Quinolonas e AminoglicosdeosLvia Vanessa Ribeiro Gomes Maro 2007

QUINOLONAS

1

Quinolonas- Histrico 1962: Sntese da Cloroquina- Produo de 7-cloroquinolina: Substncia halogenada com ao contra gram negativos cido nalidxico: primeira quinolona de ao clnica Dcada de 70: c. Oxolnico, cinoxacino, c. Pipemdico

Quinolonas- Histrico Dcada de 80: Fluoroquinolonas: aumento do espectro para os bacilos gram-negativos e boa atividade contra alguns cocos gram-positivos Pouca ou nenhuma ao sobre Streptococcus spp., Enterococus spp. e anaerbios

2

Quinolonas Estrutura Qumica

Quinolonas- Mecanismo de Ao Cromossomo bacteriano: fita nica de DNA dobrada/espiralada DNA girase: enzima que torna a molcula de DNA compacta e biologicamente ativa. Quinolonas inibem a atividade da DNA girase: essencial sobrevivncia bacteriana.

3

Quinolonas- Mecanismo de Ao A molcula de DNA passa a ocupar grande espao no interior da bactria e suas extremidades livres determinam sntese descontrolada de RNA mensageiro e de protenas, determinando a morte das bactrias

Quinolonas Mecanismos de Resistncia Alterao na enzima DNA girase, que passa a no sofrer ao do antimicrobiano: - Mutao cromossmica nos genes que so responsveis pelas enzimas alvo (DNA girase e topoisomerase IV) - Alterao da permeabilidade droga pela membrana celular bacteriana (porinas).

4

Quinolonas Mecanismos de Resistncia possvel a existncia de um mecanismo que aumente a retirada da droga do interior da clula (bomba de efluxo).

Propriedades farmacolgicas Boa absoro pelo TGI superior. Biodisponibilidade superior a 50% e o pico srico atingido em 1 a 3 horas aps a administrao. Os alimentos no reduzem substancialmente a absoro, mas retardam o pico da concentrao srica. A ligao protica est normalmente entre 15 e 30%.

5

Propriedades farmacolgicas Volume de distribuio geralmente alto. Concentraes na prstata, fezes, bile, pulmo, neutrfilos e macrfagos > concentraes sricas> concentraes na saliva, ossos, e lquido crebro espinhal.

ClassificaoPrimeira Segunda Terceiracido nalidxico cido oxolnico cido pipemdico Norfloxacino

Quarta

Levofloxacino Sitafloxacino Clinafloxacino Trovafloxacino Temafloxacino Esparfloxacino

Ciprofloxacino Gatifloxacino Ofloxacino Pefloxacino Lomefloxacino Moxifloxacino Gemifloxacino

6

7

Norfloxacino Bacilos G- entricos, H. influenzae Infeces urinrias, prostatites, gonorria, e infeces gastrointestinais Ciprofloxacino G-(anti-pseudomonas), G+(estafilococos), atpicos(micobactrias) Sem atividade para Pneumococos ITU, prostatites, salmoneloses, shigeloses, osteomielites, infeces cutneas

8

Levofloxacino G+ e G-, atpicos Micobactrias e Pseudomonas Infeces respiratrias Gatifloxacino G+ e G-, atpicos, anaerbios de pele e via area superior Pequena passagem BHE Infeces respiratrias, urinrias, pele e subcutneo Retirada do mercado: alteraes nos nveis de glicemia sobretudo em pacientes idosos e diabticos

Moxifloxacino G+(estafilo, pneumoR), G-, anaerbios Passagem BHE em animais (5080% em meningites): tratamento de meningites por pneumococo Infeces de trato respiratrio Gemifloxacino: maior atividade para estreptococos

9

G+, G- e anaerbios, T.gondii Enterococos resistentes vanco, MARSA Infeces trato respiratrio

Principais indicaesTrato genito-urinrio c nalidxico indicado, exclusivamente, para ITUs baixas. ITUs no complicadas (mulheres jovens). Fluorquinolonas podem ser utilizadas em pielonefrites complicadas. Altas concentraes na prstata e atividade contra os microrganismos mais freqentemente causadores de prostatites Ativas contra bactrias do trato genital como Chlamydea trachomatis e Mycoplasma hominis (uretrite inespecfica). No apresentam boa atividade contra o Treponema pallidum. No tratamento de doena inflamatria plvica (associao de gonococos, clamdeas, germes entricos e anaerbios): quinolona + anaerobicida

10

Principais indicaesTrato gastrintestinal Todos os patgenos bacterianos causadores de gastroenterites so suscetveis s quinolonas, inclusive as salmoneloses Alta concentrao destes agentes nas fezes: diarria do viajante, shigelose

Principais indicaesTrato respiratrio

Sinusites de repetio - Novas quinolonas (levofloxacina, moxifloxacina e gemifloxacina): ao contra cocos gram-positivos, principalmente pneumococos. Exacerbao aguda das bronquites crnicas: bacilos gram-negativos. Pneumonia adquirida na comunidade: novas quinolonas- espectro de ao contra pneumococos. Novas quinolonas so muito teis no tratamento de pneumonias atpicas como as causadas por Legionella spp. e Mycoplasma spp. e C. pneumoniae Exacerbao de infeco respiratria, leve ou moderada, de pacientes com fibrose cstica (P. aeruginosa o agente prevalente)

11

Principais indicaesOsteomielites Necessidade de tempo prolongado de tratamento Possibilidade do uso oral e pelo espectro de ao. Partes moles Infeces de pele e de tecido celular subcutneo complicadas: escaras infectadas, lceras crnicas e infeces em pacientes diabticos (p-diabtico). Associao de agente com ao anaerobicida Infeces de pele e de tecido celular subcutneo no complicadas: novas quinolonas. Fluorquinolonas no devem ser empregadas de rotina: espectro de ao restrito para os grampositivos

Principais indicaesAo contra micobactrias Boa atividade contra micobactrias, especialmente a ciprofoxacina, ofloxacina e levofloxacina. So ativas contra M. tuberculosis, M. fortuitum, M. kansasii, entretanto, apresentam pouca atividade contra M. avium-intracellulare. so menos efetivas que os agentes antituberculostticos de primeira linha.

12

Efeitos colaterais Sintomas constitucionais: febre, fadiga Pele: urticria, erupes mculo-papulares SNC: cefalia, tontura, insnia e alteraes do humor. Alucinaes, delrios e convulses so raras (idosos). SCV: prolongamento QT e taquiarritmias OA: artralgia, ruptura de tendo, tendinite TGI: hepatotoxicidade TGU: Nefrite intersticial, associada eosinofilria e cristalria ( raras).

Contra-Indicaes Precaues Gestantes: sem evidncias de suporte Evitar: mulheres que amamentam e idosos Crianas: deposio em cartilagem de animais

13

Aminoglicosdeos

Aminoglicosdeos- Histrico 1944 ESTREPTOMICINA Streptomyces griseus

NEOMICINA, TOBRAMICINA e GENTAMICINA (Micromonospora purpurea ) AMICACINA semi-sinttico

14

Aminoglicosdeos Estrutura complexa, formado por acares e grupamentos amina. A ESPECTINOMICINA o nico da classe que no tem uma estrutura aminoglicosdica, mas possui uma molcula aminociclitol presente nos outros componentes da classe.

15

AminoglicosdeosCaractersticas gerais: So substncias solveis em gua, estveis em ph 6 a 8, e com estrutura polar de ctions, o que impede sua absoro via oral . Exerce ento sua ao principalmente em meio aerbio e ph alcalino. Portanto, em colees purulentas sua concentrao ruim.

Aminoglicosdeos Mecanismo de ao Primariamente BACTERICIDAS Ligam-se a superfcie bacteriana e passam para dentro por um mecanismo ativo de transporte associado a diferena de potencial eltrico. Os aminoglicosdeos tem carga eltrica + e as bactrias no seu intracelular

16

Aminoglicosdeosmecanismos de ao Por ser dependente de oxignio a atividade destas drogas em meio de anaerobiose baixa- Resistncia natural dos anaerbios e bactrias aerbias facultativas. J no interior da clula os AG ligam-se irreversivelmente subunidade 30S do ribossomo que une aminocidos que iro formar protenas de maneira errada codificada no RNAm

17

AminoglicosdeosMecanismos de ao Essas protenas erradas formam bactrias defeituosas. Membrana celular defeituosa que provoca a sada de Sdio, Potssio, Aminocidos e outros constituintes essenciais da clula, resultando em morte do microorganismo.

AminoglicosdeosAo bacteriosttica Podem tambm inibir a sntese de protenas por interagirem com um ou mais pontos da protena de ligao do ribossomo, interferindo na ligao do RNAm com o ribossomo, impedindo a ligao dos aa para formar a ptn codificada. Estreptomicina

18

Aminoglicosdeos Mecanismos de resistncia Intrnseco: bactrias anaerbias Adquiridos: origem cromossmica ou plasmidial Comumente resulta da aquisio de plasmdeos conjugativos,contendo genes de resistncia, os quais conferem resistncia mltipla.

Mecanismos de resistnciaTrs mecanismos bioqumicos: 1- Alterao do receptor da droga (ribossomo) Resulta da mutao cromossmica Menos freqente e menos importante na prtica clnica Estreptomicina Enterococo

19

Mecanismos de resistncia2- Diminuio da penetrao do antibitico no interior da bactria Mutaes cromossmicas que afetam o transporte ativo Resistncia cruzada a todos AMG P. aeruginosa Enterobactrias (menor freqncia) Estreptococos

Mecanismos de resistncia3- Produo de enzimas que modificam e inativam o antibitico. o mais freqente e importante na prtica clnica 3 grupos: fosfotransferases, adeniltransferase (ou nucleotidiltransferase) e acetiltransferase. Dependente da espcie e cepa bacteriana que pode ao mesmo produzir diferentes enzimas

20

Mecanismos de resistncia Se na molcula do ATB houver vrios stios sensveis ao de diferentes enzimas , maior a possibilidade da droga ser inativada. Nem sempre um determinado ATB um substrato adequado para enzima produzida pelo germe. Assim, este mecanismo no se acompanha necessariamente, de resistncia cruzada entre a classe.

Resistncia Os germes resistentes a gentamicina tambm so estreptomicina e netilmicina A maioria das enterobactrias resistentes gentamicina tambm resistente Tobramicina --- Exceo P. aeruginosa Amicacina o menos atingido pelas enzimas inativantes

21

Aminoglicosdeos Farmacocintica e Metabolismo VO, IM ou IV ou tpico No so absorvveis por VO: utilizao apenas para descontaminao da flora intestinal (Neomicina) Concentraes teraputicas : fgado, bao, pulmes, rins, linfa, lquido sinovial, bile lquido amnitico e feto. Nos lquidos peritoneal, pleural, pericrdico e asctico inferior a 50% plasma. Insolveis nos lipdeos lquor e prstata

Aminoglicosdeos Farmacocintica e Metabolismo Secreo brnquica 20% conc. srica Estreptomicina concentra-se muito bem em leso caseosa slida e cavernas tuberculosas com conc. maiores e mais duradouras. Estreptomicina e Gentamicina ligao s protenas sricas de 30% Demais drogas com ligao s protenas sricas desprezvel.

22

Aminoglicosdeos Farmacocintica e Metabolismo Meia-vida 2 a 3 hs No sofrem metabolizao Difunde-se pela linfa e entram no peri-linftico do ouvido interno, mantendo meia-vida de 11 a 12 hs no lquido do labirinto. Marcada afinidade pelo tecido renal cortical, fixando-se as clulas corticais e acumulando se em concentraes 10 a 50 X maiores que no sangue .

Aminoglicosdeos Farmacocintica e Metabolismo Eliminao renal e 1% fezes 40% eliminao urinria completa aps 20 a 30 dias da ltima dose. Doses txicas pouco maiores que a teraputica Ajuste conforme funo renal - Reduo da dose a cada 24h - Manuteno da dose elevada fixa aumentando o intervalo

23

Aminoglicosdeos Farmacocintica e Metabolismo Repor dose aps hemodilise No so removidas de maneira importante por dilise peritoneal Distribuem-se em alguma extenso no tecido adiposo. Dose nica diria (elevada dose) Aumento da excreo renal dos AG em RN normais, porm acmulo em prematuros

Aminoglicosdeos Interaes Sinergismo com beta-lactmicos e glicopeptdeos. Administrao deve ser separada dos beta-lactmicos: inativao qumica da nefrotoxicidade com glicopeptdeos, clindamicina, anfotericina B

24

Aminoglicosdeos Efeitos adversos Hipersensibilidade, endurao local, erupo maculopapular e urticariforme Febre e eosinofilia 1 a 3% Agranulocitose, prpura trombocitopnica, aplasia de medula e anafilaxia. RAROS!!! Colite pseudomenbranosa e diarria: modificao da microbiota digestria (VO)

Aminoglicosdeos Efeitos adversos Nefrotoxicidade relacionada diretamente com diversos fatores: dose, tempo de uso, administrao simultnea com drogas nefrotxicas, desidratao, sexo feminino, idoso,cirrose, sepse, uso prvio de AMG ou polimixina. Reversvel com a retirada do AMG ao surgirem primeiros sinais de injria renal

25

Aminoglicosdeos Efeitos adversos Nefrotoxicidade Reduz a filtrao glomerular em 5 a 25% Creatinina 5 a 10% Necrose tubular renal Manifestaes: poliria, glicosria, proteinria, microglobulinria, excreo aumentada de sdio e diminuio da osmolaridade urinria NO - OLIGRICA

Aminoglicosdeos Efeitos adversosNefrotoxicidade No h correlao entre concentrao sangunea alta e nefrotoxicidade. O emprego de doses menores, repetidas em intervalos mais curtos tem maior nefrotoxicidade.

26

Aminoglicosdeos Efeitos adversos OTOTOXICIDADE: Referida em 0,5 a 25% relacionada com: dose,tempo 10 dias, idosos, uso concomitante ou prvio de drogas ototxicas, desidratao, desnutrio e insuficincia renal Leso do 8par craniano: alterao da funo vestibular e/ou auditiva Neomicina e framicetina limita o uso sistmico

Aminoglicosdeos Efeitos adversos OTOTOXICIDADE Gentamicina, tobramicina, netilmicilina e estreptomicina: alteraes do equilbrio Amicacina: alterao da audio Geralmente so irreversveis Especialmente alto com uso tpico no ouvido principalmente qdo h perfurao da membrana timpnica: leses destrutivas do sculo e cclea.

27

Aminoglicosdeos Efeitos adversos NEUROTOXICIDADE: Bloqueio neuromuscular Efeito igual aos agentes curarizantes Inibio da liberao pr-sinptica de acetilcolina e depresso da placa mioneural a essa substncia. Interferem com a ao do clcio noneuroreceptor.

Aminoglicosdeos Efeitos adversosNEUROTOXICIDADE: Fatores pr-disponentes: miastenia gravis, hipocalcemia, uso prvio de curarizantes e/ou magnsio. Uso IV rpido ou lavagem peritoneal Lembrar do risco de paciente usando AMG e submetido a anestesia podendo ter depresso respiratria por paralisia flcida da musculatura na recuperao psanestsica.

28

Aminoglicosdeos Efeitos adversosNEUROTOXICIDADE reversvel com uso de sais de clcio IV Netilmicina > gentamicina > estreptomicina > amicacina > tobramicina. Outros: vertigem, lassido, fraqueza muscular, parestesias perifricas (circumoral), ataxia e dificuldade de acomodao visual NEURITE PERIFRICA: melhorada ao repousoMedicao noite

Aminoglicosdeos Espectro de ao Bactrias gram negativas aerbias: Klebsiela, E. coli, Enterobacter, Proteus, Morganella, Serratia, Citrobacter e Providencia Brucella, Yersinia pestis, Y. enterocolitica, Y. pseudotuberculosis P. aeruginosa, exceto: estreptomicina e espectinomicina

29

Aminoglicosdeos Espectro de ao Gentamicina: maior potncia contra bactrias sensveis Amicacina: maior eficcia dentre os resistentes No so isoladamente efetivos no combate aos estreptococos e enterococos- Sinergismo com penicilinas Ativos contra Staphylococcus aureus e S. epidermidis, exceto estreptomicina Mycobacterium tuberculosis : estreptomicina,aminosidina e amicacina

Aminoglicosdeos Espectro de ao Mycobacterium avium-intracellulare e Nocardia: amicacina Ameba, giardia, criptosporidium (VO) e leishmnias (IV) : aminosidina No so eficazes: Haemophilus influenza, Legionella pneumophila, Mycoplasma, Chlamydia, Bordetella pertussis, Shigella e Salmonela.

30

Aminoglicosdeos Indicaes clnicas Ao sistmica (genta, tobra, amica e netilmicina) : infeces urinrias, biliares,pulmonares e peritonites Neomicina, soframicina e aminosidina somente tpicos ( pele, mucosas e luz intestinal) Aminosidina alternativa para leishmaniose cutaneomucosa e calazar

Aminoglicosdeos Indicaes clnicas Espectinomicina usada na gonorria como alternativa Endocardite no tratamento emprico (enterococos e estreptococos viridans) associada Tuberculose, peste, tularemia e brucelose estreptomicina Infeces intra-abdominais - associado

31

AMINOGLICOSDEOSGENTAMICINA Infeces por bacilos gram-negativos, com ao contra P. aeruginosa ou S. marcescens. Esquemas combinados com -lactmicos para infeces mais graves por enterococos

AMINOGLICOSDEOSAMICACINA: Maior espectro de ao do grupo Infeces por bacilos gram-negativos resistentes a gentamicina e na terapia emprica de infeces relacionadas assistncia sade. til na terapia das micobacterioses, em casos especficos de infeces por M. tuberculosis ou no tratamento de infeces pelo M. fortuitum e M. avium.

32

AMINOGLICOSDEOSESTREPTOMICINA Boa atividade contra Mycobacterium tuberculosis e M. bovis Usada em esquemas alternativos contra tuberculose, quando h resistncia a isoniazida e/ou rifampicina ou quando a terapia parenteral necessria.

AMINOGLICOSDEOS Regime em Dose nica ITU, sepse por gram negativos, neutropenia febril, infeces de pele e tecido subcutneo e tuberculose RN e crianas Na Endocardite no esta estabelecida (mnimo 2 doses)

33

AMINOGLICOSDEOS VANTAGENS: Menor chance de surgir resistncia Menor nefrotoxicidade Facilidade teraputica Melhor adeso ao tratamento Mais econmico

BIBLIOGRAFIA Tavares, W. ; Antibiticos e Quimioterpicos para o Clnico; 2006 Medidas de preveno e controle da resistncia microbiana e programa de uso racional de antimicrobianos em servios de sade- UNIFESP/ MS/ ANVISA/OPAS Uso racional de antimicrobianos e resistncia MicrobianaUNIFESP/ MS/ANVISA/ OPAS- 2008 Outpatient Gatifloxacin Therapy and Dysglicemia in Older adults; Park-wyllie,L., Mandamim,M.M. NEJM, jun 2006

34

Obrigada!

35