Que são medicamentos Biológicos e Biossomilares?

Deborah Crespo

2011

Conflitos de interesse :

* Pesquisadora em ensaios clínicos patrocinados pelos Laboratórios Roche, Bristol-Myers-Squibb e Novartis.

• Você sabe o que é um medicamento biológico? • Você sente-se seguro usando um medicamento biológico? • Você acredita na capacidade da ANVISA de fiscalizar a produção e distribuição destes medicamentos no Brasil? • Você está de acordo com a atual política brasileira sobre os medicamentos biológicos (Biossimilares)?

Novas tecnologias em medicina

1. Estudos clínicos (proteina de referência vs não-referência)

2. Biomoléculas: produção, diversidade e impacto na clínica

3. Equivalencia em ensaios clínicos

4. Farmacovigilância

HCV: naive patients

28%20%

66%

39%

0

10

20

30

40

50

60

70

Intron/RBVMcHuTchison et al.

NEJM 1998

Biossimilar/RBVAlmeida et al.

Arq. Gastro 2003

N=166 N=61 N=133 N=173

G 1 G 2/3 G 1 G 2/3

Retratamento de pacientes não respondedores ao IFN convencional associado à RBV nos diversos estudos

0

10

20

30

40

50

HALT C

Pegasys 180 µg + RBV

Pegintron 1.5 g/kg + RBV

Estudos internacionais

1221

10

26 27% R

VS

12

Sherman

NYCRenew

Parise

Retrat

Estudos Nacionais

Primeiro tratamento:Intron ou Roferon

Primeiro tratamento:IFN Biossimilar

1. Shiffman M, et al. Gastroent 20042. Sherman M, et al. EASL 2005

3. Jacobson IM, et al. Gastroent. 20034. Gross JB, et al. AASLD 2003

5. Parise E, et al. BJID 20067. Cheinquer H, et al. EASL 2006

Interferon -

Proteínas: tamanho molecular e estrutura tridimensional

Aspirina

Anticorpo IgG

M.Clark.http:www-immuno.path.cam.ac.uk/-mrc7/

Proteinas: complexidadePeso molecular em Daltons de algumas substâncias conhecidas

Química Fina Proteinas

Glucofage ® 166 Neupogen ® 18.800Vioxx ® 314 Roferon-A ® 19.625Prozac ® 346 Humatrope ® 22.125Antak ® 351 Avonex ® 22.500Paxil ® 375 NeoRecormon ® 30.400Zocor ® 419 Pulmozyme ® 37.000Augmentin ® 420 Enbrel ® 75.000Crixivan ® 712 Zenapax ® 144.000Taxol ® 854 Rituxan / MabThera ®145.000 Fator VIII ® 264.000

O processo de manufatura: o template

O processo de manufatura: master template

Molecular Cell Biology: bancos únicos de células master e bancos de células “de trabalho” passíveis de fermentação em larga escala – o exemplo da proteína Rh

Síntese proteína Clonando o Rh nas células CHO clone de produção

Transfecção da célula CHO com gene

proteína Rh

Banco de células Banco de Amplificação “de trabalho” células master

O processo de manufatura: fermentação

Série de bioexpansores aumentam o volume de alguns mls para milhares de litros de células em cultura produtoras de uma determinada proteína em meios específicos

O processo de manufatura: purificação

Remoção de células, outras proteínas, DNA, vírus e meio de cultura.

Remoção também de “espécimes” inadequados da proteína de interesse

(oxidados, deamidated (grupos funcionais excluídos), etc).

Finalmente ajusta-se o pH e concentra-se a solução.

Compostos protéicos estáveis às temperaturas de 2 a 8 graus por 2 anos e passíveis de manuseio

O processo de manufatura: formulação

1,09 X 109No total de variantes possíveis

25=32Oxidação no Met13,207,455,490,525

2Oxidação no Cys83

35=243 (formação de IsoAsp)“Desamidação” do Asn37,58,177,184,205

4Cleavage nos Arg7-Asp8 ou Arg27-Ser28

2Ligação de O no Thr61

25 (12 diferentes oligosacarídeos)Glicosilação-N no Asn448

25 (12 diferentes oligosacarídeos)Glicosilação-N no Asn184

7 (6 diferentes oligosacarídeos)Glicosilação-N no Asn117

1Sequência N-terminal

2Razão de cadeia simples/dupla

Número de possíveis e/ou variantes descritas

Modificação

Microheterogeneidade: exemplo t-PA

Tissue plasminogen activator

Célula tumoral

Fab

O anticorpo liga-se através da porção Fab.....

..... e recruta a célula efetora imune através da porção Fc

determinando a lise da célula tumoral

Microheterogeneidade: exemplo citotoxicidade celular dependente de anticorpo

fucose afinidade dos receptores Fc nas células efetoras pela porção Fc dos anticorpos

citotoxicidade celular dependente de anticorpo

Célula tumoral

Fab

O anticorpo liga-se através da porção Fab.....

..... e recruta a célula efetora imune através da porção Fc

determinando a lise da célula tumoral

Microheterogeneidade: exemplo citotoxicidade celular dependente de anticorpo

fucose afinidade dos receptores Fc nas células efetoras pela porção Fc dos anticorpos

citotoxicidade celular dependente de anticorpo

Microheterogeneidade: exemplo EPO

Schellekens H. Biosimilar epoetins: how similar are they? Eur J Hosp Pharm 2004; 3: 8–12.

Estudos de Equivalência

• Delineados para demonstrar uma ausência de diferença clínica entre os tratamentos testados.

• Observação do intervalo de confiança e da margem de equivalência d.

Estudos de Equivalência

Controle melhorControle melhor Novo tratamento melhorNovo tratamento melhor0

Equivalência demonstrada

Equivalência não demonstrada

• A margem de equivalência clínica é baseada na maior diferença clinicamente importante e aceitável para diferença entre os tratamentos testados.

Estudos de Equivalência

Estudos de Superioridade

• Delineados para captar uma diferença entre os tratamentos testados.

• Testes de hipóteses: verificar se existe diferença e se esta pode ser atribuída ao acaso.

• Magnitude da diferença possui importância clínica.

Estudos de Superioridade

Controle melhorControle melhor Novo tratamento melhorNovo tratamento melhor0

p <0,05 – Superioridade confirmada (forte)P ≤0,05 – Superioridade confirmada (fraca)p >0,05 – Superioridade não confirmada

• O intervalo de confiança e o valor p são as duas formas de

estimar os resultados.

Estudos de Superioridade

p <0,05 – Superioridade confirmada (forte)P ≤0,05 – Superioridade confirmada (fraca)p >0,05 – Superioridade não confirmada

Cenários clínicos para estudos analisando tratamentos:

Clinicamente favorável ao novo

Clinicamente favorável ao novo Clinicamente

equivalenteClinicamenteequivalente

0

Delineamento adequado para ao mesmo tempo captar se o novo tratamento em teste é superior, equivalente ou inferior ao tratamento padrão utilizado.

--------------------

--------------------

Clinicamente favorável ao padrão

Clinicamente favorável ao padrão

Margem de não superioridade Margem de não inferioridade

Atenção !

As margens de não inferioridade e não superioridade não devem ser confundidas com as margens de equivalência. A interpretação da superioridade e da não inferioridade é uma conduta que parece ser mais justa e menos enganosa em relação a análise dos estudos isoladamente. O fato de um estudo estar a esquerda da margem nos estudos de não inferioridade não significa obrigatoriamente que o estudo seja superior e vice-versa para os estudos que apresentarem seus resultados a direita nos estudos de superioridade.

0 δ-δ

Equivalência

Não inferior Inferior

Superior Não superior

Cenários clínicos para estudos analisando tratamentos:

Clinicamente favorável ao novo

Clinicamente favorável ao novo Clinicamente

equivalenteClinicamenteequivalente

0

--------------------

--------------------

Clinicamente favorável ao padrão

Clinicamente favorável ao padrão

Margem de não superioridade Margem de não inferioridade

EquivalênciaEquivalência InferioridadeInferioridadeSuperioridadeSuperioridade

A - Novo superior ao padrão E e F – Descatam inferioridade, sem confirmar superioridade B - Novo inferior ao padrão G e H – Descartam superioridade, sem confirmar inferioridade C e D - Equivalência I – Impossibilidade qualquer inferência clínica

A BC

DDE GF

H

I

Ensaios Clínicos

Farmacovigilância

• Efeito Adverso: uma ocorrência médica não desejada em pacientes sob o uso de produto farmacêutico (independente da relação causal);

• Relato espontâneo: comunicação não solicitada de efeito adverso em um indivíduo que está em uso ou usou o medicamento.

Muito frequente: 10%

Frequente: 1 – 10%

Não frequente:0,1 - 1%

Raro: 0,01 - 0,1%

Muito raro: < 0,01%

Identificação em ensaios clínicos

Identificação em ensaios clínicos

Ensaios Clínicos & identificação farmacovigilância

Ensaio clínico & identificação farmacovigilância

Identificação farmacovigilância

Importância da Farmacovigilância

Efeitos adversos: classificação baseada na frequência de ocorrência

1. Reporta: paciente, familia, profissional de saúde;

2. ID Paciente: sexo, data nasc., idade, iniciais;

3. Droga suspeita: fabricante e nome genérico;

4. Efeito Adverso: sintomas, achados físicos, intensidade, início, evolução, relação causalidade (na perspectiva de quem reporta), hisória médica;

5. Data do relato.

Informação deve ser reportada para as Autoridades de Marketing dos Fabricantes (que serão consolidadas e encaminhadas as autoridades de saúde):

Farmacovigilância: o processo

Resumo

• Produtos biotecnológicos são o resultado de uma mistura complexa, heterogênea e sensível de proteínas – não são genéricos;

• Qualquer modificação nesta mistura pode afetar a segurança e a eficácia;

• Seu processo de produção requer conhecimento, experência e estrita aderência ao GMPs. O produto é o processo;

• Eficácia e segurança apenas podem ser aplicadas aos produtos derivados do processo originalmente descrito, avaliações adicionais são necessárias para novos produtos.

Proteinas de Referência & Biossimilares

• Patientes devem ser protegidos

• Qualidade em pesquisa e produção devem ser comunicados

Minuto de Reflexão !

Obrigada !

deborah.crespo@yahoo.com