ação que podem não ser partilhados por todas as doenças reumáticas, doenças

inflamatórias intestinais e psoríase. (22,30,59)

Dada a variedade de pequenas diferenças existentes entre os fármacos, é impossível

detetar disparidades clínicas a nível da sua imunogenicidade sem a realização de ensaios

clínicos. (31) Existem doenças mais tendentes a desenvolver anticorpos antifármaco do que

outras. Para se proceder à extrapolação, a OMS recomenda que os estudos de

imunogenicidade sejam realizados nas populações com risco mais elevado de reações

imunes e eventos adversos associados a estas. Neste caso, é sabido que doentes com

psoríase e doença inflamatória intestinal desenvolvem mais frequentemente reações de

imunogenicidade aos fármacos biológicos do que doentes com espondilite anquilosante,

usada nos estudos de extrapolação. Deste modo os estudos realizados podem não ter

sensibilidade suficiente para atestar a sua transversalidade em termos de bioequivalência

imunogénica. (22,30,59)

No que diz respeito à farmacocinética existem diferenças substanciais entre doentes com

diferentes patologias. A taxa de clearance do fármaco varia também com as

comorbilidades e medicação concomitante. Consequentemente deveriam ser feitos

estudos em cada uma das distintas populações. (22,30,77)

Quanto aos locais de ação, o infliximab tem atividade em diversos tecidos, órgãos e

sistemas, nos quais se incluem articulações, trato gastrointestinal, e pele. No entanto, a

concentração necessária para ser efetivo em cada tecido não é conhecida, pelo que, as

concentrações séricas podem não ser representativas das concentrações nos tecidos alvo.

Uma vez que nem todos os alvos relevantes para a atuação do fármaco foram avaliados nos

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Psoríase: O Papel dos Biossimilares no Tratamento da Psoríase

44

estudos realizados em doentes com AR e EA, não se pode garantir que o infliximab e o CT-

P13 tenham uma distribuição equivalente em todos os tecidos. (22,30)

Desta forma, o uso de biossimilares no tratamento da psoríase permanece ainda rodeado de

dúvidas e questões, a serem esclarecidas num futuro próximo.

5.5. Impacte económico dos biossimilares

Embora o impacte dos fármacos biológicos no tratamento de doenças como a psoríase tenha

sido notável, o custo dos medicamentos biológicos representa um fardo económico

considerável. (36,37)

O propósito principal do advento dos biossimilares não é o ganho em saúde a nível individual,

uma vez que os biossimilares não acrescentam valor terapêutico em relação aos biológicos,

mas sim a redução dos custos das terapias biológicas. (29,59) De forma a torna-las disponíveis a

um maior número de doentes que de outra forma não teriam acesso a estes fármacos,

aumentando assim os níveis de qualidade de vida global. (21,65)

Devido aos gastos necessários para o desenvolvimento e aprovação dos biossimilares, a

diferença de preço ente estes e os produtos biológicos de referência não é tão evidente como

a que é observada entre os genéricos e seus produtos mãe. (58,80) Ainda assim, na Europa é

esperado que os biossimilares ofereçam uma redução de preço entre 20 a 30% relativamente

aos fármacos originais. (29) É expectável que com o aumento da experiência com o uso de

biossimilares, bem como com o aumento do número de laboratórios a produzir estas

moléculas, os preços se tornem mais competitivos. (80) A competição entre laboratórios, após

as patentes expirarem, vai promover não só uma redução de custos dos biossimilares mas

também dos produtos originais. (29)

Os biossimilares, e a competição criada entre os diversos laboratórios podem ser também uma

rampa de lançamento para a promoção de novas investigações e para o desenvolvimento de

inovações farmacológicas futuras. (37)

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Psoríase: O Papel dos Biossimilares no Tratamento da Psoríase

45

6. Perspetivas Futuras

Presentemente as patentes dos fármacos biológicos usados no tratamento da psoríase já

espiraram ou aproximam-se do fim, de forma que novos biossimilares irão provavelmente

surgir nos próximos anos e fortificar ainda mais o desenvolvimento e uso destes fármacos. (65)

Na Europa, a patente do etanercept expirou em fevereiro de 2015, sendo que as patentes do

adalimumab e ustecinumab irão expirar em 2018 e 2024 respetivamente. (58,66) Nos EUA as

patentes terminam algum tempo antes. (65) A indústria farmacêutica está já a desenvolver

ensaios com intuito de disponibilizarem biossimilares destas moléculas. (66)

Estudos com o objetivo de comparar o etanercept com o biossimilar foram realizados,

nomeadamente um estudo de fase III em doentes com artrite reumatoide em que o biossimilar

mostrou ser equivalente em termos de eficácia e segurança ao fármaco de referência durante

as 24 semanas de estudo. (81)

Relativamente ao adalimumab, existem também estudos a decorrer em diversos grupos, com

patologias diversificadas cujo objetivo é comparar o adalimumab ao seu biossimilar. (66)

Toda a investigação em torno de possíveis biossimilares faz-nos perceber a forma como esta é

uma área em expansão, e em breve novas moléculas estarão disponíveis. Desta forma é

provável que o futuro passe pela disseminação e uso cada vez mais generalizado destes

fármacos. É preciso voltar a salientar, que por muito apetecível que o seu uso seja do ponto

de vista económico, este não deve sobrepor-se à segurança e eficácia dos fármacos usados no

tratamento dos doentes. (22,58)

O elevado custo dos biológicos fomentou ainda investigação no sentido de desenvolver novas

moléculas com alvos moleculares específicos, disponíveis oralmente e com custos mais

reduzidos. (82,83) O Apremilast é um inibidor seletivo da fosfodiesterase 4 aprovado pelo FDA

em 2014 para tratamento na psoríase e artrite psoriática. (83) O seu mecanismo de ação passa

pela inibição da degradação do AMPc, este acumula-se no interior das células diminuindo a

produção de citocinas pró-inflamatórias tais como TNF-α e IL-23 e aumentado a produção de

mediados anti-inflamatórias tais como a IL-10. (82) O Tofacitinib é um inibidor da janus cinase

tendo, por isso, um papel importante na inibição do sinal celular desencadeado por citocinas.

Atualmente, ainda não foi aprovado para uso na Europa. (83) Nos estudos realizados, ambos

demostraram eficácia no tratamento da psoríase. (82) Existem ainda outras moléculas em

estudo, tais como agonistas do recetor de adenosina A3, que parecem ter um papel promissor

no tratamento da psoríase. (82)

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Psoríase: O Papel dos Biossimilares no Tratamento da Psoríase

46

Devido a uma compreensão cada vez mais profunda da fisiopatologia da psoríase, associada ao

desenvolvimento das ciências farmacêuticas, nos próximos anos espera-se que novas armas

surjam para o tratamento da psoríase, desta forma teremos à nossa disposição tratamentos

eficazes, seguros, e com preços acessíveis de forma a proporcionar aos doentes uma melhor

qualidade de vida. (82,83)

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47

7. Conclusão

A psoríase é uma doença crónica e complexa, alvo de diversos estudos e investigações quer na

tentativa de se saber mais sobre a sua fisiopatologia, como de se descobrir um fármaco que

revolucione o curso natural da doença.

Nas últimas décadas um maior conhecimento da fisiopatologia da psoríase, nomeadamente da

componente imunológica e inflamatória responsável pela doença, levou ao aparecimento de

terapias biológicas imunomoduladoras, nomeadamente os inibidores do TNFα e da IL12/23.

Estes modificaram a vida de muitos doentes com formas de psoríase grave e refrataria às

terapêuticas até então disponíveis.

Em 2013 o primeiro anticorpo monoclonal biossimilar do infliximab foi aprovado pela EMA

para o tratamento de várias patologias, nomeadamente da psoríase. Nos próximos anos é

esperado que novas moléculas surjam uma vez que as patentes dos biológicos usados na

psoríase se encontram perto do fim. Existem já ensaios clínicos finalizados e a decorrer com o

objetivo de licenciar novas moléculas biossimilares do etanercept e adalimumab.

No contexto económico atual, em que os gastos em saúde têm de ser cada vez mais

controlados, a introdução dos biossimilares no tratamento da psoríase poderia representar

uma mais-valia. O uso de biossimilares pode permitir que mais doentes tenham acesso a

fármacos biológicos, essenciais para o controlo da sua doença e melhoria da qualidade de

vida.

No entanto, ao longo da realização deste trabalho verificou-se que existem ainda algumas

dúvidas relativas à prescrição de biossimilares, nomeadamente ao seu papel no tratamento da

psoríase. Várias questões têm sido colocadas, especialmente direcionadas à forma como estes

fármacos foram aprovados para uso na dermatologia. O mecanismo de extrapolação, usado

para aprovação dos biossimilares para a grande maioria das indicações clínicas permanece

como o principal alvo de críticas por parte dos especialistas. À medida que surgem novas

moléculas, o uso dos biossimilares se generaliza, e os dados da farmacovigilância

complementam os ensaios realizados, é possível que estas dúvidas se dissipem, e estes novos

fármacos sejam usados em larga escala.

Sociedades de Dermatologia de vários países têm-se manifestado a respeito desta temática.

Em Portugal, a Sociedade Portuguesa de Dermatovenereologia não emitiu, até à data,

qualquer parecer.

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Psoríase: O Papel dos Biossimilares no Tratamento da Psoríase

48

De futuro seria interessante a realização de ensaios clínicos de longa duração, em Portugal,

em doentes com psoríase. Desta forma poder-se-ia comparar a eficácia e segurança dos

biossimilares na população psoriática, e ter em conta as características da população

portuguesa. Assim seria mais fácil a aceitação destes fármacos por clínicos e doentes.

Como forma de enriquecer esta compilação teórica, propõe-se, para um futuro próximo, a

realização de um estudo sobre o uso dos biossimilares no Centro Hospitalar Cova Beira,

nomeadamente nos serviços de Dermatologia, Reumatologia e Gastroenterologia, por serem

as áreas onde o uso de medicamentos biológicos está atualmente mais disseminada.

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Psoríase: O Papel dos Biossimilares no Tratamento da Psoríase

49

Bibliografia

1. Osório F, Magina S, Azevedo F. Imunopatogénese da Psoríase. Revista da Sociedade

Portuguesa de Dermatologia e Venerologia. 2011; 69(1):11-24.

2. Boehncke W, Schon M. Psoriasis. The Lancet. 2015 May 27; p:1-12.

3. Lebwohl M. Psoriasis. The Lancet. 2003 April 5; 361:1197-1204.

4. Nickoloff B, Xin H, Nestle F, Qin J. The cytokine and chemokine network in psoriasis.

Clinics in Dermatology. 2007 August 11; 25:568-573.

5. Mackie R. Clinical Dermatology. 5th ed. New York : Oxford University Press; 2003.

6. Bolognia J, Jorizzo J, Schaffer J. Dermatology. 3rd ed.USA: Elsevier; 2012.

7. Marinoni B, Ceribelli A, Massarotti M, Selmi C. The Th17 axis in psoriatic disease:

Pathogenetic and therapeutic implications. Autoimmun Highlights. 2014 January 22; 5:9-

19.

8. Mansouri B, Patel M, Menter A. Biological therapies for psoriasis. Expert Opinion. 2013;

13(12):1715-1730.

9. Signorovitch J, Betts K, Yan Y, et al. Comparative efficacy of biological treatments for

moderate-to-severe psoriasis: a network meta-analysis adjunting for cross-trial

differences in reference arm response. British Journal of Dermatology. 2015; 172: 504-

512.

10. Rodrigo F, Gomes M, Mayer-da-Silva M, Filipe P. Dermatologia-Ficheiro Clínico e

Terapêutico Lisboa: Fundação Calouste Gulbenkian; 2010.

11. Hägg D, Eriksson M, Sundström A, Schmitt-Egenolf M. The Higher Proportion of Men with

Psoriasis Treated whith Biologics May be Explained by more Severe Disiase in Men. PLos

ONE. 2013 May; 8(5):1-6.

12. Meffert J. Psoriasis. [Online]. 2015 [Acedido a 2015 Setembro 27]. Disponivel em:

"http://emedicine.medscape.com/article/1943419-overview" \l "a4".

13. Grtffiths C, Barker J. Pathogenesis and clinical features of psoriasis. The Lancet. 2007

July 21; 370:263-71.

Page 68: Psoríase O Papel dos Biossimilares no Tratamento da Psoríase · Psoríase: O Papel dos Biossimilares no Tratamento da Psoríase v “Nothing in live is to be feared, it is only

Psoríase: O Papel dos Biossimilares no Tratamento da Psoríase

50

14. Fry L. An Atlas of Psoriasis. 2nd ed. London: Taylor & Francis; 2005.

15. Weinberg JM, Lebwohl M. Advances in Psoriasis - A Multisystemic Guide. New York:

Springer; 2014.

16. Goldsmith L, Katz S, Gilchrest B, Palle A, Leffell D, Wolff K. Fitzpatrick's Dermatology in

General Medicine. Eighth Edition. United States: Mc Graw Hill; 2012.

17. Menter A, Griffiths C. Current and Future management of psoriasis. The lancet. 2007.

July 21; 370:272-284.

18. Mansouri Y, Goldenberg G. New Systemic Therapies for Psoriasis. Cutis. 2015 March;

95:155-160.

19. Pinto G, Filipe P. Normas de Boa Prática para o Tratamento da Psoríase em Placas em

Idade não Pediatrica com Biológicos. Revista da Sociedade Portuguesa de Dermatologia e

Venerologia. 2011; 69(4): 531-553.

20. Wilder E, Patel M, Hebeler K, Menter A. Ustekinumab Treatment for Psoriasis in 119

Patients Maintained on Therapy for a Minimum of One Year: A Review. Journal of Drugs

in Dermatology. 2014 August; 13(8):905-910.

21. Puig L, Carretero G, Daudén E, et al. Biosimilares en dermatología. Situación actual

(parte I). Actas dermo-sifiliograficas. 2015; 106(7): 545-549.

22. Torres T, Filipe P, Selores M. Impact of Biosimilars in Psoriasis Treatment. Acta Médica

Portuguesa. 2013 Nov-Dec; 26(6): 646-648.

23. Comissão Nacional de Farmácia e Terapêutica (CNFT)- Infarmed. Utilização dos

medicamentos biológicos em doenças reumáticas, psoríase e doença inflamatória

intestinal [Online]. 2015 Novembro [Acedido a 2015 Dezembro 15]. Disponivel em:

"http://www.infarmed.pt/portal/page/portal/SOBRE_O_INFARMED/ESTRUTURA_E_ORGA

NIZACAO/CTE/Comissao_Nacional_de_Farmacia_Terapeutica/FNM_ANEXOS/Utilizacao_m

edicamentos_biologicos_doencas_reumaticas.pdf".

24. European Medicines Agency. Cosentyx- secucinumab. [Online]. 2016 [Acedido a 2016

Fevereiro 11]. Disponivel em:

http://www.ema.europa.eu/docs/pt_PT/document_library/EPAR_Summary_for_the_pu

blic/human/003729/WC500183132.pdf".

25. Roman M, Madkan V, Chiu M. Profile of secukinumab in the treatment of psoriasis:

current prespectives. Therapeutics and Clinical Risk Management. 2015;(11):1767-1777.

Page 69: Psoríase O Papel dos Biossimilares no Tratamento da Psoríase · Psoríase: O Papel dos Biossimilares no Tratamento da Psoríase v “Nothing in live is to be feared, it is only

Psoríase: O Papel dos Biossimilares no Tratamento da Psoríase

51

26. López-Ferrer A, Vilarrasa E, Puig L. Secukinumab (AIN457) for the treatment of psoriasis.

Expert Review of Clinical Immunology. 2015 Oct 9; 11(11): 1177-1188.

27. Ryoo J, Yang H, Ji E, et al. Meta-analysis of the Efficacy and Safety of Secukinumab for

the Treatment of Plaque Psoriasis. Annals of Pharmacotherapy. 2016 January; 50(1):1-

11.

28. European Medicines Agency. Summary of the risk management plan (RMP) for Cosentyx

(secukinumab). [Online].2015 [Acedido a 2016 Fevereiro 11]. Disponivel em:

"http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Risk-management-

plan_summary/human/003729/WC500177378.pdf".

29. Müller R, Renner C, Gabay C, Cassata G, Lohri A, Hasler P. The advent of biossimilars:

challenges and risks. Swiss Medical Weekly. 2014 July; 144: 1-9.

30. Feagan B, Choquette D, Subrata G, et al. The Challenge of indication extrapolation for

infliximab biosimilars. Biologicals. 2014 May; 42: 177-183.

31. Declerck P. Biosimilar monoclonal antibodies: a science-based regulatory challenge.

Expert Opinion on Biological Therapy. 2013 January; 13(2):153-156.

32. European Medicines Agency. Questions and Answers on biosimilar medicines (similar

biological medicinal products). [Online].2011 [Acedido a 2015 Agosto 2]. Disponivel em:

"http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Medicine_QA/2009/12/WC

500020062.pdf".

33. Beck A, Reichert J. Approval of the first biosimilar antibodies in Europe. Landes

Bioscience. 2013 September; 5(5): 621-623.

34. Kumar R, Singh J. Biossimilar drugs: Current status. International Jounal of Applied and

basic Medical Research. 2014 December; 4(2): 63-66.

35. Weise M, Bielsky M, Smet K, et al. Biosimilars: What Clinicians should Know. Blood

Journal. 2012 December; 120(26): 5111-5117.

36. Strand V, Cronstein B. Biosimilar: how similar? International Medicine Journal. 2014

September; 44: 218-222.

37. Girault D, Trouvin J, Poisson C, et al. Biosimilars: from Technical to Pharmacoeconomic

Considerations. Thérapie. 2015 Janvier; 70(1): 47-55.

38. Liu Y, Gong J, Li W. Therapeutic Effect and Safety of Ustekinumab for Plaque Psoriasis:

Page 70: Psoríase O Papel dos Biossimilares no Tratamento da Psoríase · Psoríase: O Papel dos Biossimilares no Tratamento da Psoríase v “Nothing in live is to be feared, it is only

Psoríase: O Papel dos Biossimilares no Tratamento da Psoríase

52

A Meta-analysis. Chinese Medical Sciences Journal. 2014 September; 29(3):131-138.

39. Albanesi C, Pità O, Girolomoni G. Resident Skin Cells in Psoriasis: a special look at the

pathogenetic funtions of keratinocytes. Clinics in Dermatology. 2007 August 13; 25:581-

588.

40. Ghoreschi K, Weigert C, Röcken M. Immunopathogenesis and role of T cells in psoriasis.

Clinics in Dermatology. 2007 August 12; 25:574-580.

41. Sanchez A. Imunopatogênese da Psoríase. Anais Brasileiro de Dermatologia. 2010; 85(5):

747-9.

42. Tschachler E. Psoriasis: the epidermal component. Clinics in Dermatology. 2007

September 21; 25:589-595.

43. Nast A, Boehncke W, Mrowietz U, et al. S3 – Guidelines on the treatment of psoriasis

vulgaris (English version). Update. Journal of the German Society of Dermatology.

2012;2(10):1-95.

44. Correr C, Rotta I, Teles T, et al. Efficacy and safety of biologics in the treatment of

moderate to severe psoriasis: a comprehensive meta-analysis of randomized controlled

trials. Caderno de Saude Pública. 2013; 29:17-31.

45. Tichy M, Zapletalova J. Experience with the systemic treatment of severe forms of

psoriasis. Biomed Paper. 2012 March; 156(1):29-40.

46. Carrascosa J, Rivera N, Doval I, et al. Does the treatment ladder for systemic therapy in

moderate to severe psoriasis only go up? The percentage of patients with severe

psoriasis on biologics increases over time. Actas Dermosifiliográficas. 2015; 106(8):638-

643.

47. Carvalho S, Torres T, Selores M. Tratamento da Psoríase com Agentes Biológicos: Para

Além dos Inibidores do TNFa - O Presente e o Futuro. Revista da Sociedade Portuguesa

de Dermatologia e Venerologia. 2012 Julho; 70(3):299-310.

48. European Medicines Agency. Remicade: EPAR - Product Information. [Online].2015

[Acedido a 2015 Dezembro 22]. Disponivel em:

"http://www.ema.europa.eu/docs/pt_PT/document_library/EPAR_Product_Information

/human/000240/WC500050888.pdf".

49. European Medicines Agency. Humira: EPAR - Product Information. [Online]. 2009

[Acedido a 2016 Dezembro 22]. Disponivel em:

Page 71: Psoríase O Papel dos Biossimilares no Tratamento da Psoríase · Psoríase: O Papel dos Biossimilares no Tratamento da Psoríase v “Nothing in live is to be feared, it is only

Psoríase: O Papel dos Biossimilares no Tratamento da Psoríase

53

http://www.ema.europa.eu/docs/pt_PT/document_library/EPAR_Product_Information/

human/000481/WC500050870.pdf".

50. European Medicines Agency. Enbrel: EPAR - Product Information. [Online]. 2009 [Acedido

a 2015 Dezembro 22].Disponivel em:

"http://www.ema.europa.eu/docs/pt_PT/document_library/EPAR_Product_Information

/human/000262/WC500027361.pdf".

51. European Medicines Agency. Stelara: EPAR - Product Information. [Online]. 2009

[Acedido a 2015 Dezembro 22].Disponivel em:

"http://www.ema.europa.eu/docs/pt_PT/document_library/EPAR_Product_Information

/human/000958/WC500058513.pdf".

52. Gottlieb A, Evans R, Li S, et al. Infliximab induction therapy for patients with severe

plaque-type psoriasis: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. American

Academy of Dermatology. 2004; 51(4): 534-542.

53. Reich K, Nestle FO, Papp K, et al. Infliximab induction and maintenance therapy for

moderate-to-severe psoriasis: a phase III, multicentre. Lancet. 2005; 366:1367–1374.

54. Barker J, Hoffmann M, Wozel G, et al. Efficacy and safety of infliximab vs methotrexate

in patients with moderate-to-severe plaque psoriasis: results of an open-label, active-

controlled, randomized trial (RESTORE1). British Journal of Dermatology. 2011;

165:1109–1117.

55. Menter A, Tyring S, Gordon K, et al. Adalimumab therapy for moderate to severe

psoriasis: a randomized, controlled phase III trial. Journal of the American Academy of

Dermatology. 2008; 58(1): 106–115.

56. Meng Y, Dongmei L, Yanbin P, et al. Systematic review and meta-analysis of

ustekinumab for moderate to severe psoriasis. Clinical and Experimental Dermatology.

2014; 39:696–707.

57. European Medicines Agency. Cosentyx: EPAR - Product Information. [Online]. 2015

[Acedido a 2015 Dezembro 15]. Disponivel

em:"http://www.ema.europa.eu/docs/pt_PT/document_library/EPAR_Product_Informat

ion/human/003729/WC500183129.pdf".

58. Radtke M, Augustin M. Biosimilars in Psoriasis: What can we expect. Journal Deutsche

Dermatologische Gesellschaft. 2014;12(4): 306-312.

Page 72: Psoríase O Papel dos Biossimilares no Tratamento da Psoríase · Psoríase: O Papel dos Biossimilares no Tratamento da Psoríase v “Nothing in live is to be feared, it is only

Psoríase: O Papel dos Biossimilares no Tratamento da Psoríase

54

59. Hernández G, Puig L. The use of Biossimilares en psoriasis: A position Paper. Actas

Dermo-Sifiliográficas. 2015 January; 106(4): 249-251.

60. McKeage K. A review of CT-P13: An Infliximab Biosimilar. BioDrugs. 2014 April; 28: 313-

321.

61. Yoo D, Hrycaj P, Miranda P, et al. A randomised, double-blind, parallel-group study to

demonstrate equivalence in efficacy and safety of CT-P13 compared with innovator

infliximab when coadministered with methotrexate in patients with active rheumatoid

arthritis: the PLANETRA study. Annals of the Rheumatic Diseases. 2013 May; 72: 1613-

1620.

62. Park W, Hrycaj P, Jeka S, et al. A randomised, double-blind, multicenter, perallel-group,

prosprctive study comparing the pharmacokinetics, safety, and efficacy of CT-P13 and

innovator infliximab in patients with ankylosing spondylitis: the PLANETAS study. Annals

of the Rheumatic Diseases. 2013 May; 72: 1605-1612.

63. Araújo F, Cordeiro I, Teixeira F, Gonçalves J, Fonseca J. Pharmacology of biosimilar

candidate drugs in Rheumatology: a literature review. Acta Reumatológica Portuguesa.

2014; 39: 19-26.

64. Tichy M, Kopova R, Sternbersky J. First experience with therapy of severe forms of

psoriasis with biosimilar infliximab. Journal of the European Academy of Dermatology

and Venereology. 2014 November;28.

65. Strober B, Aemour K, Romiti R, et al. Biopharmaceuticals and biosimilars in psoriasis:

What the dermatologist needs to know. Journal American Academy of Dermatology.

2012; 66:317-322.

66. Nast A, Rosumeck S, Seidenschnur K. Biosimilars: a systematic review of published and

ongoing clinical trials of antipsoriatics in chronic inflammatory diseases. Jounal of the

German Society of Dermatology. 2014 December;13(4): 294-300.

67. Casadevall N, Edwards R, Felix T, et al. Pharmacovigilance and biosimilars:

considerations, needs and challenges. Expert Opinion on Biological therapy. 2013 March;

13(7):1039-1047.

68. European Medicines Agency. Guideline on similar biological medicinal products.

[Online].2012 [Acedido a 2015 Dezembro 14]. Disponivel

em:"http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/20

12/06/WC500128686.pdf".

Page 73: Psoríase O Papel dos Biossimilares no Tratamento da Psoríase · Psoríase: O Papel dos Biossimilares no Tratamento da Psoríase v “Nothing in live is to be feared, it is only

Psoríase: O Papel dos Biossimilares no Tratamento da Psoríase

55

69. Weise M, Kurki P, Wolff-Holz E, Bielsky MC, Schneider C. Biosimilar: the science of

extrapolation. Blood. 2014 November; 124(22): 3191-3196.

70. Lee H. Is extrapolation of Safety and Efficacy data in One Indication to Another

Appropriate for Biosimilars. Journal of the American Association of Pharmaceutical

Scientists. 2014 January; 16(1): 22-26.

71. Dranitsaris G, Amir E, Dorward K. Biosimilars of Biological Drug Therapies. Drugs. 2011;

71(12):1527-1536.

72. Roger S, Mikhail A. Biosimilars: Opportunity or cause of concern. Journal of the American

Pharmaceutical Association. 2007 May; 10(3): 405-410.

73. Desanvicente-Celis Z, Gomez-Lopez A, Anaya JM. Similar biotherapeutic products:

overview and reflections. Immunotherapy. 2012; 4(12): 1841-1857.

74. Subramanyam M. Clinical development of biosimilars: an evolving landscape.

Bioanalyses. 2013; 5(5): 575-589.

75. Li E, Abbas R, Jacobs I, Yin D. Considerations in the early development of biosimilars

products. Drug Discovery Today. 2015 May; 20(S2):1-9.

76. European Medicines Agency. Medicamentos sujeitos a monotorização adicional. [Online].

2013 [Acedido a 2015 Setembro 16]. Disponivel em:

"http://www.infarmed.pt/portal/page/portal/INFARMED/MEDICAMENTOS_USO_HUMANO

/FARMACOVIGILANCIA/MED_SUJEITOS_MONIT_ADICIONAL".

77. Puig L, Carretero G, Daudén E, et al. Biosimilares en Dermatología. Situación actual

(parte II). Actas dermo-sifiliograficas. 2015; 106(7): 550-554.

78. Apifarma-Associação Portuguesa de Industria Farmaceutica. Position Paper

Biossimilares.[Online]. 2013 [Acedido a 2015 Outubro 1]. Disponivel em:

"https://www.apifarma.pt/apifarma/areas/biotecnologia/Documents/PostionPaperBioss

imilares_APIFARMA_Abril2013.pdf".

79. Gomollón F. Biosimilars: Are they Bioequivalent? Digestive Diseases. 2014; 34(1): 82-87.

80. Farfan-Portet M, Gerkens S, Nefkens I, Vinck I, Hulstaert F. Are biosimilars te next tool

to guarantee cost-containment for pharmaceutical expenditures?.The European Journal

of Health Economics. 2014 November; 15:223-228.

81. Emery P, Vencovský J, Sylwestrzak A, et al. A phase III randomised, double-blind,

parallel-group study comparing SB4 with etanercept reference product in patients with

Page 74: Psoríase O Papel dos Biossimilares no Tratamento da Psoríase · Psoríase: O Papel dos Biossimilares no Tratamento da Psoríase v “Nothing in live is to be feared, it is only

Psoríase: O Papel dos Biossimilares no Tratamento da Psoríase

56

rheumatoid arthritis despite methotrexate therapy. Annals of the rheumatic diseases.

2015 June.

82. Kofoed K, Skov L, Zachariae C. New Drugs and Treatment Targets in Psoriasis. Acta

Dermato-Venereologica. 2015 August; 95:133–139.

83. Noda S, Krueger J, Yassky E. The translational revolution and use of biologics in patients

with inflammatory skin diseases. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2014;

135(2): 324-336.