Qualidade Do Ar Final

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    Guia da Qualidade para Sistemas deTratamento de Ar e Monitoramento

    Ambiental na Indstria Farmacutica

    Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria | Anvisa

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    Guia da Qualidade para Sistemas deTratamento de Ar e Monitoramento

    Ambiental na Indstria Farmacutica

    Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria | Anvisa

    Braslia2013

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    Copyright 2012. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. permitida a reproduo parcial ou total desta obra, desdeque citada a fonte. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (Anvisa)

    1 edio, maro de 2013

    Presidenta da Repblica

    Dilma Rousseff

    Ministro da Sade

    Alexandre Padilha

    Diretor-presidente Adjunto do Diretor-PresidenteDirceu Brs Aparecido Barbano Luiz Roberto da Silva Klassmann

    Diretores Adjuntos

    Jos Agenor lvares da Silva Neilton Arajo de Oliveira

    Jaime Csar de Moura Oliveira Luciana Shimizu Takara

    Chefe de Gabinete

    Vera Maria Borralho Bacelar

    Gerente-geral de Inspeo, Monitoramento da Qualidade, Controle e Fiscalizao de Insumos, Medicamentos e

    Produtos, Propaganda e Publicidade

    Bruno Gonalves Arajo Rios

    Gerente de Inspeo e Certificao de Medicamentos, Insumos Farmacuticos e Produtos para Sade

    Jacqueline Condack Barcelos

    Redao

    Nlio Czar de Aquino

    Ilustraes

    Joo Dimas RibeiroNlio Czar de Aquino

    Reviso

    Jacqueline Condack Barcelos

    Sugestes e crticas: [email protected]

    Capa, projeto grfico e diagramao

    Camila Medeiros (Uncom/Ascec/Anvisa)

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    PREFCIO

    As informaes e diretrizes tcnicas bsicas apresentadas neste Guia da Qualidade foram fundamentadas em artigostcnicos, farmacopeias, normas tcnicas internacionais e estrangeiras e tambm na experincia adquirida pela Anvisaem inspees conduzidas nos territrios nacional e estrangeiro. Elas devem ser consideradas como orientaes aosfabricantes de medicamentos para eventuais necessidades de adequaes legislao vigente e tambm para quebusquem melhorias contnuas.

    Uma vez que so feitas recomendaes para fabricantes de medicamentos estreis e no estreis, especial atenodeve ser dada a certos termos empregados a m de evitar interpretaes equivocadas. Os termos rea limpa erea classicada so reservados para instalaes submetidas a classicao e monitoramento quanto contagemde partculas viveis e no viveis. A maioria das reas de produo de medicamentos no estreis no necessita

    deste tipo de classicao, mas devem sempre ser projetadas e mantidas como reas controladas, ou seja, reas quepossuam condies e procedimentos denidos, controlados e monitorados para prevenir degradao e contaminaode produtos.

    Por vezes, no pertinente fazer armaes gerais e categricas sobre os requisitos tcnicos necessrios parao cumprimento integral das Boas Prticas de Fabricao, pois as operaes e as instalaes produtivas variamconsideravelmente de tamanho e complexidade. Em tais situaes, foram feitas recomendaes para a adoo deavaliaes de risco para determinar o impacto de procedimentos, de medidas de controle e de qualquer outra aona qualidade dos produtos fabricados.

    A adoo de uma abordagem mais ampla baseada no risco em substituio ao cumprimento estrito dos requisitoslegais vem sendo bastante estimulada por autoridades reguladoras estrangeiras e foi incorporada neste documento.

    Esta abordagem, embora no muito difundida nos documentos publicados pela Anvisa, deve ser considerada comouma tendncia regulatria e sua adoo demonstra o comprometimento dos fabricantes com a qualidade, seguranae eccia de seus medicamentos e, consequentemente, com a sade da populao.

    Apesar de direcionados a fabricantes de medicamentos em geral, muitos dos conceitos apresentados neste Guia daQualidade so tambm aplicveis a fabricantes de insumos farmacuticos e de produtos para sade.

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    SUMRIO

    PARTE 1Sistemas de tratamento de ar e reas produtivas

    1. INTRODUO......................................................................................................................... 82. PRINCIPAIS NORMAS TCNICAS SOBRE AVAC .........................................................................83. SISTEMA DE TRATAMENTO DE AR ...........................................................................................93.1. Captao de Ar Externo (Ar Fresco) ..............................................................................................113.2. Unidade de Tratamento de Ar .......................................................................................................11

    3.2.1. Ventilao ..................................................................................................................................... 113.2.2. Desumidificao e Umidificao ...................................................................................................... 113.2.3. Filtros ........................................................................................................................................... 123.2.3.1. Classificao dos Filtros Grossos, Mdios e Finos ............................................................................133.2.3.2. Classificao dos Filtros Absolutos .................................................................................................133.2.3.3. Monitoramento e Trocas de Pr-Filtros ........................................................................................... 133.2.3.4. Monitoramento e Trocas de Filtros HEPA ........................................................................................ 143.3. Dutos ............................................................................................................................................ 143.4. reas de Produo ........................................................................................................................ 153.4.1. Requisitos de Acabamento .............................................................................................................. 153.5. Renovao e Recirculao do Ar .................................................................................................. 163.6. Sistemas de Exausto e Extratores .............................................................................................. 174. PARMETROS QUE AFETAM A SEGURANA DOS PRODUTOS E OPERADORES ..........................184.1. Nmero de Partculas no Ar .......................................................................................................... 184.2. Distribuio das UTA (Compartilhamento) .................................................................................... 194.3. Nmero de Trocas de Ar ............................................................................................................... 204.4. Padro do Fluxo de Ar ................................................................................................................... 204.5. Requerimento de Elementos Filtrantes (Tipos e Posio) ............................................................ 224.6. Temperatura e Umidade ............................................................................................................... 244.7. Diferencial de Presso, Substituio do Ar e Barreiras Fsicas .................................................... 244.8. Micro-organismos no Ar ou Superfcies .......................................................................................27

    4.9. Exausto de Ar .............................................................................................................................. 274.10. Sistemas Supervisrios .............................................................................................................. 285. PROTEO DO MEIO AMBIENTE ............................................................................................. 286. LIMPEZA E MANUTENO DOS COMPONENTES DOS SISTEMAS DE TRATAMENTO DE AR .........29

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    7. ESCOLHA DO SISTEMA DE TRATAMENTO DE AR ADEQUADO .................................................... 307.1. Tecnologias de Condicionamento de Ar ........................................................................................ 317.2. Limitaes do Uso dos Sistemas de Ar Condicionado de Conforto .............................................. 328. COMISSIONAMENTO, QUALIFICAO E REQUALIFICAO DO SISTEMA DE TRATAMENTO DE AR 328.1. Comissionamento ......................................................................................................................... 328.2. Qualificao .................................................................................................................................. 338.2.1. reas Limpas ................................................................................................................................ 358.2.2. Diferenas entre as classificaes ISO 14644 e guias de BPF para reas limpas .................................... 358.2.3. Classificao microbiana de reas limpas ..........................................................................................37

    8.3. Requalificao .................................................................................................................................. 37

    PARTE 2Monitoramento ambiental em reas limpas

    1. INTRODUO......................................................................................................................... 392. MONITORAMENTO DE PARTCULAS NO VIVEIS ..................................................................... 402.1. Procedimentos para Monitoramento de Partculas no Viveis ................................................... 402.2. Anlise dos Dados do Monitoramento Rotineiro de Partculas no Viveis .................................. 42

    3. MONITORAMENTO AMBIENTAL DE MICRO-ORGANISMOS DURANTE OPERAES .........................433.1. Testes de Promoo de Crescimento dos Meios de Cultura ......................................................... 433.2. Amostragens Volumtricas de Ar .................................................................................................. 443.3. Monitoramento com Placas de Sedimentao ............................................................................. 453.4. Amostragem de Micro-Organismos em Superfcies ..................................................................... 463.4.1. Placas de contatos ......................................................................................................................... 463.4.2. Swabs.......................................................................................................................................... 463.4.3. Impresses de dedos de luvas de operadores .................................................................................... 474. FREQUNCIA DO MONITORAMENTO MICROBIOLGICOS DE ROTINA ........................................475. TESTES LABORATORIAIS DE AMOSTRAS DE AMBIENTES ..........................................................48

    6. INVESTIGAES E AES CORRETIVAS E PREVENTIVAS (CAPA) ..............................................496.1. Limites de Alerta e Ao para o Monitoramento Ambiental .........................................................506.2. Investigaes de Desvios ............................................................................................................ 516.3. Aes Corretivas e Aes Preventivas ......................................................................................... 52REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS ...................................................................................................53

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    PARTE 1

    Sistemas de tratamento de ar e reas produtivas

    1. INTRODUO

    Os sistemas de aquecimento, ventilao e ar condicionado (AVAC), muitas vezes referenciados pela sigla em inglsHVAC (heating, ventilation and air-conditioning) ou comumente como sistemas de tratamento de ar, possuem umpapel importante na qualidade de produtos farmacuticos. Esses sistemas, alm de oferecerem proteo ao produtodurante etapas de produo, tambm fornecem condies confortveis e seguras aos operadores e protegem o meio-ambiente de contaminantes provenientes do processo fabril.

    Desenhos dos sistemas de tratamento de ar influenciam signicativamente no projeto de arquitetura de umaplanta produtiva, uma vez que estes sistemas devem estar estreitamente vinculados com as posies, localizaes

    e dimensionamento de reas produtivas, de antecmaras e de portas. Devido diversidade dos requerimentostcnicos existentes para as diferentes categorias de medicamentos, necessrio que no projeto de reas produtivas erespectivos sistemas AVAC leve-se tambm em conta a criticidade dos produtos que nela sero fabricados.

    Portanto, o planejamento uma etapa essencial na idealizao de um projeto arquitetnico, e alteraes ps-construo, alm de dispendiosas, dicultam e por vezes inviabilizam o cumprimento integral das Boas Prticas deFabricao (BPF).

    A preveno das contaminaes cruzada, microbiana ou de qualquer outra fonte, uma considerao essenciala ser feita durante a elaborao de um projeto para construo de um sistema AVAC. Parmetros importantesrelacionados aos sistemas AVAC que podem afetar a qualidade de produtos farmacuticos durante as etapas deproduo ou armazenamento, tais como temperatura, umidade, diferenciais de presso e renovao e limpeza do ar,

    devem ser adequadamente projetados, controlados e monitorados.

    2. PRINCIPAIS NORMAS TCNICAS SOBRE AVAC

    A maioria dos pases possuem regras claras sobre as condies em que os sistemas de AVAC devem ser projetados,

    instalados, mantidos e operados, bem como quais prossionais esto habilitados para essas atividades. As normastcnicas internacionais sobre sistemas de AVAC so muito frequentemente oriundas da American Society of Heating,

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    Refrigerating and Air-conditioning Engineers, Inc. (ASHRAE), ou das normas europeias EN. No Brasil, as normastcnicas so elaboradas e publicadas pela Associao Brasileira de Normas Tcnicas (ABNT).

    As normas publicadas pela ABNT trazem conceitos importantes para o fortalecimento do desenvolvimentotecnolgico nacional. A norma ABNT vigente que regulamenta as atividades de condicionamento de ar a NBR16.401. Essa norma, que possui diferentes partes, aplicvel a instalaes de sistemas de ar-condicionado em geral e,nos dispositivos no conflitantes, tambm aos sistemas de condicionamento de ar especiais, tais como de industriaise de salas limpas, regidos por outras normas. Como normas especcas relevantes, cumpre destacar a NBR ISO14.644, que trata de testes especcos a serem realizados na construo e na manuteno de reas limpas. Outranorma tcnica especca cujo contedo relevante ao tema deste Guia da Qualidade a ISO 14.698, que apesarde no prescrever recomendaes especcas para construo, trata de requisitos para controle da biocontaminaoem reas limpas e outras reas controladas associadas.

    Alm das normas publicadas pela ABNT, so publicadas Resolues da Diretoria Colegiada (RDC) da Agncia

    Nacional de Vigilncia Sanitria (Anvisa), que em seus meandros tratam da qualidade do ar requerido para oabastecimento de reas utilizadas na fabricao e armazenamento de produtos sujeitos a vigilncia sanitria. As normasda Anvisa relacionadas s Boas Prticas de Fabricao so frequentemente oriundas de documentos tcnicos publicadospela Organizao Mundial da Sade (OMS), que so chamados de Techinical Reports Series (TRS). Por vezes, sotambm utilizados como referncias os documentos tcnicos publicados por outras autoridades estrangeiras e entesinternacionais, tais como o Pharmaceutical Inspection Convention(PIC) e o International Conference on Harmonisationof Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use(ICH).

    Nos normativos publicados pela Anvisa so estabelecidos critrios para instalao e manuteno de sistemas AVAC,cujo descumprimento congura-se infrao sanitria. Tais critrios podem por vezes ser mais abrangentes e rigorososque os denidos nas normas ABNT, uma vez que diferentemente de muitas destas normas, as RDCs das Anvisaso especcas para determinados segmentos produtivos e objetivam prioritariamente a fabricao de produtos

    com qualidade, segurana e eccia para o consumo da populao. Portanto, as normas ISO devem ser utilizadasem complemento s Resolues publicadas pela Anvisa, e no devem ser consideradas isoladamente ou mesmo sesobreporem s RDCs quando houver dispositivos conflitantes.

    3. SISTEMA DE TRATAMENTO DE AR

    O AVAC uma tecnologia destinada a proporcionar conforto e tambm qualidade do ar interior aceitveis emambientes fechados. O termo AVAC refere-se s trs funes principais da tecnologia, que so aquecimento,ventilao e ar condicionado.

    A qualidade do ar interior depende da contaminao do ar exterior (ar fresco) que entra no edifcio, da ecinciado sistema AVAC em remover contaminantes do ar, e das atividades realizadas nas reas internas (poluio causadapor materiais de construo, equipamentos, pessoas etc.).

    O projeto e a especicao dos sistemas de AVAC cam normalmente a cargo de engenheiros especialistas, pormdevido s regras sanitrias especcas, particularmente importante que na concepo dos projetos de edifcios elaboratrios participem outros prossionais, principalmente aqueles que exeram atividades relacionadas a Garantia

    da Qualidade e Produo.

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    Para atender aos requisitos de qualidade de ar em reas produtivas, vrias funes esto associadas aos sistemasde tratamento de ar, tais como aquecimento, arrefecimento, umidicao, renovao, ltragem, ventilao e

    desumidicao. Os sistemas podem ainda incluir outras funes, tal como a de pressurizao do ar no interior dedeterminado espao.

    De forma geral, os sistemas de tratamento de ar utilizados para o abastecimento de plantas produtoras demedicamentos podem ser divididos em subsistemas. Os principais subsistemas, do ponto de vista das BPF, estorepresentados na gura 1 e sero discutidos em detalhes nas prximas subsees.

    Figura 1Principais subsistemas de um sistema AVAC.

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    3.1. Captao de Ar Externo (Ar Fresco)

    A captao do ar atmosfrico deve ser feita em local distante de quaisquer tipos de fontes de contaminao ou calor,tais como ruas sem calamento, torres de resfriamento de gua, chamins, escapes de motores de combusto e depontos de descarte de ar contaminado proveniente de outras reas produtivas ou laboratrios. O descuido com esserequisito gera problemas com a qualidade do ar tratado, danos no sistema de tratamento de ar (principalmentenos elementos ltrantes) e possvel aumento no consumo de energia. A entrada do duto de captao de ar deve serprojetada de forma a prevenir, por meio de barreiras fsicas, o ingresso de insetos e partculas de grandes dimensesno sistema.

    Desta forma, durante a concepo do projeto de uma planta produtiva devem ser consideradas as posies datomada de ar fresco que iro abastecer o sistema de tratamento de ar.

    3.2. Unidade de Tratamento de Ar

    Uma unidade de tratamento de ar (UTA) um dispositivo usado para condicionamento e circulao de ar, comoparte de um sistema de AVAC. Ocasionalmente, as unidades de tratamento de ar tambm so referidas pela siglaem ingls AHU (air handling units).

    A maioria das UTA consiste numa grande caixa metlica que contm ventilador mecnico, elementos de aquecimentoe arrefecimento, elementos de ltragem, atenuadores de rudo e grelhas de admisso e sada de ar. Geralmente asUTA esto conectadas a dutos de distribuio, captao e retorno de ar. Vrias funes-chave de um sistema AVACso realizadas pelas UTA, destacando-se a ventilao, troca de calor (aquecimento e arrefecimento), umidicao,desumidicao e etapas de ltrao do ar.

    3.2.1. Ventilao

    As principais funes da ventilao so fornecer ar limpo (ar fresco) e, assim, fornecer movimentao e renovaoadequada do ar, de forma a atender as necessidades dos ocupantes e diluir e remover os contaminantes gerados nointerior de salas, alm de participar da criao e manuteno de diferenciais de presso entre reas.

    3.2.2. Desumidificao e Umidificao

    As funes de desumidicao e de arrefecimento do ar so realizadas frequentemente de forma simultnea nos

    trocadores de calor das UTA, sendo que a desumidicao se d por meio da condensao da gua presente no ar.Dessecantes qumicos contendo slica ou cloreto de ltio so aceitveis para execuo dessa funo, contanto queno se tornem fontes de contaminao.

    Devem ser evitados umidicadores, se possvel, uma vez que eles podem se tornar fontes de contaminao, comopor exemplo, promoverem crescimento microbiano. Quando requerida, a umidade deve ser fornecida por meiosadequados, tais como injeo de vapor. Porm, uma avaliao do risco da possibilidade de contaminao de produtosdeve ser feita quando vapor for requerido para ns de umidicao. Nos casos em que a utilizao de umidicadores imprescindvel, o vapor no pode conter hidrazina ou outras substncias anticorroso nocivas sade ou danosasaos produtos fabricados. Filtros de ar no devem ser instalados imediatamente aps umidicadores, uma vez que aumidade pode favorecer o crescimento bacteriano nas suas superfcies. Os sistemas de umidicao devem ser defcil acesso para manuteno e monitoramento e somente materiais prova de corroso devem ser utilizados.

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    No recomendada a utilizao de umidicadores do tipo de bandeja aquecida, uma vez que neste sistema h apermanncia de gua morna estagnada, que uma fonte potencial para crescimento de micro-organismos. Outros

    umidicadores, tais como sistemas de evaporao, atomizadores e sprays dgua no devem ser usados porquetambm oferecem risco de contaminao microbiana.

    3.2.3. Filtros

    A ltragem do ar est sempre presente em sistemas AVAC, com objetivo de prover ar com nveis aceitveis decontaminantes particulados ao interior de uma instalao. O grau de pureza do ar pode ser obtido atravs dacorreta utilizao de ltros nas UTA, nos dutos de abastecimento e retorno e tambm na tomada de ar exterior. Odimensionamento correto do sistema de ltragem determinante para o estabelecimento de padres de limpeza dereas e para a reduo de partculas no ar a nveis aceitveis.

    As normas tcnicas de ltros comearam a aparecer na dcada de 1980, mas passaram por grandes mudanas, aexemplo das alteraes das nomenclaturas de ltros grossos, nos e mdios (tabela 1) e de ltros HEPA (tabela 2).

    NBR 6401:1980EN 779:2002

    ABNT NBR 16401:2008

    EN 779:2012

    ABNT NBR 16101:2012

    Nomenclatura Eficincia (%) Nomenclatura Eficincia (%) Nomenclatura Eficincia (%)

    GO 30 - 59 G1 50

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    As nomenclaturas utilizadas para ltros so diretamente relacionadas aos mtodos empregados nos testes deecincia. Dessa forma, referir-se apenas a ecincia dos ltros pode levar a equvocos, como por exemplo, a

    utilizao de mtodos de ensaio diferentes pode resultar em diferentes valores de ecincia para o mesmo ltro.Assim sendo, as nomenclaturas de ltros devem ser sempre claramente descritas em documentos formais e devem-seutilizar preferencialmente as classicaes denidas nas verses vigentes da EN 779 e da EN 1822, ou nas normas

    ABNT equivalentes.

    3.2.3.1. Classificao dos Filtros Grossos, Mdios e Finos

    frequente a meno em normas de ensaios de ltros de ar que os resultados obtidos em laboratrio no podem serconsiderados como previses de comportamento dos ltros em campo. Isto , eles no podem ser tomados comoverdadeiros para prever a ecincia ou a vida til durante o uso normal de um ltro em uma determinada instalaofabril. A funo principal destes ensaios avaliar o desempenho de ltros produzidos por diferentes fabricantes

    (utilizando, por vezes, tecnologias e materiais diferentes), em condies padronizadas.Os ensaios para a classicao de ltros encontram-se descritos nas normas EN 779 e ABNT NBR 16101. Aatualizao da EN 779 e a publicao da ABNT NBR 16101, ambas ocorridas em 2012, introduziram os ltrosmdios (classe M), que apresentam ecincia intermediaria entre os ltros grossos e nos.

    Cumpre ressaltar que os relatrios de ensaios de ltros apresentam diversas informaes importantes aos usurios e,por este motivo, devem ser considerados como ferramentas fundamentais para a seleo e avaliao dos ltros de ar.Neste documento devem constar informaes tais como modelo, dimenses do ltro ensaiado, classe de ltrageme ecincia.

    3.2.3.2. Classificao dos Filtros Absolutos

    Com a publicao da norma NBR 16.401 que tornou obsoleta a NBR 6401, deixou de existir uma norma brasileirapara a classicao dos ltros absolutos (HEPA). Desde ento se tornou frequente o uso da norma europeia EN1822, o que est em consonncia com as recomendaes feitas nos TRS publicados pela Organizao Mundial daSade. A norma EN 1822, atualizada em 2009, trata do mtodo de ensaio e classicao dos ltros EPA, HEPAe ULPA. A novidade desta norma em relao verso anterior foi a alterao da antiga categoria de ltros HEPA(high efficiency particulate air filters), que foi subdividida em ltros HEPA e em uma nova categoria de ltros, osEPA (efficient air filters) (Tabela 2). A classicao dos ltros ULPA (ultra low penetration air filters) permaneceuinalterada.

    Diferente dos ltros grossos, mdios e nos, os ltros absolutos/HEPA e ULPA devem ser ensaiados aps instalao(testes em campo). Estes ensaios buscam detectar vazamentos no ltro, na selagem do ltro, na gaxeta de vedao ena estrutura de sustentao onde o ltro montado.

    3.2.3.3. Monitoramento e Trocas de Pr-Filtros

    Os sistemas de tratamento de ar utilizados no abastecimento de reas produtivas possuem, normalmente, umasequncia de ltros instalados. Os ltros de menor ecincia so comumente chamados de pr-ltros e os ltroscom a maior ecincia (ex. ltros HEPA) de ltros nais. A funo dos pr-ltros proteger o ltro de maiorecincia contra sua rpida saturao. Portanto, os pr-ltros so importantes para o correto funcionamento dosistema e devem fazer parte de um programa de monitoramento peridico, de forma a garantir que eles cumpramcom seu papel.

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    O monitoramento dos pr-ltros feito com o auxlio de medidores de diferenciais de presso (analgicos,digitais ou sistemas supervisrios), que medem a presso de saturao. A presso de saturao um indicativo da

    quantidade de material particulado depositado no ltro que leva ao aumento da resistncia a passagem do ar. Osfornecedores de ltros normalmente indicam um valor mximo de referncia para esse parmetro, sendo que valoresmais restritivos podem ser adotados. Atingidos esses valores e no sendo possvel a limpeza sem comprometimentode ecincia, os ltros devem ser substitudos.

    Para estabelecer adequadamente a periodicidade de monitoramento dos pr-ltros devem ser considerados os dadoshistricos obtidos durante um perodo de monitoramento mais intensivo. Sempre que algum desvio for detectadonos ltros, o seu impacto deve ser investigado e registrado.

    3.2.3.4. Monitoramento e Trocas de Filtros HEPA

    A vida til dos ltros HEPA depende diretamente das condies ambientais, tais como o nvel de limpeza dassalas atendidas, da contaminao do ar externo, da porcentagem de renovao do ar pelo sistema, das condiesda instalao (ex. ecincia dos pr-ltros e vedao dos dutos) e das condies de manuteno da instalao (ex.vigilncia e troca dos pr-ltros, manuteno e limpeza da central de tratamento de ar).

    Os ltros HEPA devem ser testados pela empresa fabricante de medicamentos para deteco de possveisvazamentos. Estes testes so realizados com os ltros instalados e a periodicidade de execuo dos testes deve serclaramente denida em procedimentos. Os ltros HEPA instalados em reas limpas devem preferencialmente sertestados anualmente, e a frequncia de teste dos ltros HEPA utilizados em outras instalaes deve ser devidamentefundamentada em uma anlise de risco.

    Uma vez reprovado no teste de integridade, um ltro HEPA pode ser reparado e retestado. Os reparos devem serfeitos de acordo com o recomendado pela EN 1822-4, respeitando os limites mximos de superfcie reparada etambm a superfcie mxima de cada reparo individual. Se critrio alternativo for adotado, este dever ser acordadoentre o comprador e o fabricante do ltro, e devidamente justicado por ambos.

    3.3. Dutos

    As UTA esto ligadas a dutos de AVAC, que tanto distribuem o ar condicionado pelo edifcio como retornam o arde extrao s UTA. No entanto, ocasionalmente, uma UTA pode insuflar e extrair o ar para o espao a ventilardiretamente, sem passar por dutos.

    Os sistemas de dutos de abastecimento e retorno so frequentemente revestidos por mantas trmicas, a m de evitaro ganho ou perda de calor do ar tratado. Os dutos, incluindo os utilizados para descarte do ar, devem ser submetidosa um programa peridico de manuteno e limpeza, de forma a garantir a ausncia de vazamentos e tambm queno haja acmulo de contaminantes no sistema.

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    3.4. reas de Produo

    A inltrao de ar no ltrado em uma planta farmacutica uma fonte de contaminao. Portanto, tetos, paredese sistemas selados de portas e de luminrias devem limitar a entrada e sada de ar. medida que a ecincia dosistema e os nveis de pureza de ar obtidos so dependentes de um correto projeto e dos materiais de acabamentodas instalaes, os seguintes itens devem ser considerados:

    Antecmaras, vestirios e outros tipos de passagens devem estar disponveis e fornecerem trnsito protegidoentre reas com diferentes condies de limpeza. Estas reas devem possuir sistemas adequados de insuflamentoe extrao de ar;

    reas como antecmaras, vestirios e passagens devem ser concebidas de modo que as cascatas de pressonecessrias sejam alcanadas e mantidas;

    Diagramas detalhados contendo informaes sobre cascatas de presso, orientaes de fluxo de ar e rotas detrnsito de operadores e de materiais devem ser elaborados e mantidos atualizados;

    Sempre que possvel, pessoas e materiais no devem transitar de uma rea de maior limpeza para outra de menorlimpeza e novamente retornarem para reas de maior limpeza. O trnsito de uma rea de limpeza inferior parauma rea de maior limpeza deve ser feito seguindo procedimentos de troca de uniformes e de descontaminao;e

    A sala utilizada como etapa nal para paramentao de operadores deve, no estado em repouso, possuir omesmo grau de limpeza da rea para qual ela conduz.

    Salas limpas so consideradas reas com condies ambientais denidas em termos de contaminao por partculasviveis e no viveis. Para se atingir um bom nvel de qualidade microbiana nos produtos farmacuticos, fundamental conhecer as fontes e os mecanismos que podem ocasionar contaminao. Alguns fatores como o tipode instalao, operao de manuteno, processos produtivos, presena e atividade de pessoal so fatores relevantesna gerao de contaminao e disperso de partculas em salas limpas. Portanto, nessas reas devem ser adotadosrequisitos adicionais para garantia das suas condies de operao, tais como o monitoramento ambiental rotineirode partculas viveis e no viveis.

    3.4.1. Requisitos de Acabamento

    So considerados acabamentos todos os materiais destinados aos revestimentos, recobrimentos, arremates,compartimentaes internas, forros e complementos em geral. Estes acabamentos tambm esto presentes nas reas

    produtivas, e neste caso devem ser especicados atendendo s rgidas premissas de utilizao que estes ambientesdeterminam.

    Nas reas onde as matrias-primas, os materiais de embalagem primrios, os produtos intermedirios ou a granelestiverem expostos ao ambiente, as superfcies interiores (paredes, piso e teto) devem ser revestidas de material liso,impermevel, lavvel e resistente, livres de juntas e rachaduras, de fcil limpeza, que permita a desinfeco e nolibere partculas.

    importante e mandatrio manter estes ambientes controlados com baixa concentrao de poeira e de partculas.Desta forma, os materiais de acabamento especicados devem atender aos rgidos padres de emisso de partculas,e resistirem as frequentes e necessrias sanitizaes e higienizaes, o que requer compatibilidade com agentesqumicos e biocidas. Paredes e pisos devem possuir superfcies lisas, no porosas e vedadas; serem de fcil limpeza,

    com cantos arredondados e com mnimas salincias; e possurem resistncia adequada higienizao e a impactos.

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    Os forros por sua vez devem obedecer a critrios de estanqueidade, continuidade, uniformidade e no liberao departculas.

    H diversos tipos de materiais de acabamento disponveis comercialmente, que devem ser selecionados considerandoas necessidades do processo e tambm as suas resistncias aos processos produtivos e de limpeza. Alguns exemplosso ao inox para revestimento de paredes e bancadas; ao galvanizado pintado para revestimento de paredes;laminado melamnico para revestimento de paredes e bancadas; epxi para revestimento de paredes e piso; vinilpara revestimento de piso; alumnio anodizado para revestimento de portas e cantos; vidro para janelas e divisrias;e silicone para vedao de juntas.

    3.5. Renovao e Recirculao do Ar

    O ar tratado pode, depois de ser insuflado na rea produtiva, ser totalmente descartado ou ter uma parcelarecirculada. A escolha entre essas duas abordagens deve baseada em aspectos de BPF e tambm em razes econmicase ecolgicas.

    Nos sistemas que recirculam ar, a porcentagem de ar fresco utilizado para a renovao no deve ser determinadaarbitrariamente, mas levando-se em conta, por exemplo, quantidade de ar fresco suciente para compensarvazamentos da instalao e perda atravs de sistemas de exausto; para cumprir com os regulamentos legais deconstruo; e para controle de odor.

    No deve haver nenhum risco de contaminao (incluindo por fumaa e substncias volteis) e contaminaocruzada devido recirculao do ar. Em reas multiprodutos1, dependendo do tipo e da quantidade de contaminantescarreados na recirculao de ar, pode ser aceitvel a recirculao desde que ltros HEPA sejam instalados no sistema

    de insuflamento ou no sistema de retorno para remover os contaminantes e, assim, evitar a contaminao cruzada.Os ltros HEPA para esta aplicao devem ser no mnimo H13. Os ltros HEPA, quando instalados no sistemade insuflamento, podem estar localizados na unidade de tratamento de ar ou instalados terminalmente (gura 2).

    Filtros HEPA podem no ser necessrios em reas de produo de medicamentos no estreis quando o sistemade tratamento de ar abastece uma instalao dedicada2 e existem evidncias de que no h possibilidade decontaminao cruzada. Quando a recirculao de ar restrita a reas onde no h gerao de ps, tais como reasutilizadas em etapas de embalagem secundria, pode tambm no haver necessidade de ltros HEPA no sistema.

    1 reas utilizadas para a fabricao de medicamentos contendo diferentes insumos farmacuticos ativos.

    2 reas utilizadas para a fabricao de um nico medicamento e, portanto nelas manipulado apenas uminsumo farmacutico ativo.

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    Unidade de tratamento de ar contendo o filtro final

    Sistema com filtro final HEPA na posio terminal

    Figura 2Posio dos filtros finais do tipo HEPA.

    No recomendado que os ltros HEPA instalados terminalmente sejam ligados aos dutos de distribuio dear por meio de um duto flexvel. Porm, quando o duto flexvel usado, ele deve ser o mais curto possvel eadequadamente xado para suportar presso.

    O ar utilizado para abastecer reas onde so processados produtos altamente txicos, assim como o ar contaminadocom solventes ou vapores inflamveis no deve ser recirculado pelo sistema de tratamento de ar. Nestes casos, osistema de tratamento de ar deve operar fornecendo 100% de ar fresco para a rea produtiva.

    Se rodas de recuperao de calor (ou qualquer outro sistema) forem empregadas como forma de reaproveitamento deenergia em reas multipropsito, dever ser conduzida uma avaliao de risco para determinar se esse componentedo sistema de tratamento de ar no se tornar uma fonte de contaminao cruzada.

    3.6. Sistemas de Exausto e ExtratoresO ar proveniente de reas produtivas, equipamentos (tais como leitos fluidizados e equipamentos de revestimentode comprimidos) ou de sistemas de extrao pode carrear grande quantidade de p. Dessa forma, antes de serdescartado, esse ar deve ser ltrado para prevenir contaminao ambiental.

    O grau requerido de ltrao do ar de exausto depende dos contaminantes existentes no ar e das exignciasregulatrias. Quando os ps no so altamente potentes, ltros nais no sistema de exausto devem ser nos, comclassicao F9 de acordo com a EN 779. Por outro lado, quando se trata de substncias perigosas, recomendadaa utilizao de no mnimo um ltro HEPA na exausto de ar do sistema.

    P, vapor e fumaa podem ser fontes de contaminao e devem ser retirados de dentro das instalaes de produo.

    Destarte, deve-se tomar cuidado ao decidir os seus locais de gerao e extrao. Sempre que possvel, contaminantes

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    devem ser removidos o mais prximo possvel da sua fonte de gerao. Sistemas de extrao em locais de trabalho, taiscomo pontos de ventilao e extratores de alta velocidade xos ou com braos articulados, devem ser empregados.

    Porm, somente pontos de extrao podem no ser sucientes para capturar toda a contaminao gerada. Nestescasos, fluxos unidirecionais devem ser usados para ajudar a remov-los.

    Os extratores de ps devem ser projetados para que tenham velocidade suciente para garantir que a poeira sejaretirada do ponto de gerao e no se acumule nos dutos de exausto. Adicionalmente, vericaes peridicasdevem ser feitas de modo a garantir que no h acumulo de ps na tubulao. A velocidade do ar normalmente denida de acordo com a densidade do p a ser extrado, ou seja, quanto mais denso for o p, maior dever sera velocidade do ar. A direo do fluxo de ar deve ser escolhida, e documentada em procedimentos, de tal formaque o operador no que exposto ao p, e tambm de forma que o operador no coloque em risco a qualidade e asegurana do produto.

    Em uma sala operando com um padro de ar turbulento, o ar introduzido por difusores localizados no teto deve ser

    removido ao fundo da sala, em uma posio prxima ao piso para ajudar a limpar a sala. O fluxo correto desse arpode ser vericado por meio de testes de fumaa.

    Quando so manipulados produtos particularmente perigosos, cuidados adicionais para controle da gerao decontaminantes podem ser necessrios, tais como o uso de gloveboxes e isoladores.

    4. PARMETROS QUE AFETAM A SEGURANA DOS PRODUTOS E

    OPERADORES

    O sistema de tratamento de ar a principal ferramenta, mas no a nica para proteo de produtos e operadores.Para garantir o nvel de limpeza necessrio em reas produtivas so necessrias medidas adicionais, tais comosanitizao e higiene; treinamento de pessoal e paramentao adequada; instalaes e equipamentos adequados;procedimentos adequados para movimentao de materiais e pessoal; e validao de procedimentos de limpeza/sanitizao. No entanto, por no serem escopo deste Guia da Qualidade, tais medidas no sero discutidas. Asprximas subsees tratam apenas dos parmetros relacionados aos sistemas de tratamento de ar que afetam asegurana de produtos e muitas vezes, dos prprios operadores.

    4.1. Nmero de Partculas no Ar

    Muitas variveis podem afetar as operaes em reas limpas, mas a concentrao de partculas no ar um doselementos mais signicativos no controle de risco qualidade de produtos farmacuticos. Este parmetro se tornaainda mais signicativo em reas limpas utilizadas para produo de medicamentos estreis e, desta forma, devemobrigatoriamente ser realizados monitoramentos da quantidade de partculas em suspenso no ar destes ambientes.

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    4.2. Distribuio das UTA (Compartilhamento)

    Em reas multipropsito, de especial importncia a realizao de uma avaliao de risco sobre os impactos de umapossvel contaminao cruzada causada pelo compartilhamento de unidades de tratamento de ar entre diferentesreas produtivas. O ar recirculado entre diferentes ambientes de produo pode carrear partculas de insumosfarmacuticos ativos de um para outro e dessa forma, se tornar fonte signicativa de contaminao cruzada.

    Em certas situaes, as BPF determinam a utilizao de instalaes segregadas e dedicadas para a produo dedeterminados medicamentos, tais como certas preparaes biolgicas (ex. micro-organismos vivos) e os materiaisaltamente sensibilizantes (ex. penicilinas, cefalosporinas, carbapenmicos e demais derivados betalactmicos), deforma a minimizar o risco de danos graves sade dos usurios de medicamentos devido contaminao cruzada.

    Apesar dessa exigncia no necessariamente implicar na necessidade de prdios distintos, as instalaes devemoferecer separao completa e total de todos os aspectos de uma operao, incluindo sistemas de tratamento de arindependentes.

    Como forma de demonstrar a correta distribuio dos sistemas de tratamento de ar, devem ser elaborados e mantidosatualizados documentos contendo desenhos esquemticos das reas produtivas e das respectivas UTA utilizadasem seus abastecimentos (gura 3). Informaes sobre as etapas do processo de fabricao realizadas, produtosmanipulados e seus nveis de exposio ao ambiente em todas as reas tambm devem estar disponveis.

    Figura 3Exemplo de desenho esquemtico da distribuio das UTA que abastecem uma instalao produtiva.

    Os laboratrios de controle de qualidade devem ser separados das reas de produo, o que inclui a necessidade desistemas de tratamento de ar independentes. Caso haja qualquer tipo de compartilhamento, dever ser demonstrado

    por meio de uma avaliao de risco que no h impacto negativo na qualidade e segurana dos produtos fabricadose na conabilidade dos resultados das anlises realizadas. Porm, os biotrios e as reas utilizadas para ensaiosbiolgicos, microbiolgicos (principalmente aquelas utilizadas para realizao de testes de promoo de crescimentode meios de cultura) ou de radioistopos devem obrigatoriamente ser separados de reas produtivas e tambm unsdos outros.

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    4.3. Nmero de Trocas de Ar

    Em instalaes produtivas, o nmero de trocas de ar normalmente determinado por fatores tais como:

    Quando uma rea produtiva requer classicao especca nas condies em repouso e/ou em operao, a taxade troca de ar deve ser denida de acordo com a necessidade de limpeza;

    As caractersticas do produto (por exemplo, liberao de odores, higroscopicidade, etc.);

    A qualidade e a ltrao do ar de alimentao (ar fresco);

    A quantidade de partculas geradas pelo processo de fabricao;

    A quantidade de partculas geradas pelos operadores;

    A congurao da sala e os locais de insuflamento e exausto de ar; Quantidade de ar suciente para limpar o ar da rea;

    Quantidade de ar suciente para neutralizar a carga trmica gerada dentro da sala;

    Ar suciente para equilibrar as taxas de exausto;

    Ar suciente para manter os diferenciais de presso requeridos entre reas.

    Frequentemente, as taxas de trocas de ar em reas de fabricao de produtos no estreis variam entre 6 e 20 trocaspor hora. No entanto, o nmero de trocas necessrio pode variar signicativamente dependendo da utilizao dasinstalaes.

    Devido a critrios mais rigorosos de limpeza, em reas limpas a taxa de trocas de ar signicativamente maior queem reas apenas controladas. As normas tcnicas frequentemente adotam um valor de no mnimo 20 trocas porhora, porm quanto maior for o grau de limpeza da sala, maior ser o nmero de trocas de ar necessrio.

    4.4. Padro do Fluxo de Ar

    Contaminantes presentes dentro de ambientes produtivos devem ser controlados pela diluio ou pela substituiodo ar. Essas funes so realizadas atravs do insuflamento de ar tratado nas salas de produo, sendo que o padrode insuflamento pode ser o unidirecional (ex.: padro existente no exemplo B da gura 4) ou o turbulento (ex.:

    padro existente nos exemplos A e C da gura 4).

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    Figura 4Diferentes Padres de insuflamento de ar.

    Normalmente, as cabines de pesagem ou amostragem devem prover um padro de fluxo de ar unidirecional parafornecer proteo para o operador e tambm para o produto. Elas tambm devem promover um ligeiro influxode ar da sala onde ela est instalada, de forma a reforar a conteno. A conteno de ps dispersados deve serdemonstrada por meio de testes de padro de ar (testes de fumaa) ou outros testes adequados. As cabines de fluxo

    de ar unidirecional podem tambm ser utilizadas em outras etapas de processos produtivos que geram grandequantidade de ps.

    A velocidade de fluxo de ar unidirecional deve ser tal que no perturbe a sensibilidade das balanas nas reas depesagem. Se necessrio, a velocidade pode ser reduzida para evitar imprecises durante a pesagem, desde que o fluxode ar seja mantido em um padro suciente para proporcionar conteno.

    Os sistemas convencionais de fluxo de ar unidirecional utilizados quando uma limpeza de ar grau A requerida tmuma velocidade homognea de fluxo de ar de cerca de 0,36-0,54 m/s a uma distncia de 15-30 cm abaixo do ltro ousistema distribuidor. A velocidade do ar neste mesmo sistema de fluxo unidirecional no nvel de trabalho no deve serinferior a 0,36 m/s. No entanto, em cabines de pesagem e amostragem podem ser adotadas velocidades menores. Paraeste tipo de aplicao, por vezes prefervel utilizar o termo cabine de fluxo de ar de proteo em vez de fluxo de ar

    unidirecional, a m de evitar confuso com as exigncias feitas para um fluxo unidirecional grau A.

    Tipicamente, numa sala operando com um padro de ar turbulento, o ar dever ser introduzido a partir de difusoresde teto, localizados prximos entrada da sala e extrado na parte dos fundos da sala, preferencialmente em umaposio baixa. Essas condies proporcionam melhor limpeza do ar, e devem ser vericadas por meio de testes devisualizao do padro do ar (testes de fumaa).

    A posio em que o operador permanece em relao fonte de liberao de p e o fluxo de ar deve ser determinadade forma a assegurar que o operador no que no caminho do fluxo de ar, tornando-se uma fonte de contaminaodo produto.

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    4.5. Requerimento de Elementos Filtrantes (Tipos e Posio)

    Contaminantes externos devem ser removidos por meio de ltrao ecaz do ar de alimentao e tambm pelodesenho adequado das instalaes produtivas. O grau de ltrao do ar desempenha um papel importante napreveno da contaminao e controle da contaminao cruzada

    Os tipos de ltros utilizados para diferentes aplicaes dependem da qualidade do ar ambiente, do ar de retorno(quando aplicvel) e tambm das taxas de troca de ar. A ttulo de exemplo, o quadro 1 traz informaes sobre asrecomendaes de ltros a serem empregados para ltrao do ar que abastece ambientes pblicos.

    Aplicao tpica Classe

    Supermercado, mallde centros comerciais, agncias bancrias, e de correios, lojas comerciais e de servio. G4Escritrios, salas de reunio, CPD, sala de digitao, call center, consultrios F5

    Aeroporto saguo, salas de embarque F5Aeroporto torre de controle G3 + F6Biblioteca, museu reas do pblico F5Biblioteca, museu exposies e depsito de obras sensveis G3 + F8Hotis 3 estrelas ou mais, apartamentos, lobby, salas de estar, salas de convenes F5Hotis outros, motis apartamentos G4Teatro, cinema, auditrio, locais de culto, sala de aula F5Lanchonete, cafeteria G4Restaurante, bar, salo de coquetel, discoteca, danceteria, salo de jogos F5Ginsio (reas do pblico),fitness center, boliche, jogos eletrnicos G4Centrais telefnicas de computao G3 + F6

    Residncias G3Sala de controle ambiente eletrnico sensvel G3 + F6Impresso litograa, offset G3 + F7Impresso processamento de lmes G3 + F8

    Quadro 1Filtrao recomendadas em sistemas de ar que abastecem ambientes pblicos (Extrado da NBR 16401-3).

    Os fabricantes de medicamentos, por sua vez, devem determinar e demonstrar o uso adequado de ltros em suasinstalaes. O nvel de proteo e de limpeza de ar para diferentes reas deve ser determinado de acordo com oproduto a ser fabricado, com o processo fabril e com a susceptibilidade do produto a degradao.

    As reas utilizadas para realizao de etapas de produo de medicamentos no estreis no necessitam declassicao quanto contagem de partculas viveis e no viveis. Porm, apesar de no serem necessrios testespara classicao, essas reas devem ser desenhadas de tal forma que atendam a grau D nas condies em repouso(at-rest condition). A OMS, em seu guia para sistemas AVAC para fabricantes de formas farmacuticas no estreis(anexo 5 do TRS 961, publicado em 2011), elenca diferentes nveis de proteo que devem ser empregados deacordo com a exposio dos produtos ao ambiente. Para cada um desses diferentes nveis de proteo (Quadro 2)foram feitas recomendaes sobre a sequncia e a ecincia dos ltros a serem utilizados (Quadro 3).

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    Nvel Condio Exemplos de reas

    1 Geral reas Gerais com organizao e manuteno normais onde no h risco de contaminaodo produto. Ex. almoxarifado.

    2 Protegida rea protegida na qual so tomadas precaues para proteger as matrias-primas ou oproduto de contaminao direta ou indireta ou degradao. Ex. Embalagem secundria,primeiro estgio de troca de roupas.

    3 Controlada rea controlada em que condies ambientais esto denidas, controladas e monitoradaspara prevenir contaminao ou degradao de matrias-primas ou produtos. Ambientes emque h exposio das matrias-primas, componentes ou produto ao ambiente, assim comoreas de lavagem de equipamentos e de armazenamento de partes de equipamentos que tmcontato com o produto.

    Quadro 2Nveis de proteo para produtos no estreis em diferentes reas.

    Nvel Filtrao mnima recomendada

    Nvel 1 (geral) Somente ltros primrios (Ex. ltro EN 779 G4)Nvel 2 (protegida) reas protegidas operando com ar 100% renovado: ltros primrio

    e secundrio (Ex. Filtros EN 779 G4 + F8 ou F9)Nvel 3 (controlada) Plantas operando com ar recirculado, aumentando o risco de contaminao cruzada:

    ltros primrio, secundrio e tercirio (Ex. ltros EN 779 G4 + F8 + EN 1822 H13).

    Em reas operando com ar 100% renovado sem recirculao- aceito apenas ltros G4 + F8 ou F9)

    Quadro 3Necessidades mnimas de elementos filtrantes para diferentes nveis de proteo de produtos no estreis.

    reas limpas requerem elementos ltrantes mais ecientes, e normalmente so utilizados os ltros descritos noquadro 4. Ressalta-se, porm, que a sequncia de ltros descritos no quadro 4 pode no ser adequada a todas asinstalaes, nomeadamente quando o ar externo captado possui grande quantidade de contaminantes. Nesses casos,a utilizao de ltros mais ecientes deve ser considerada. Para a comprovao da adequao da escolha dos sistemasltrantes, devem ser realizados todos os testes preconizados para qualicao das reas limpas e posteriormente,testes para ns de requalicao peridica e tambm o monitoramento ambiental rotineiro.

    Classificaoda rea

    Forma de operao das reas Filtrao mnima recomendada

    Grau D reas produtivas operando com100% de ar renovado;

    G4 e F8

    Grau D reas operando com ar recirculado mais arfresco, e que h risco de contaminao cruzada;

    G4, F8 e H13 (ltro HEPA pode estarlocalizado terminalmente ou na UTA)

    Grau C reas operando com ar recirculadoou 100% renovado;

    G4, F8 e H13 (ltro HEPA pode estarlocalizado terminalmente ou na UTA)

    Grau A ou B reas operando com ar recirculadoou 100% renovado;

    G4, F8 e H13 (Filtro HEPA deveestar instalado terminalmente)

    Quadro 4Necessidades mnimas de elementos filtrantes para reas l impas com diferentes graus de limpeza.

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    4.6. Temperatura e Umidade

    Onde apropriado, devem ser controladas e monitoradas a temperatura e a umidade relativa. Registros peridicosdevem ser realizados e, se pertinente, devem ser denidos limites de alerta e ao. Essas medidas visam asseguraro fornecimento das condies necessrias qualidade dos materiais e produtos, ao correto funcionamento deequipamentos e, quando aplicvel, ao conforto dos operadores.

    Valores de temperatura e umidade relativa mximos e mnimos devem ser apropriados e especicados. A faixa defuncionamento ou tolerncia entre os valores mnimo e mximo aceitveis no deve ser demasiado estreita, uma vezque ela pode ser difcil de ser mantida e aumenta os custos de funcionamento.

    Salas ou instalaes nas quais produtos que exigem baixa umidade relativa so processados devem possuir paredese tetos bem selados e devem ser separadas das reas adjacentes com maior umidade relativa do ar por meio deantecmaras. Devem tambm ser tomadas precaues para evitar a migrao de umidade que aumenta a carga sobre

    o sistema AVAC.

    4.7. Diferencial de Presso, Substituio do Ar e Barreiras Fsicas

    Quando se fala em contaminao de produtos por meio do ar, necessrio ter em mente diferentes conceitos,principalmente os relativos s tcnicas de controle de contaminao por diferencial de presso, por substituio doar e por barreiras fsicas.

    Para garantir que os diferenciais de presso se mantenham dentro dos valores projetados para a rea, devem serutilizados medidores de presso devidamente calibrados. Tais instrumentos devem preferencialmente ser mantidosxos em locais de fcil visualizao pelos operadores e devem possuir uma faixa e graduao de medio que permitaa leitura adequada de valores medidos. Faixas de operao de rotina e limites de alerta e ao devem ser estabelecidose estarem disponveis nos pontos de vericao. Nestas situaes, um sistema de codicao colorido (tas dediferentes cores axadas no prprio medidor de diferencial de presso que indiquem os limites inferior e superior depresso) pode ser bastante til. Outra forma comum de monitorar os diferenciais de presso por meio de sistemasinformatizados centrais, tais como BMS ou SCADA.

    Antecmaras podem ser importantes componentes no ajuste e manuteno de sistemas de diferenciais de pressoe tambm para limitar a contaminao. Elas so projetadas e usadas para separao de reas de diferentes graus delimpeza e para trnsito tanto de operadores e como de materiais. So classicadas de acordo com seus padres defluxo de ar, sendo que h basicamente trs tipos: cascata (gura 5), bolha (gura 6) e pia (gura 7).

    O conceito de diferencial de presso (alta presso e baixo fluxo de ar entre reas) normalmente utilizado em reasem que h baixa ou nenhuma gerao de p. Esta tcnica pode ser utilizada isoladamente ou em combinao com

    outras tcnicas de conteno, como antecmaras. Quando adotada, deve ser tomado cuido para determinar amagnitude do diferencial de presso, que deve ser suciente para garantir a conteno de ps e preveno deinverso de fluxo, mas no deve ser to alto que crie problemas de turbulncia. Um diferencial de presso de 15 Pa normalmente utilizado para alcanar a conteno entre duas diferentes zonas adjacentes, mas presses entre 5 e20 Pa podem ser aceitveis. Baixos diferenciais de presso podem ser aceitos quando antecmaras do tipo pia oubolha so utilizadas para segregar diferentes reas.

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    Figura 5Antecmara com padro do ar tipo cascata. Figura 6Antecmara com padro do ar tipo bolha.

    Figura 7Antecmara com padro do ar tipo pia.

    As portas das antecmaras devem abrir na direo da rea com maior presso, de forma que quando fechada, apresso (juntamente com a fechadura) auxilie a mant-la fechada. As portas que abrem na direo da sala com menordiferencial de presso devem possuir travas fortes o suciente para mant-las fechadas e evitar que o diferencial depresso force a abertura. Deve haver um mtodo para controlar que ambas as portas da antecmara no sejamabertas ao mesmo tempo ou, alternativamente, elas devem ser intertravadas. A determinao de quais portas devemser intertravadas deve ser objeto de um estudo de avaliao de risco. Caixas de passagens (pass-boxes) de materiaistambm podem ser usadas para separar duas reas com diferentes classicaes. H basicamente dois tipos, aquelaschamadas de caixas de passagem dinmicas (quando h abastecimento ou extrao de ar na prpria caixa) e ascaixas de passagem passivas (quando no h insuflamento ou extrao de ar). Caixas de passagem dinmicas podemfuncionar como antecmaras do tipo bolha, pia ou cascata.

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    O conceito de substituio do ar (baixa presso e alta velocidade do ar entre diferentes reas) no um mtodo deescolha para evitar disperso de contaminantes slidos ou fumaas em uma rea produtiva, devido diculdade de

    medio do fluxo de ar entre diferentes reas. Esse conceito normalmente encontrado em processos produtivosque geram grandes quantidades de p. Este princpio reside em abastecer ar nos corredores produtivos, queposteriormente adentra as salas produtivas por meio de grelhas em portas (ou mesmo portas abertas) e extradoao fundo dessa sala. A velocidade do ar deve ser alta o suciente para evitar turbulncia do ar. Apesar de norecomendado e pouco usado, esse conceito ainda existe em plantas produtivas antigas.

    Quando apropriado, devem ser utilizadas barreiras impermeveis (chamadas conceitualmente de barreiras fsicas)para prevenir contaminao entre duas diferentes zonas. Exemplos dessa tecnologia so os sistemas fechados(isoladores e gloveboxes) e sistemas de transferncia por bombas peristlticas ou a vcuo.

    Instalaes de fabricao devem normalmente ser mantidas a uma presso positiva em relao ao ambiente exterior,para limitar a entrada de contaminantes. Quando instalaes necessitarem ser mantidas a presses negativas em

    relao presso ambiente, cuidados adicionais devem ser tomados, tais como a escolha da localizao da plantaprodutiva, que deve ser cuidadosamente feita considerando-se as reas circundantes. Deve-se tambm dar atenoespecial a estrutura de construo dessas instalaes, que deve ser bem selada. reas de presso negativa devem, namedida do possvel, ser encapsuladas por reas circundantes que possuam insuflamento ativo de ar, de modo queapenas o ar limpo possa inltrar-se na rea controlada.

    A escolha dos diferenciais de presso deve ser realizada considerando o produto e/ou o mtodo produtivo empregadoe, portanto cada instalao deve ser individualmente avaliada de acordo com o produto manuseado e nvel deproteo exigido. Exemplos de escolhas de diferencias de presso esto elencados no quadro 5.

    Categorias de produtos Requerimentos de diferenciais de presso

    Slidos Sistema de conteno de ps. O corredor deve ser mantido

    em presso superior a da sala de produo (cubculos), e oscubculos em presso superior a presso atmosfrica.

    Produtos lquidose semisslidos

    Menos crticos, porm em determinadas etapas podem sernecessrios fluxos adequados para evitar contaminao cruzada.

    Produtos estreis Sistema de proteo do produto, ou seja, a rea de produo deve possuirpresso superior aos corredores (presso maior nas reas mais limpas).

    Produtos biolgicos - onde hmicro-organismos expostos.

    Sistema de bioconteno, ou seja, corredores compresso superior a rea de trabalho.

    Produtos altamente potentes Sistema de conteno de ps. O produto deve ser produzido em reaspressurizadas negativamente em relao presso atmosfrica.

    Observaes: No deve haver ventilao direta de ar para o ambienteexterno. Deve ser utilizado ltro HEPA na exausto; Recirculaoapenas nas mesmas reas (mnimo ltro H13 no retorno do ar).

    Quadro 5Padres de diferenciais de presso normalmente requeridos para proteo das diferentes categorias de produtos fabricados.

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    4.8. Micro-organismos no Ar ou Superfcies

    Os micro-organismos esto presentes em praticamente toda a natureza. So transportados por correntes areasdesde a superfcie da Terra at as camadas superiores da atmosfera. Mesmo os micro-organismos tpicos dos oceanospodem ser achados a muitos quilmetros de distncia, no alto de montanhas.

    Uma vez que as condies que favorecem a sobrevivncia e o crescimento de muitos micro-organismos so asmesmas sob as quais vivem as populaes humanas, inevitvel que vivamos entre grande quantidade de micro-organismos. Eles esto na superfcie de nosso corpo, em nosso trato digestivo, e em outros orifcios naturais.

    Desta forma, considerando o risco que a contaminao de medicamentos com micro-organismos oferece aos seususurios, de particular importncia o controle microbiolgico de reas produtivas. Para tanto, so necessriasinstalaes que previnam a entrada desses micro-organismos carregados pelo ar e outras medidas adequadas, taiscomo procedimentos de paramentao de operadores e descontaminao de materiais para controlar a quantidade

    de micro-organismos introduzidos nas reas produtivas.

    4.9. Exausto de Ar

    prefervel que a exausto do ar insuflado em reas produtivas seja feita em um nvel baixo da sala (exemplo A dagura 8). Caso contrrio, o sistema deve prover um alto nmero de trocas de ar.

    Pontos de captao do ar de exausto localizados no teto (exemplo B da gura 8) podem ser empregados apenas emreas quando a gerao de partculas baixa. Essa posio de exausto no recomendada para reas que necessitamde maior grau de limpeza, tais como reas limpas.

    Figura 8Posies dos pontos de captao do ar de exausto.

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    4.10. Sistemas Supervisrios

    Quando sistemas automatizados forem utilizados para o monitoramento do sistema de tratamento de ar e das reasprodutivas, eles devem ser capazes de indicar condies de valores fora de especicao, sem atrasos, por meiode alarmes ou sistemas similares. Se esses sistemas forem usados como suporte a decises crticas, eles devem servalidados. Exemplos de sistemas informatizados so os building management system(BMS), building automationsystem (BAS) ou system control and data acquisition(SCADA).

    5. PROTEO DO MEIO AMBIENTEDetalhes dos requisitos de proteo ambiental no so tratados neste documento, uma vez que qualquer descartede material para o meio ambiente deve ser realizado de acordo com as regras denidas pelos rgos competentes deproteo ambiental.

    P, vapor e fumaa podem ser fontes de contaminao de produtos e devem ser retirados das reas produtivas. Destaforma, deve-se tomar cuidado ao decidir os locais de gerao e extrao de tais contaminantes.

    O ar coletado em reas produtivas e equipamento, tais como provenientes de leitos fluidizados e equipamentos derevestimento de comprimidos, ou proveniente de sistemas de extrao podem carrear grande quantidade de p.

    Logo, este ar deve ser ltrado para prevenir contaminao ambiental e o grau requerido de ltrao depende doscontaminantes e das exigncias regulatrias. Quando as substncias contaminantes no so altamente potentes,ltros nais no sistema de exausto devem ser nos, com classicao F9 de acordo com a EN 779. A utilizao deelementos ltrantes do tipo HEPA no sistema de exausto normalmente requerida apenas quando so processadosmateriais perigosos.

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    6. LIMPEZA E MANUTENO DOS COMPONENTES DOS SISTEMAS

    DE TRATAMENTO DE ARDeve haver um programa formal de manuteno preventiva, e as execues das atividades denidas neste programadevem ser registradas. Manuais de operao e manuteno, desenhos esquemticos, protocolos e relatrios devemestar disponveis e serem mantidos atualizados, contendo todas as alteraes feitas no sistema.

    O pessoal de manuteno deve possuir formao adequada.

    Fitros HEPA, quando necessrio, devem ser substitudos por especialistas ou pessoas devidamente treinadas, etestados para vazamentos depois de instalados. Qualquer atividade de manuteno deve ser avaliada criticamentepara determinar seu impacto na qualidade do produto, incluindo possveis contaminaes.

    As atividades de manuteno devem ser agendadas para ocorrerem em horrios em que no h atividades deproduo, e como um resultado de qualquer paralisao do sistema, deve ser feita uma avaliao de uma eventualnecessidade de requalicao.

    No Brasil no h disponveis documentos tcnicos publicados por autoridades reguladoras que denam um planoespecco para manuteno, operao e controle de sistemas de tratamentos de ar na indstria farmacutica. Porm,alguns documentos no especcos e direcionados manuteno de outros sistemas de tratamento de ar podem seradotados como diretrizes para manuteno dos sistemas de tratamento de ar das indstrias farmacuticas. So eles aPortaria 3523/GM-1998 publicada pelo Ministrio da Sade e a Resoluo RE 9/2003 publicada pela Anvisa. A RE9/2003, que dene Padres Referenciais de Qualidade do Ar Interior em Ambientes Climatizados Articialmentede Uso Pblico e Coletivo, apresenta algumas frequncias de atividades a serem realizadas (quadro 6).

    Componente do sistema Periodicidade

    Tomada de ar externo e unidades ltrantes (ltros grossos) Limpeza mensal ou descarte em no mximo 3 mesesBandeja de condensao MensalUmidicador e serpentinas de aquecimento e resfriamento Desencrustrao semestral e limpeza trimestralVentilador SemestralPlenum de mistura/casa de mquinas Mensal

    Quadro 6Periodicidade de manuteno de componentes de sistemas de tratamento de ar, conforme RE 9/03.

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    7. ESCOLHA DO SISTEMA DE TRATAMENTO DE AR ADEQUADO

    Ambiente deproduo BPF

    Proteo do ProdutoProteo deoperadores

    Proteo doAmbiente

    Contaminao

    (produto eoperadores)

    Prevenir contato comps Evitar descarte deps

    Proteo do produtocontra contaminao

    cruzada

    Prevenir contato comfumaa

    Evitar descarte defumaa

    Corretastemperatura e

    umidade

    Condies deconforto aceitveis

    Evitar descarte deefluentes

    SISTEMAS

    VALIDAO DO SISTEMA

    Figura 9Principais aspectos de um sistema de tratamento de ar (adaptado de OMS-TRS 961, 2011).

    Dessa forma, para avaliar a adequao de um sistema de AVAC necessrio primeiramente conhecer o processoprodutivo, assim como as caractersticas dos produtos fabricados.

    Produtos estreis, e tambm aqueles que normalmente oferecem riscos de contaminao ao ambiente, necessitamde requisitos adicionais de proteo, quando comparados a outros produtos (Figura 10). Portanto, o desenho dosistema de tratamento de ar deve sempre levar em considerao as caractersticas (riscos teraputicos) dos produtos.

    De forma anloga, o sistema de tratamento de ar deve ser projetado para oferecer maior nvel de proteo smatrias-primas, aos materiais de embalagem primrios, aos produtos intermedirios ou a granel quando estesestiverem expostos ao ambiente.

    Como j discutido anteriormente, os trs principais aspectos relacionados ao papel de um AVAC so a proteode operadores, do produto e do meio ambiente (gura 9).

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    Figura 10Requisitos de proteo ao produto versus o risco teraputico associado aos produtos.

    7.1. Tecnologias de Condicionamento de Ar

    Os sistemas de ar condicionados podem, de forma geral, serem classicados em ar condicionado de conforto eem ar condicionado de processo.

    Os sistemas de ar condicionado de conforto tm por nalidade proporcionar um ambiente interior cujas condiesse mantenham relativamente constantes, dentro de padres que ofeream conforto s pessoas apesar das variaesmeteorolgicas exteriores e das cargas trmicas interiores. Seus usos mais frequentes so em residncias, comrcios,escritrios e automveis. A maioria dos sistemas de ar condicionados de conforto utiliza o princpio da expansodireta, que se caracteriza por equipamentos que dispem de serpentinas onde um fludo refrigerante de alto calorlatente expandido. Nessa mudana de estado, o fludo absorve calor e promove a refrigerao do ar em contatocom as serpentinas. A norma ABNT NBR 6401/80 utilizava o termo evaporao direta e a denia como aquelaem que o refrigerante entra em ebulio no prprio trocador de calor, o qual se encontra diretamente em contatocom o ar a ser tratado. Exemplos de equipamentos que utilizam esse princpio so os aparelhos de ar condicionadode janela/parede e os do tipo split.

    Os sistemas de ar condicionado de processo, por sua vez, tm por objetivo garantir condies ambientais adequadasa um determinado processo. Apesar de estas condies ambientais estarem frequentemente dentro dos padresde conforto humano, so as necessidades do processo que as determinam. So utilizados em salas de cirurgia, defabricao de produtos farmacuticos, salas limpas para a produo de circuitos integrados, dentre outros. Estessistemas na maioria das vezes utilizam o princpio da expanso indireta, ou seja, o fluido refrigerante no entra emcontato direto com a serpentina localizada no ambiente condicionado, mas sim com um meio intermedirio (fluidosecundrio), normalmente a gua. A gua gelada produzida no evaporador do resfriador de lquido (chiller) eenviada, por meio de bombas, para outra serpentina ou trocador de calor (normalmente localizado em uma UTA)onde ocorrer o resfriamento do ar utilizado para abastecer o ambiente interior. A norma ABNT NBR 6401/80utilizava o termo evaporao indireta e a denia como aquela em que existe um elemento intermedirio, comoa gua ou salmoura, abastecida por uma central produtora de frio, alimentando os vrios condicionadores de ar.

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    7.2. Limitaes do Uso dos Sistemas de Ar Condicionado de Conforto

    Os sistemas de ar condicionado de conforto, a exemplo do tipo splite de parede, possuem signicativas limitaespara serem empregados em reas de produo de medicamentos. Esses aparelhos utilizam normalmente ltros, taiscomo de poliuretano, de l de vidro, de microbras sintticas ou de malha de ao, que no so adequados obtenode ar com a qualidade (nveis de partculas e contaminao microbiana) requerida pelos processos produtivos demedicamentos. Alm disso, favorecem o acmulo de micro-organismos e p no ltro e no promovem renovaoadequada de ar, uma vez que o ar de renovao proveniente de ambientes externos sem ltrao adequada. Como emprego desse sistema, tambm no possvel criar e controlar diferenciais de presso entre reas e, apesar dereduzir a umidade do ar, no ecaz para o seu controle dentro de limites pr-estabelecidos. Alm disso, essessistemas normalmente no so efetivos para prover e manter um padro de distribuio homognio de temperaturaem todo o ambiente onde esto instalados.

    Devido aos riscos intrnsecos, no devem ser utilizados sistemas de ar condicionado de conforto em reas onde asmatrias-primas, os materiais de embalagem primrios, os produtos intermedirios ou a granel estiverem expostosao ambiente. Se devidamente justicado mediante uma avaliao risco que leve em considerao as condiesrequeridas pelo produto (temperatura e umidade) e seu tempo de exposio, esses sistemas podem ser aceitveisem reas acessrias onde no haja exposio dos produtos ao ambiente, tais como reas de armazenamento e deembalagem secundria.

    8. COMISSIONAMENTO, QUALIFICAO E REQUALIFICAO DOSISTEMA DE TRATAMENTO DE AR

    8.1. Comissionamento

    Comissionamento a atividade que visa assegurar que os sistemas e componentes de um sistema AVAC foramprojetados, instalados e testados de forma a operarem e serem mantidos de acordo com as especicaes de requisitos

    de usurios (ERU). Esta atividade aplicvel tanto a novos sistemas quanto a sistemas j instalados que se encontramem processo de expanso, modernizao ou mudanas. O comissionamento deve incluir o balanceamento, ajustes,e teste de todos os componentes do sistema de tratamento de ar.

    O plano de comissionamento deve comear a ser estabelecido nas fases iniciais de um projeto, de modo que ele possaser integrado nas atividades de qualicaes e vericaes. Antes de iniciar a instalao fsica do sistema, critriosde aceitao devem ser denidos para todos os parmetros do sistema e os resultados das medies aps instalaodevem atend-los de forma consistente. Posterior instalao do sistema, os operadores devem ser treinados einstrudos quanto s atividades de operaes de rotina e tambm de manuteno. Em resumo, o comissionamentodeve ser um precursor para a qualicao do sistema e para a validao do processo.

    Devem ser registradas as atividades de comissionamento do sistema, de forma a evidenciar que todas as medidas de

    capacidade do sistema foram executadas.

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    8.2. Qualificao

    As atividades de comissionamento so, por essncia, uma avaliao feita para assegurar que o sistema ou equipamentotenha sido projetado, instalado e opere corretamente do ponto de vista da engenharia. O termo qualicao empregado para denir os testes necessrios para assegurar que o sistema ou equipamento tenha sido projetado,construdo e opere dentro dos limites de aceitao para os parmetros identicados como crticos para a qualidade,segurana e eccia do produto, ou seja, que o sistema opere de acordo com as regras de Boas Prticas de Fabricao.Desta forma, uma abordagem baseada em risco deve ser adotada para identicar os requisitos mnimos para aqualicao do sistema AVAC, tendo em vista os produtos fabricados e processos desenvolvidos nas reas produtivas.

    A qualicao do sistema de tratamento de ar deve ser descrita em um plano mestre de validao (PMV). Devemser denidas e documentadas a natureza e a extenso da qualicao, assim como os respectivos protocolos de testesa serem seguidos, os resultados obtidos e concluses. Devem tambm ser anexados aos registros de qualicao osdesenhos das UTA, desenhos das reas de produo, desenhos contendo informaes sobre os diferencias de pressoentre diferentes reas, desenhos das reas produtivas contendo informaes sobre onde so alocados os dispositivosde contagem de partculas e demais pontos de amostragem, etc.

    Etapas da qualicao do sistema de ar devem incluir as qualicaes do projeto (QP), instalaes (QI), operaes(QO) e desempenho (QD). Os parmetros crticos e no crticos devem ser determinados por meio de uma anlisede risco para todos os componentes do sistema de tratamento de ar, incluindo seus subsistemas e seus dispositivosde controles. Qualquer parmetro, ou mesmo algum componentes do sistema, que possa afetar a qualidade doproduto deve ser considerado como crtico e includo no processo de qualicao. Sistemas considerados comono crticos e seus componentes no necessariamente exigem qualicao, mas devem seguir as Boas Prticas deEngenharia.

    Uma avaliao precisa e fundamentada para a diferenciao entre os parmetros crticos e no crticos necessriapara evitar que a qualicao se torne desnecessariamente complexa ou no cumpra com as necessidades mnimasdo processo e produto. Um exemplo dessa abordagem est descrita a seguir.

    Exemplo:A condio de limpeza das salas de produo considerada crtica e, por isso, astaxas de renovao do ar e os filtros HEPA devem ser considerados parmetros crticos e exigemqualificao. Os componentes tais como o ventilador que gera o fluxo de ar e os filtros primriose secundrios no so parmetros crticos, e podem no exigir qualificao operacional. Nestescasos, um programa de manuteno e monitoramento adequado suficiente.

    Deve haver um procedimento descrevendo a forma de avaliao do impacto de mudanas no sistema de tratamentode ar, assim como em seus componentes e controles que possam afetar parmetros crticos.

    A condio do projeto, faixas normais de operao, limites de alerta e de ao devem ser denidos e serem realista.Resultados fora dos limites especicados (por exemplo, desvios acima dos limites de ao) devem ser documentadosformalmente e seus impactos devidamente investigados.

    Para uma instalao farmacutica, com base em uma avaliao de risco, alguns dos parmetros tpicos do sistema deAVAC que devem ser qualicadas podem incluir temperatura; umidade relativa do ar; fornecimento de quantidadesde ar para todos os difusores; retorno de quantidades de ar ou exausto do ar; nmero de trocas de ar nas salas;diferenciais de presso entre diferentes reas; padres de fluxo de ar; velocidades de fluxo unidirecional; velocidadedos sistemas de conteno; testes de penetrao de ltros HEPA; contagem de partculas; taxas de limpeza das salas(renovao do ar); contagem de contaminantes microbianos no ar e em superfcies; operao de remoo de ps e;sistema de alerta ou alarme. O quadro 7 fornece vrios testes que devem ser considerados para ns de qualicaoe tambm referncias a serem seguidas nas suas condues.

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    Parmetro testado Procedimento para o teste

    Teste de contagem de partculas

    (Verificao da limpeza de salas limpas)

    Os resultados obtidos pelos equipamentos contadores de partculasdevem ser impressos e anexados aos registros de qualicao. Osnmeros de amostras de coletas devem estar em conformidade coma norma ISO 14644-1 anexo B5 e inclurem amostras coletadasem posies representativas do processo (em alturas prximas asposies de trabalho, sendo 30 cm das operaes um valor que podeser considerado como referncia).

    Diferencial de presso

    (para vericao da efetividade deevitar a contaminao cruzada)

    O diferencial de presso deve ser monitorado diariamente, depreferncia de forma contnua. Um diferencial de presso de 15 Paentre diferentes zonas recomendada (variaes entre 5 e 20 Pa podeser aceitvel). Teste deve ser realizado de acordo com a norma ISO14644-3 anexo B5.

    Volume de ar

    (para vericar o nmero de trocas de ar)Leituras dos fluxos de ar nas grelhas de insuflamento e exaustodevem ser feitas e calculadas as taxas de troca de ar.

    O teste deve ser feito de acordo com a norma ISO 14644-3, anexoB13.

    Velocidade do fluxo de ar

    (Para vericar o fluxo de ar unidirecionalou as condies de conteno)

    Velocidade do ar para sistemas de conteno e fluxos de arunidirecional de proteo deve ser medida.

    O teste deve ser realizado de acordo com a ISO 14644-3, anexo B4.Teste de vazamento de filtros

    (Para vericao da integridadede ltros instalados)

    Testes de penetrao em ltros HEPA devem ser conduzidos porpessoas competentes, de forma a demonstrar que o ltro, o selo doltro e o quadro dos ltros estejam ntegros.

    Teste deve ser realizado de acordo com a ISO 14644-3, anexo B6.Verificao de vazamento/conteno

    (Para vericao de ausncia decontaminao cruzada)

    Para demonstrar que a conteno em uma sala produtiva mantida,utilizando testes de fumaa para vericao da direo do ar e portestes de presso nas salas.

    De acordo com a ISO 14644-3, anexo B4;Recuperao

    (Para vericao do tempode limpeza da sala)

    Teste para estabelecer o tempo que a rea limpa leva para se recuperarde uma condio de contaminao para uma condio de limpezapreviamente especicada. No deve demorar mais que 15 min.

    Teste de ser feito de acordo com a ISO 14644-3, anexo B13;Visualizao do fluxo de ar

    (Para vericar os padres de fluxo de ar)

    Testes para demonstrar que o fluxo de ar:

    na direo das reas limpas para as reas sujas;

    no causa de contaminao cruzada; possui padro uniforme.

    Teste deve ser realizado de acordo com a ISO 14644-3, anexo B7, eregistrado por meio de gravao de vdeo.

    Quadro 7Testes que podem ser requeridos para a qualificao de um sistema de tratamento de ar.

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    8.2.1. reas Limpas

    reas limpas so reas com controle ambiental denido em termos de contaminao por partculas viveis e noviveis, projetada, construda e utilizada de forma a reduzir a introduo, gerao e reteno de contaminantes emseu interior.

    Essas reas devem ser projetadas, qualicadas e operadas de acordo com critrios rgidos de BPF, incluindo desenhos,fluxos de pessoal e materiais, sistemas de tratamento de ar, utilidades, e qualicaes de operadores.

    As reas limpas so classicadas de acordo com suas condies ambientais para quantidade de partculas viveis epor vezes, tambm para partculas no viveis. H diferentes normas tcnicas que tratam das classicaes de reaslimpas, sendo os mais empregados em territrio nacional a ISO 14644 e as normas de BPF.

    8.2.2. Diferenas entre as classificaes ISO 14644 e guias de BPF para reas limpas

    A norma ISO dene diferentes nveis de limpeza (classes ISO) de acordo com a quantidade de partculas dediferentes tamanhos suspensas em um metro cbico de ar de uma determinada rea limpa (tabela 3). No entanto,estas classes no so especcas para a condio de realizao do teste (em repouso ou em operao) e tambmno guardam relao com limites de partculas viveis (contaminao microbiana).

    Nmero declassificao

    ISO

    Limites mximos de concentrao (partculas/m3 de ar) parapartculas iguais ou maiores que os tamanhos considerados

    0,1 m 0,2 m 0,3 m 0,5 m 1 m 5 m

    ISO Classe 1 10 2ISO Classe 2 100 24 10 4ISO Classe 3 1 000 237 102 35 8ISO Classe 4 10 000 2 370 1 020 352 83ISO Classe 5 100 000 23 700 10 200 3 520 832 29ISO Classe 6 1 000 000 237 000 102 000 35 200 8 320 293ISO Classe 7 352 000 83 200 2 930ISO Classe 8 3 520 000 832 000 29 300ISO Classe 9 35 200 000 8 320 000 293 000

    Tabela 3Classificao de reas de acordo com as classes de limpeza do ar para partculas em suspenso (Fonte: ISO 14644-1).

    Para cumprir com os requisitos de Boas Prticas vigentes para fabricao de medicamentos, a classicao de umarea limpa deve ser determinada de acordo com a quantidade de partculas no viveis e viveis em duas diferentescondies de realizao dos testes (em operao e em repouso). Por este motivo, os critrios de classicaode reas frequentemente impostos pelas Resolues publicadas pela Anvisa utilizam a classicao das reas emgraus A, B, C e D. Destas classicaes, alm das condies de realizao dos testes (em operao e em repouso),inferem-se os critrios de limites de partculas no viveis de duas dimenses denidas (quadro 8) e tambm limitesde contaminao microbiana (quadro 9).

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    Grau

    Em descanso (Em repouso) Em operao

    N mximo permitido de partculas/m3

    0,5 m 5 m 0,5 m 5 m

    A 3.520 20 3.520 20B 3.520 29 352.000 2.900C 352.000 2.900 3.520.000 29.000D 3.520.000 29.000 No denido No denido

    Quadro 8Limites de partculas no viveis em reas classificadas como Graus A, B, C e D.

    GrauAmostra de Ar

    (cfu/m3)

    Placas

    (dimetro de 90

    mm) (cfu/4 horas)

    Placas de contacto

    (dimetro de 55

    mm) cfu/placa

    Impresso de luvade 5 dedos cfu/luva

    A

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    OMS - BPF Estados Unidos (habitual) ABNT NBR ISO 14644-1 EC GMP

    Grau A Classe 100 ISO 4,8* Grau A Grau B Classe 100 ISO 5 Grau BGrau C Classe 10.000 ISO 7 Grau CGrau D Classe 100.000 ISO 8 Grau D

    Quadro 10Comparao entre os diferentes sistemas de classificao de reas limpas (considerando partculas de 0,5 m oumaior) em repouso (Fonte: EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use, Annex1 - Manufacture of Sterile Medicinal Products. Novembro de 2008).

    8.2.3. Classificao microbiana de reas limpas

    O monitoramento de micro-organismo para este m deve ser realizado em conjunto com a contagem de partculasno viveis em intervalos no superiores a 12 meses. Intervalos de 6 meses podem ser necessrios para requalicaodas reas graus A e B quando ocorre a deteco frequente de micro-organismos.

    Monitoramento de micro-organismos deve ser realizado tanto em condies de repouso (esttico) como emoperao (dinmico) durante os estudos de classicao. Estas condies devem ser descritas nos documentosgerados durante a qualicao das reas. Micro-organismos detectados durante o monitoramento ambiental devemtambm ser considerados como parte da classicao de uma sala limpa.

    8.3. Requalificao

    Os testes necessrios e a frequncia de realizao de tais testes para ns de requalicao peridica de reas produtivas(salas limpas ou no) devem ser determinados por meio de uma avaliao de risco. Deve tambm estar previstaem procedimento a necessidade de requalicaes quando qualquer alterao que possa afetar o desempenho dosistema realizada.

    Se forem adotados procedimentos de economia de energia, tais como a reduo do fluxo de ar durante horas em queno h atividades de produo, elas devero ser acompanhadas de algumas medidas de precauo, a m de garantirque os sistemas voltem a funcionar de acordo com condies ambientais adequadas necessrias ao processo e aoproduto. Estas medidas devem ser baseadas em uma avaliao de risco para assegurar que no h possibilidade dequalquer impacto negativo sobre a qualidade dos produtos fabricados.

    Como referencia para requalicao de reas limpas, podem ser adotadas as periodicidades previstas na ISO 14644-2 (Quadros 11 e 12). Deve ser observado que testes considerados opcionais pela ISO (Quadro 12), dependendodo risco relacionado, podem ser obrigatrios sob o ponto de vista das Boas Prticas de Fabricao (ex.: testede integridade dos ltros HEPA instalados). Frequncias alternativas mais brandas, se utilizadas, devero serfundamentadas em uma anlise de risco.

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    Cronograma de testes obrigatrios para demonstrao de continua conformidade

    Parmetro do Teste Classe Intervalo Mximo Procedimento do teste

    Teste de contagemde Partculas

    A, B

    ISO 5

    6 meses ISO 14644 -1 anexo B

    C, D

    > ISO 5

    12 meses ISO 14644 -1 anexo B

    Diferencial de presso Todas as Classes 12 meses ISO 14644 -3 anexo B.5Volume de fluxo de arou Velocidade do ar

    Todas as Classes 12 meses ISO 14644 -3 anexo B.4

    Quadro 11Frequncia de testes obrigatrios para requalificao de reas limpas, de acordo com a ISO 14644-2.

    Cronograma de testes opcionais (Anexo A ISO 14644-2)Parmetro de Teste Classe Intervalo Mximo Procedimento do teste

    Teste de vazamentode ltros HEPA

    Todas as Classes 24 Meses ISO 14644-3 Anexo B.6

    Vazamentos/Conteno Todas as Classes 24 Meses ISO 14644-3 Anexo B.14Recuperao Todas as Classes 24 Meses ISO 14644-3 Anexo B.13

    Visualizao de fluxode ar (smoke test)

    Todas as Classes 24 Meses ISO 14644-3 Anexo B.7

    Quadro 12Frequncia de testes opcionais para requalificao de reas limpas, de acordo com a ISO 14644-2.

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    PARTE 2

    Monitoramento ambiental em reas limpas

    1. INTRODUOApesar de no ser considerada neste Guia da Qualidade, a necessidade da realizao de monitoramento ambientalde reas utilizadas na produo de medicamentos no estreis deve ser criticamente considerada. O objetivoprincipal deve ser avaliar o perl microbiolgico dessas reas, considerando essencialmente a susceptibilidade decontaminao dos medicamentos nelas fabricados. Portanto, com base em uma anlise de risco, devem ser denidase documentadas a natureza, a periodicidade e a extenso do monitoramento.

    A qualidade construda em um produto quando o processo, as instalaes e os equipamentos utilizados sodesenhados de forma a minimizar ou eliminar os riscos potenciais de contaminao. Abordagens modernas deproduo incluem tambm a avaliao sistemtica de vulnerabilidades em potencial do processo e como as atividades

    rotineiras podem interagir entre si.

    Um monitoramento ambiental (MA) cuidadosamente planejado e executado fornece uma maior garantia dequalidade de um produto, principalmente quando este fabricado por processo assptico. No entanto, a avaliaodos dados de controle ambiental apenas uma de uma srie de medidas utilizadas para indicar o estado do controle deum processo de fabricao. Cabe ressaltar que o monitoramento ambiental no uma medida direta de esterilidadede produtos devido variabilidade inerente dos mtodos de monitoramento ambiental e, mais importante, faltade correlao direta entre os nveis numricos especcos de monitoramento ambiental e esterilidade de um lote.

    O MA representa uma importante ferramenta para avaliao da eccia das medidas de controle de contaminaopara a identica