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1 Qualidade em Ambientes de Vigilância Sanitária QUALIDADE-PRINCÍPIOS BÁSICOS BOAS PRÁTICAS DE FABRICAÇÃO VALIDAÇÃO DE PROCESSOS CONTROLE ESTATÍSTICO DE PROCESSO Prof. Dr. Lúcio Mendes Cabral

Qualidade Em Ambientes de Vig Sanitaria

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Qualidade em Ambientes de Vigilância Sanitária

QUALIDADE-PRINCÍPIOS BÁSICOS

BOAS PRÁTICAS DE FABRICAÇÃO

VALIDAÇÃO DE PROCESSOS

CONTROLE ESTATÍSTICO DE PROCESSO

Prof. Dr. Lúcio Mendes Cabral

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Histórico

Evolução do Conceito de Qualidade– Início da existência da humanidade - Materiais mais

resistentes para construir suas armas, métodos para melhores colheitas, edificações.

Aristóteles -”A perfeição não deve ser um ato, mas deve ser um fato”

– Frederic Taylor - Início do século XX - Introduziu o conceito e as técnicas para a medição e inspeção da qualidade do trabalho e do produto.

Ford Motors - Modelo T Bell Telephone Lab. - Departamento de Qualidade W.A.Shewart - 1931 - Economic Control of Quality of

Manufactured Product

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Histórico

Programa de Qualidade segundo David Garvin (1992)– Quatro eras:

Inspeção Controle Estatístico da Qualidade Garantia de Qualidade Gestão Estratégica da Qualidade

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Histórico

Inspeção– Se apóia em um sistema de medidas, utilizando-se de

gabaritos e outros acessórios, e de um padrão de referência.

Controle de atributos e de variáveis (Taylor) Controle Estatístico da Qualidade

– Objetivo: controlar a qualidade, e não somente verifica-la após o processo realizado.

– Shewart - 1922 - Bell - estabeleceu o conceito de tolerância de um lote, e em 1924, usou pela primeira vez o gráfico de controle de qualidade de produtos de fabricação (CEP e Gráfico de Dispersão).

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Histórico

Garantia de Qualidade– Objetivo continua sendo a prevenção de problemas,

mas a forma e as técnicas utilizadas foram muito além dos métodos estatísticos. A Garantia da Qualidade enfoca quatro aspectos básicos:

Quantificação dos custos da Qualidade Controle Total da Qualidade Engenharia da Confiabilidade Zero Defeito

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Histórico– Quantificação dos custos da Qualidade

J.M.Juran - década 50 - desenvolveu um estudo sobre a economia da qualidade, definindo os níveis de custo para um produto (bem ou serviço:

custos evitáveis - prejuízos relacionados com produto rejeitado, reprocessos, e insatisfação do cliente

custos não evitáveis - custo de fabricação, custos de inspeção, amostragem, e outras iniciativas para a melhoria da qualidade

W.Edward s DEMING (1990) Ciclo PDCA (Plan, Do, Check, Act)

Metodologia Taguchi Procura traduzir a qualidade do ponto de vista

econômico• Função Perda da Qualidade

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Histórico– Controle Total da Qualidade (TQC)

Armand FEIGEMBAUM - Qualidade Total - para se conseguir uma verdadeira eficácia, o controle precisa começar pelo projeto do produto e só terminar quando o produto tiver chegado às mãos de um cliente que fique satisfeito.

A qualidade é um trabalho de todos, devendo estar presente em todas as etapas do processo, quais sejam: controle dos novos projetos, controle do material recebido, controle da produção, controle da distribuição, controle da satisfação do cliente.

Característica principal do TQC: controle não só da qualidade, mas também do custo e atendimento ao cliente.

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Histórico– Engenharia da Confiabilidade

Objetivo: garantir o desempenho aceitável de um produto ao longo do tempo.

– Zero Defeito J.F.HALPIN e P.B.CROSBY - 1990 Significa: Fazermos aquilo que concordamos, quando

concordamos faze-lo. Significa fazermos requisitos claros, treinamento, uma atitude positiva e um plano (CROSBY, 1990, p.62).

Causa mais comuns dos erros: falta de conhecimento, a falta de atenção e a falta de instalações adequadas.

Dedica maior atenção à filosofia, à conscientização e dá menos ênfase às técnicas para solucionar problemas.

Zero defeito propõe fazer certo desde a primeira vez.

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Histórico

– Implantação do Zero defeito: Treinamento gerencial e técnico Estabelecimento de metas Divulgação de resultados Programas de feedback

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Histórico Gestão Estratégica da Qualidade (TQM)

– Busca o compromisso de toda a organização com a qualidade, através do envolvimento da alta gerência e de todo o corpo funcional e do estabelecimento prioritário da relação entre a qualidade e os objetivos básicos e estratégicos da empresa.

– Fatores fundamentais: Educação Treinamento Formação de equipes Pesquisa de mercado Análise dos produtos e estratégia dos concorrentes

– Incorpora elementos de outras fases como: Controle Estatísticos da Qualidade, a Metodologa Taguchi, o Ciclo de Deming e o Zero Defeito.

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Garantia de Qualidade

Prover confiança de que os requisitos da qualidade serão atendidos

O cliente é quem determina o padrão de qualidade dos produtos e/ou serviços

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Garantia de Qualidade A PADRONIZAÇÃO DE PRODUTOS E SERVIÇOS

A GARANTIA DA QUALIDADE APÓS A VENDA

A CRIAÇÃO DE MERCADOS COMUNS

CÓDIGO DE DEFESA DO CONSUMIDOR

EXIGÊNCIAS SANITÁRIAS

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Gestão da Qualidade“Conjunto de atividades coordenadas para dirigir e

controlar uma organização no que diz respeito à qualidade” (ISO 9000 - Sistemas de gestão da qualidade - Fundamentos e

vocabulário)

v ”GARANTIA DA QUALIDADE: Conjunto de questões e ações planejadas e sistemáticas que influem individual ou coletivamente, na qualidade final do produto, possibilitando sua utilização final.

O modelo mais adequado de gestão poderá ser identificado através da análise dos ambientes organizacionais, do porte da empresa, etc. Mesmo assim, o modelo escolhido poderá ser adaptado em função das necessidades.

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Mecanismos que operacionalizam as mudanças na busca da Qualidade

Dentre os mecanismos mais utilizados estão:– Diagrama de Pareto– Diagrama de Causa e Efeito– Brainstorming– Programa 5S– Reengenharia de Processos– Just-in-Time– Benchmarking– Kaizen– Empowerment– Planejamento das Necessidades de Material - MRP– Manufatura Integrada por Computador– Manutenção Produtiva Total– Poka-Yoke e outros.

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Mecanismos que operacionalizam as mudanças na busca da Qualidade

Diagrama de Pareto– Quantidade de Problemas x Tipo de Problemas

Diagrama de Causa e Efeito

Problema

MáquinaMétodo

Mão de obraMaterial

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Brainstorming– Geração e criação de diversas idéias no menor espaço de

tempo possível. Lista de idéias Esclarecimentos Avaliação Pontos importantes

Estabelecer o objetivo claramente Cada membro da equipe deve expor uma única

idéia de cada rodada Todas as idéias devem ser registradas onde possam

ser vistas por todos Nenhuma idéia pode ser criticada ou rejeitada Outras idéias podem e devem ser criadas a partir de

outras

Mecanismos que operacionalizam as mudanças na busca da Qualidade

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Programa 5S– SEIRI (Senso de organização) - otimizar a alocação de

móveis, equipamentos e materiais de trabalho em geral.– SEITON (Senso de Ordem) - Ordenar de forma reacional os

móveis, equipamentos, material de uso e documentos.– SEISO (Senso de Limpeza) - Consiste em editar sempre

limpos, ou em condições favoráveis para uso, os recursos físicos, móveis e equipamentos utilizados.

– SEIKETSU (Senso de conservação) - Consiste em manter as condições de trabalho e dos trabalhadores favoráveis à saúde com respeito as limitações físicas e mentais.

– SHITSUKE (Senso de disciplina) - Consiste na educação do trabalhador para a busca da melhoria através da força física, mental e moral.

Mecanismos que operacionalizam as mudanças na busca da Qualidade

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Reengenharia de Processos– Palavras chaves: fundamental, radical, processos e drástica– Processos

Um conjunto de atividades inter-relacionadas ou interativas que transforma insumos (entradas) em produtos (saídas).

Mecanismos que operacionalizam as mudanças na busca da Qualidade

PROCESSODE TRANSFORMAÇÃO

SaídaEntradaBens e Serviços

Recursos de transformação:• Instalações• Tecnologia• Pessoal

Recursos a serem transformados:• Materiais • Informações• Consumidores

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Just-in-Time– Tem como filosofia a eliminação do desperdício através da

regulação do fluxo de produção e envolvimento dos funcionários e da conseqüente melhoria da qualidade.

Mecanismos que operacionalizam as mudanças na busca da Qualidade

JIT como filosofia de produção visa:• Eliminar todos os desperdícios• Proporcionar o envolvimento de todos• Proporcionar o aprimoramento contínuo

JIT como um conjunto de técnicas para a gestão da produção visa:• Práticas básicas de trabalho •TPM• Projeto para manufatura •Redução de Set-up• Foco na produção •Comprometimento total das pessoas• Máquinas pequenas e simples •Visibilidade de todo o processo• Arranjo físico e fluxo •Fornecimento JIT

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Mecanismos que operacionalizam as mudanças na busca da Qualidade

JIT como um método de planejamento e controle visa:• Produção puxada •Controle Kanban• Produção nivelada •Redução de Set-up

EstágioA

EstágioB

EstágioC

EstágioA

EstágioB

EstágioC

Estoque Estoque

Pedidos Pedidos

Entregas Entregas

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Benchmarking– “Conheça o inimigo e conheça a si mesmo”

Mecanismos que operacionalizam as mudanças na busca da Qualidade

Identificar Questão Central

Coletar dados básicos internos

Identificar problemas prioritários

Coletar dados externos

Analisar dados externos

Contextualizar e adaptar os dados externos à realidade organizacional

Implementar mudanças

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Kaizen– O processo de melhoria pode ser classificado de duas

formas: Revolucionário e radical (Kairyo); Contínuo e Gradual (Kaizen); Restaurador (Kaifuku).

– A filosofia contida no Kaizen é particularmente importante para o atual contexto organizacional. Visa disseminar em toda a empresa a busca de melhoria gradual e continuada, através de mudanças e inovações pequenas, mas constantes. (Segundo Masaaki IMAI, a estratégia Kaizen é o único conceito importante e original da administração japonesa, sendo a verdadeira chave do sucesso competitivo do Japão.

Mecanismos que operacionalizam as mudanças na busca da Qualidade

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PDCA: Estratégia de aprimoramento contínuo, focando todas as atividades de produção:

Pessoas, processos, produtos, operação, tarefas. Juran: Planejar, Controlar e aprimorar. Shewart: coleta de dados e comparação de

resultados. Deming: Pesquisa, projeto, produção e vendas com

distância cada vez menores entre elas; Destes princípios, no Japão se criou o ciclo de

aprimoramento contínuo e dinâmico com base no Plan, Do, Check e act;

Mecanismos que operacionalizam as mudanças na busca da Qualidade

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Mecanismos que operacionalizam as mudanças na busca da Qualidade

Treinar;

Executar tarefa;

Coletar dados

D

Verificar resultados

C

Analisar projeto;

Objetivos;

Normatização

P

Medidas corretivas e preventivas

A

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MRP– Planejamento das Necessidades de Material

inicialmente teve como objetivo identificar quais insumos (e quantidades) eram necessários em cada momento do processo.

– Não é uma negação do JIT.– MRP II - extensão do MRP, busca avaliar as

conseqüências da demanda futura nas demais áreas: área financeira, área de pessoal, área de projeto, área de comercialização, entre outras. É um plano global para toda a organização.

Mecanismos que operacionalizam as mudanças na busca da Qualidade

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Manufatura Integrada por Computador - CIM– É um sistema que busca integrar o CAM - Manufatura

Assistida por Computador, e o CAD - Projeto Assistido por Computado, trazendo para a organização uma otimização e integração entre estrutura, filosofia, informação e automação de todos os processos organizacionais.

Kaban : Estações de trabalho. Identificação por cores e etiquetas.

Mecanismos que operacionalizam as mudanças na busca da Qualidade

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Manutenção Produtiva Total (TPM)– Visa eliminar a variabilidade em processos de produção

que tem por motivo quebras não planejadas. O TPM envolve todos os funcionários na busca do aprimoramento da manutenção.

– Os funcionários envolvidos no processo assumem as responsabilidades por suas máquinas, e realizam as atividades de rotineiras de manutenção.

– Este sistema, se tem mostrado eficaz, além de atuar com flexibilidade e rapidez na resolução dos problemas ocorridos nos equipamentos da linha de produção, tem motivado os funcionários envolvidos no processo e disponibilizado a antiga área de manutenção para outras atividades na organização.

Mecanismos que operacionalizam as mudanças na busca da Qualidade

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Poka-Yoke– Yokeru (Prevenir), Poka (Erros de desatenção) são dispositivos

para identificação de falhas.– O conceito de prevenção de falhas surgiu com a introdução dos

métodos de aperfeiçoamento da produção e encontra-se relacionado idéia de que os erros humanos são inevitáveis até certo grau. Poka-Yoke são dispositivos ou sistemas de simples operacionalização, e geralmente de baixo custo, que são incorporados em um processo de produção para prevenir erros de falta de atenção dos operadores. (Sensores e interruptores que acusam posicionamentos ou atividades não corretas, de gabaritos instalados em máquinas, contadores digitais para verificar o número de atividades , ou de uma simples lista de verificação.

– A eficácia do Poka-Yoke tem levado a uma diminuição significativa na taxa de retrabalho e a uma melhoria dos processos produtivos.

Mecanismos que operacionalizam as mudanças na busca da Qualidade

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Identificando e descrevendo Processos

Responda às seguintes perguntas (5W, 2H, 1S):– O que é feito (What) ?– Por que deve ser feito (Why)?– Quando deve ser feito (When)?– Onde deve ser feito?– Quem deve fazê-lo (Who)?– Como deve ser feito (How)?– Quanto custa (How much)?– Como monitorar / demonstrar resultados (Show me)?

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Fluxogramas

Simbologia– Etapa / Fase, atividade ou tarefa

– Ponto de decisão

– Documento (utilizado ou gerado)

– Indicador de início ou de final

– Conectores

– Fluxo, transporte

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Gestão da Qualidade segundo as Normas ISO 9000 versão 2000

Princípios de gestão da qualidade– Foco no cliente

Organizações dependem de seus clientes e, portanto, é recomendável que atendam às necessidades atuais e futuras dos clientes, os seus requisitos e procurem exceder as suas expectativas

– Liderança Líderes estabelecem a unidade de propósito e o

rumo da organização. Convém que eles criem e mantenham um ambiente interno, no qual as pessoas possam estar totalmente envolvidas no propósito de atingir os objetivos da organização.

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– Envolvimento das pessoas Pessoas de todos os níveis são a essência de uma

organização, e seu total envolvimento possibilita que as suas habilidades sejam usadas para o benefício da organização.

– Abordagem do processo Um resultado desejado é alcançado mais

eficientemente quando as atividades e os recursos relacionados são gerenciados como um processo.

– Abordagem sistêmica para a gestão Identificar, entender e gerenciar os processos inter-

relacionados como um sistema contribui para a eficácia e eficiência da organização no sentido desta atingir os seus objetivos.

Gestão da Qualidade segundo as Normas ISO 9000 versão 2000

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– Melhoria contínua Convém que a melhoria contínua do desempenho

global de uma organização seja seu objetivo permanente.

– Abordagem factual para tomada de decisão Decisões eficazes são baseadas na análise de dados

e informações.– Benefícios mútuos e seus fornecedores são

interdependentes, e uma relação de benefícios mútuos aumenta a capacidade de ambos agregar valor.

Gestão da Qualidade segundo as Normas ISO 9000 versão 2000

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Modelo de gestão da qualidadeISO 9000 versão 2000

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Six sigma

Seis Sigma: 3,4 defeitos em 1.000.000 (99.99966%);

4 Sigma 1 defeito em 100 - benchmark; Diga-me e esquecerei;Mostre-me e me

lembrarei; Me envolva e eu compreenderei;

Como medir; Analisar, melhorar e controlar (estatística e bench mark); Definir o problema, medir seu desempenho, analisar onde começa conserta o problema, e incrementa e controla o novo produto. DMAC;

DMAIC ; dumb managers always ignore clients;

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Boas Práticas de Fabricação

1963:Criação pelo FDA do primeiro guia de GMP; Decorrente da intoxicação causada por elixires de sulfas contendo etilenoglicol em 1938.

Pela constatação de problemas referentes à contaminações cruzadas freqüentes na fabricação de penicilina e dietilbestrol o FDA oficializa o primeiro Guia de Fabricação de Medicamentos em 1967, nascendo assim as GMP.

1967: Assembléia de saúde solicita aos seus membros o cumprimento das GMP;

1971- OMS obriga aos estados membros seguir o roteiro de BPF;

1978: Nasce o conceito de Validação; 1988: Unificação das GMP da CEE.

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Boas Práticas de Fabricação

• VISAS• INCQS• Gerências ANVISA

• GGMED• GGMEG• ...

ANVISA

GGIMP

GIMED

• Farmacêuticas- Fitoterápicas (377)- Biológicas

- Vacinas- Soros Hiperimunes (80)- Hemoderivados- Biomedicamentos- Alergênios

- Contrastes Radiológicos (12)- Parenterais de Grande Volume (26)- Penicilínicos (24)- Cefalosporínicos (46)- Hormonais (77)- Psicotrópicos (53)

• Farmoquímicas- Produtoras de Insumos (121)

- Distribuidoras de Insumos (427)- Importadoras de Insumos

• Transportadoras de Medicamentos

• Import. de Medicamentos (2.598)• Distrib. de Medicamentos• Farmácias de Manipulação (3.779)• Drogarias (54.810)

EMPRESAS

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Boas Práticas de Fabricação

Serviços

Produtos

MEDICAMENTOSE CORRELATOS

NUTRACÊUTICOS

COSMECÊUTICOS

HOSPITAIS

FARMÁCIAS

INDÚSTRIAS

DISTRIBUIDORAS

IMPORTADORAS

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Boas Práticas de FabricaçãoInstrumento legal utilizado:Resolução-RDC n. 210/03 – revoga RDC 500; Roteiro de Inspeção (Anexo III); Classificação e critérios de

avaliação para os itens do Roteiro de Inspeção (Anexo II);

Validação/qualificação/Farmacovigilâcia;;

BPF de produtos Cosméticos portarias-348/97

BPF suplementos alimentares RDC 275.

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Boas Práticas de FabricaçãoGARANTIA DA QUALIDADE: Conjunto de questões e ações planejadas e sistemáticas que influem individual ou coletivamente, na qualidade final do produto, possibilitando sua utilização final.

Amostragem;Controle de processo;Controle de qualidade;Calibração;Inspeção;Validação.

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Boas Práticas de FabricaçãoNa implantação das Boas

Práticas de Fabricação, seidealiza todo o projeto tomando

por base três pilaresprincipais:

Evitar misturas acidentais – RDC 210;

Evitar contaminações/contaminações cruzadas – RDC 210;

Garantir rastreabilidade – Fala implicitamente.

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Boas Práticas de FabricaçãoMisturas acidentais: Erro na separação de matérias-

primas pesadas para diferentes lotes;

Mistura de Cartuchos ou material de embalagem;

Adição de matéria-prima diferente em um lote em processo;

Troca de semi-elaborados ou granéis;

Fluxo de produção e controle de acesso mal feito.

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Boas Práticas de Fabricação

Contaminação cruzada: Evitar que o resíduo ou parte de um produto fabricado em um mesmo local da fábrica, em tempos diferentes ou idênticos, contaminem o lote do

produto subseqüentemente fabricado.

  Limpeza inadequada de

equipamento, acessório, local de fabricação ou serviço;

Comportamento inadequado do operador;

Separação física ou construção da área fabril inadequada;

Validação de limpeza incompleta ou ausente;

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Boas Práticas de FabricaçãoPARA CRESCIMENTO BACTERIANO NECESSITAMOS;

UMIDADE + NUTRIENTES + TEMPERATURA

Material poroso: Madeira, cimento, juntas, superfícies, laminados

suporte para microorganismos; Superfícies de C, N, H (papel, papelão,

madeira, e superfícies orgânicas; fonte para o crescimento) ; Contaminação pelo microambiente

humano; Contaminação pelo Ar insuflado na

área fabril;

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Boas Práticas de Fabricação• Exterior (áreas pretas)• Próximo (áreas cinzas)• Íntimo (áreas brancas)• Interlocks ou passthroug

Rastreabilidade: Como, onde e porque??

Impacta na qualidade final do produto?

É exigência regulamentar? Pilhas de documentos x registros

eletrônicos; Retenção, circulação e emissão.

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Boas Práticas de Fabricação 

Devem existir áreas individualizadas para a produção dos seguintes tipos

de produtos:- Hormônios – devem existir instalações

exclusivas e separadas- Biológicos e citotóxicos– instalações

exclusivas e separadas- Psicotrópicos-nc- beta lactâmicos – edifícios separados -

recomendável- Parenterais infantis- Cosméticos - nc 

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Boas Práticas de FabricaçãoItem 3 -Controle de Qualidade:

Monitoramento e controle dospadrões primários e secundários; 3.2 – Todos os Laboratórios devem

possuir um setor de CQ ; somar a 3961/01; Métodos de ensaio validados;Item 5 – Validação: Foi reduzido ; prevê

ensaios, processos e Limpeza. Aceita a Retrospectiva (5.2) e

prevê o conceito de status validado (5.3).Item 6 - Reclamações : Observar lotes

próximos ao lote problemático. Cuidado especial com re-

processos e recuperações

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Boas Práticas de Fabricação

Entra a necessidade do programa de farmacovigilâcia

Item 8- contrato com terceiros: Preve terceirização de

análises e parte da produção - 3961/01.

(Licença sanitária – BPF) Liberação final- contratante ! Contrato detalhado !

Item – 9: Prevê auto inspeção e descarte de resíduos nesta;

Auditorias de qualidade; Qualificação de MP e embalagens

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Boas Práticas de FabricaçãoItem 10 – Treinamento BPF, qualidade ,

higiene, produção CQ e áreas específicas.Item 11- Instalações: 11.3.2 Condições

ideais de estocagem. Providenciar, verificar, monitorar e

registrar - Ar condicionado?11.3.5 – Sala de amostragem;11.3.7- Segregação de inflamáveis;11.5.1 – Segregação de área por

produto;11.5.8 – Difine a necessidade do HVAC

- pressão diferencial, temp., UR, e grau de renovação.

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Boas Práticas de Fabricação

Item 13- Materiais: Checar cada recipiente recebido;

13.2.8- Possibilidade de usar códigos de barra;

13.2.9- Identidade do conteúdo de cada container de ativo e

excipiente (amostragem) em parenterais (NIR);

13.4.1 – Condições de estocagem de granel (estabilidade ?);

Nomenclatura 3961/01;13.5.1 – Impacto da recuperação na

estabilidade;13.10.1- Padrão oficial de referência.

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Boas Práticas de FabricaçãoItem 14- Documentação de produção:14.1.8 – Registro eletrônico e

dispensa do material impresso. Manutenção de registros!!Nada fala da revalidação exclusiva de

MP pelo fornecedor!!14.11 - POPs – Tudo que impacta na

qualidade final do produto;15.2.4 – Produção – Ante câmeras e

pressão diferencial de ar;15.4.1 – Separação física ou eletrônica

do processo de embalagem.

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Boas Práticas de Fabricação

AS FALHAS MAIS COMUNS:

• AUSÊNCIA DE DADOS• FALTA DE RUBRICAS• DADOS INCORRETOS• PREENCHIMENTO INCOMPLETO• DEMORA NA ENTREGA DE

DOCUMENTOS• DESVIOS NÃO DECLARADOS

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Boas Práticas de FabricaçãoItem 17- Produtos estéreis – 17.1.4 –

Fluxo laminar de ar : 0,3m/s e 0,45 m/s horizontal . Muito

específico!!! 3 diferentesabordagens de produção de estéreis.18- Biológicos;19- Validação: Menos exigente e mais

detalhado;19.3.2 – Por sí só a validação não

melhora mas ajuda a melhorar o processo; relativo.19.3.3 – Desenvolvimento finaliza com

a validação;19.3.4 – Pede a validação formal ou

industrial.

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Boas Práticas de FabricaçãoValidação/qualificação;Treinamento;Devoluções e farmacovigilância, SAC;Recolhimento do produto;Auditoria interna (anual);Documentação de produção;

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Boas Práticas de FabricaçãoRoteiro de Inspeção: Validade de semi-elaborado e

Granel; Destino de lotes piloto; Sala de pesagem uso de fluxo

laminar de ar; Pressão negativa. E a sala de amostragem ?

Segregação de Granel de produtos controlados;

FIFO e quarentena de granel; Água purificada; controles “in line”

condutividade e TOC; Looping para WFI e Liberação antes

do uso;

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Boas Práticas de Fabricação Produtos semi-sólidos estéreis:

Envase e produção em classe 10.000; garantia da esterilidade?

Roteiro de inspeção observa categorias de produtos especiais; maior ênfase na validação, contaminação cruzada e contaminação de áreas adjacentes e operadores;

Plano mestre de validação; Programa de estabilidade com

câmara qualificada. Negligência de produtos biológicos.

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Boas Práticas de FabricaçãoDocumentação eletrônica:

• Deve ter um administrador central• Deve ter uma base única das informações críticas do lote padrão• Deve ter usuários autorizados• Deve ter diferentes níveis de acesso e competência (inclusive de

conferência)• Deve indicar o usuário, data e hora da entrada• Deve ter avisos e alarmes de segurança• Deve prever forma de atuação (e segurança) em casos de desvios• Deve garantir a história dos desvios e alterações• Deve forçar a troca periódica de senha • Deve facilitar a integridade das informações em outros meios• Deve permitir o resgate, em tempo hábil, de qualquer informação• Deve considerar a entrada de auditores externos• Deve ter seus passos críticos verificados quanto à sua eficácia e

segurança

• Política e procedimentos bem definidos• Pessoal treinado• Fácil acesso físico• Estratégia para atuação em caso de queda do sistema

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Validação de Processos Segundo o FDA, Food and Drug

Administration: USA, a validação seria a evidência documentada de que um sistema se encontra em grau de fazer aquilo que se propõem de forma consistente e dentro das especificações e atributos de qualidade preestabelecidos.

Um processo que funciona por 10 anos está validado?

Cálculo de capabilidade de processo é validação?

Todo equipamento é qualificável?Toda planta pode ser qualificada?Qualquer sistema é validável?

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Validação de ProcessosAntes de se iniciar a implantação de

um programa de validaçãoé fundamental: Adequação da planta às BPFv; Sistema de HVAC adequado; Programa de manutenção e

calibração; CEP- e capabilidade de processos; Revisão de todos os métodos

analíticos; Adequação da documentação e

programa de limpeza.Manual de Gestão da Qualidade:

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Validação de Processos Tipos de Validação:

Retrospectiva; Prospectiva; Concorrente.

Precede a validação do processo: Qualificação de fornecedores ; Preparação do PMV; IQ e OQ. Metodologias analíticas e Limpeza.

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Validação de ProcessosQuestão 01: Métodos analíticos

farmacopeicos sãovalidados?

Resolução - RDC nº 135, de 29 de maio de 2003 (anexo)Item 1.7 São validadas metodologias farmacopeicas aceitas pelas ANVISA (RDC 79/03) Observar parâmetros necessários.

Transferência da matriz: Precisão, especificidade, e

Linearidade;

USP: Todos os métodos analíticos são validados !!!!

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Validação de Processos

Questão 02: O programa de limpeza utilizado na

empresa é adequado? Racional? Prevê casos excepcionais ?

Solubilidade ?Toxicidade ?Excipientes especiais ?Estabilidade?Qualificação das instalações : Iniciar pela inspeção da planta -

RDC 210;

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Validação de ProcessosVerificar a adequação do local de fabricação ao

projeto e às BPFv;Nesta investigação deve se observar:

Características dos materiais de construção do local e adequação à atividade; portas, paredes, piso e teto painéis. Certificar por documentos ou testes as características dos mesmos - Se o piso é epóxi e o aço é inox 316 AISI;

Checar o sistema de HVAC - classificação ambiental em repouso;

Placas indicativas, EPC, e rede elétrica, tipos de serviços e sua classificação;

Documentos necessários; dados sobre a construção, serviços e manutenção dos mesmos. Logbook de área.

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Validação de ProcessosQualificação operacional: Checar todos os equipamentos da fábrica

(apoio, fabricação e do local de fabricação);

Qualificação de instalação; Qualificação operacional; Qualificação de performance.

Qualificação de um tanque de mistura:

Descrição do sistema (QI); Objetivo do sistema (QI); O material usado na construção do

tanque segue a especificação ? (QI);

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Validação de ProcessosQualificação de um tanque de mistura:

Houve alguma alteração no tanque? O material utilizado é o mesmo de sua construção (QI)?

Possui No de TAG? Identificação (QI)? Foi instalado com rodízios? São estes

adequados para o peso máximo de carga do tanque (QI)?

A válvula de saída de produto é original ou foi instalada no tanque (QI) ?

A tampa possui vedação (QI)? A rotação do motor é de xxx rpm (manual) QI? A tensão de alimentação é a especificada pelo

fornecedor (QI)? O volume do tanque corresponde ao memorial

descritivo?

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Validação de Processos Docs; memoriais descritivos, manuais,

esquemas elétricos, manutenção e calibração (QI);

Existe aterramento? A potência do motor corresponde ao

memorial descritivo (QI)? Os rodízios operam normalmente tanto

com o tanque cheio ou vazio (QO)? A válvula de saída de produto é

funcional? Opera normalmente (QO)? O motor liga de imediato? Opera

normalmente (QO)? Existe sistema de interrupção de

funcionamento do motor em caso de pane elétrica (QO)?

A vedação do tanque impede o extravasamento de produto (QO)?

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Validação de Processos A tensão elétrica e amperagem do

motor corresponde ao especificado quando em funcionamento (QO)?

Os rodízios funcionam normalmente com o tanque carregado (QP)?;

A válvula de saída possui uma vazão adequada em termos de alimentação da bomba de engrenagem ou máquina de envase (QP)?;

A rotação do motor varia com e seu carga - 3800 rpm (QP)?;

A capacidade do tanque é de 1500L (QP);

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Validação de Processos Validação retrospectiva - Capabilidade do processo:

Determina prioridades em termos de validação.

Processo sob controle estatístico: As variações verificadas

são atribuídas à causas comuns apenas.

Causas Comuns: São observadas em todas as corridas

do processo. São aleatórias; Causas especiais: Provocam

variações apenas em parte do processo; são intermitentes,

instáveis, e imprevisíveis. Devem ser identificadas e

eliminadas.

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Validação de Processos A capabilidade é determinada

pela capacidade do processo fabricar o produto desejado dentro dos atributos de qualidade estabelecidos para o mesmo. Neste cálculo se inserem as variáveis de origem especial e comum;

Cp = LSE - LIE / 6 ; Cp > 2.0 mínimo

= ( xi - Xmed / n - 1) 1/2 Uso de valores de n maiores

que 10 Se escolhe as prioridades para

ajuste, validação retrospectiva e validação concorrente.

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Validação de ProcessosValidação retrospectiva

Escolha do produto:Processo estável e robusto;Sem alteração por um período de tempo longo;

20 lotes consecutivos (arbitrário);

Sem alteração de excipientes ou ativos;

Sem alteração de equipamentos;

Processo de fabricação.A Garantia da Qualidade, em colaboração com a produção é a principal responsável pelo trabalho (veracidade dos fatos).

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Validação de Processos Preparação do Procedimento escrito:

Responsabilidades do grupo de validação;

Produtos a serem validados por ordem de prioridade (vendas, fora de linha, teor de ativo e tipo de formulação);

Seleção de etapas críticas e parâmetros a serem medidos;

Periodicidade de reuniões do grupo de trabalho e seu líder;

“Follow up “ para achados inesperados e aprovações.

Localizar os arquivos e preparar o procedimento de validação:

· Dados coletados;· No de lotes estudados;· Tratamento estatístico;· Agenda de validação e data de

aprovação.

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Validação de Processos CONSIDERAÇÕES GERAIS:

Considerar informações do SAC; Não observar rendimento como

medida (soma de influências); Qualificação de fornecedores (ajuste

de especificações) e variabilidade de características das matérias-primas. Quando se iniciaram?

Loog Books e alterações da planta = Pode desqualificar um processo;

Avaliar a veracidade dos batch records. Rejeitados ou reprocessos devem ser excluídos.

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Validação de ProcessosValidação concorrente

Preparar o diagrama de processo com as variáveis possíveis para cada operação unitária;

Preparar fluxograma de processo; Determinar os pontos críticos e limites de

especificação; Acompanhar cada passo do processo; Procedimento de teste e amostragem

(desafio) ; 3 lotes consecutivos e dentro das

especificações; O processo se inicia na pesagem e

finaliza na embalagem secundária.

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Validação de Processos

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Validação de ProcessosDocumentação:Manual de Gestão da Qualidade ;Plano mestre de validação

(cronograma/agenda, glossário, aprovações e

responsabilidades, descrição do sistema e como se vai conduzir o

processo/ amostragem);Protocolos gerais:Processo;Equipamento;Instalações;Análise;Limpeza.Protocolos e relatórios específicos.

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Validação de Processos VALIDAÇÃO PROSPECTIVA

Etapas iniciais: Desenvolvimento da formulação;

Desenvolvimento do processo. Desing do processo: Preparar diagrama de processo;

Matriz de influências; Procedimentos experimentais;

Protocolos. Caracterização: Identificar as variáveis críticas para

cada etapa; Estabelecer as tolerâncias máximas e

mínimas;

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Validação de Processos Verificação: Ajustar o protocolo de validação; Determinar as variações do

processo em condições de operação;

Prepara documentos de transferência de processo;

Finalizar as especificações de processo.

Conduzir à fabricação de 3 lotes piloto;

3 Lotes de validação formal.

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Validação de ProcessosSistema de tratamento de água - Validação: QI - Instalação de acordo com os

esquemas da engenharia e fabricante; QO - Demonstra que cada unidade e

ponto crítico funciona como especificado e atendendo aos requisitos de projeto;

QD: Verifica se o sistema produz a água desejada independente de perturbações de alimentação, temperatura ou funcionamento do sistema dentro do especificado;

Amostragem: Realizada por 30dias em cada ponto de uso e unidade diariamente. Depende da análise de resultados de 1 ano inteiro, após os 30 dias inicias.

Critério de aceitação sempre 95% do limite de ação;

Após o período de teste inicial, seguirão duas fases de amostragem reduzida (quinzenal) pré-determinada no plano de validação.

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Validação de processos de limpeza Estabelecer o programa de limpeza -

Escrito; cópias nos setores; Fármacos; excipientes; detergentes; Registros por escrito; Automatizado (CIP) ou manual; Dissolução e limpeza mecânica; Reações químicas e enzimáticas; Mais complexa a formulação mais

complexo o agente de limpeza Dissolução: pH, detergentes e

temperatura; Reações químicas: Oxidação, hidrólises e

enzimáticas; Rinsagem final ; PW ou WFI;

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Validação de processos de limpeza

Vários cenários com o mesmo agente de limpeza- flexibilidade; NaOH; detergente; formol;

Ideal: agente de limpeza neutro; Alcalino para gorduras e excipientes para

comprimidos. Hipoclorito alcalino:remoção de resíduos

protéicos; Agente de limpeza ácido: Remoção de

açúcares- biofilme;

ESTRATÉGIAS DE LIMPEZA:

O que é limpo? Quanto limpo é o limpo?

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Validação de processos de limpeza

PARÂMETROS: Solubilidade; DL50; Tipo de equipamentos; Limite de aceitação; Tipo de Produtos fabricados;

CONTAMINAÇÃO CRUZADA Focos: Custo do produto; Volume de produção; Toxicidade; Alergenicidade;

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Validação de processos de limpeza

Potência; Worst Case para cada grupo: Mais tóxico; Equipamento mais difícil; Agulhas de enchimento/ punções Separar equipamentos por função; Tanques: suspensão; cremes; soluções; Preparar o PMV; Preparar os protocolos de validação; Determinar os limites de aceitação; Determinar método de amostragem-

recovery factor; Técnica de análise.

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Validação de processos de limpeza

PROTOCOLO DE VALIDAÇÃO: Como limpar; Base científica da técnica de limpeza; Sistema eletrônico -CIP; temp. fluxo; conc. detergente

distribuição da água; Características do equipamento; Métodos de análise; Amostragem Limites de aceitação.

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Validação de processos de limpezaLIMITES DE ACEITAÇÃO:

Foco: ativo detergente e excipientes secundários;

Redução a 10 ppm - 10 mg por Kg; Dose terapêutica máxima diária do

produto fabricado pode conter: 0,1% do fármaco anterior (sólidos); 0,01% -líquidos; 0,001% - cremes; 0,0001% injetáveis

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Validação de processos de limpeza Toxicidade: NOEL dose mínima efetiva ÷

fator de segurança (20a40) ÷ área amostrada = g/cm2;

Farmacológico: Menor dose clínica ÷ fator de segurança (10 a 1000) = g/cm2; Dados pouco disponíveis.

Capacidade de limpeza: Menor nível de limpeza possível ÷ área amostrada = g/cm2

Técnica de análise: 1-CLAE; 2-CCF; 3-UV; 4-TOC; 5-pH; 6-Visual/ espuma.

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Validação de processos de limpeza

Vantagens e desvantagens: 1-Específico; alta sensibilidade e

quantitativo x análise longa e custosa ; padrões;

2-Específico e de alta sensibilidade x não quantitativo demorado e padrão;

3- alta sensibilidade varredura x não específico;

4- Amplo espectro, on-line; fácil e rápido preparo de amostra x não específico e solventes somente aquosos

5- Rápido, barato, on-line x não específico e solventes somente aquosos, baixa sensibilidade;

imediato x subjetivo não quantitativo.

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Validação de processos de limpeza

Equipamento Superfície de contato em cm2

Material Local de limpeza NOP

Misturador

20.000 Aço inox Sala de lavagem X

Peneira mecânica

7800 Aço inox Tela teflon

Sala de lavagem X

Granulador Diosna

13.000 Aço inox Inplace X

Tanque de mistura

30.000 Aço inox Inplace X

Máquina compressora

670 Aço inox e metais

Inplace X