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Química Nuclear Química Nuclear e e Radiofarmácia Radiofarmácia Licenciatura em Engenharia Biomédica AC Santos - 2008/2009 T 7

Química Nuclear e Radiofarmáciafisica.uc.pt/data/20082009/apontamentos/apnt_178_23.pdf · pulmão, linfoma não-Hodgkin, melanoma maligno, leucemia) citrato de 68Ga/transferrina

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Química NuclearQuímica Nucleare e RadiofarmáciaRadiofarmácia

Licenciatura em Engenharia Biomédica

AC Santos - 2008/2009

T 7

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Outros radiometais para marcação de radiofármacos

Os radiofármacos baseados em metais deram um grande contributo para oavanço da MN, sendo o 99mTc o + difundido.

A utilização de 1 radiometal n1 radiofármaco implica a manipulação decomplexos de coordenação com as características necessárias para manter oradionuclido permanentemente ligado à molécula bio-activa.

⇓São necessários estudos de coordenação química orientados para osligandos com estruturas que dêem boas interacções biológicas.

Radiometais são escolhidos com base nas suas propriedades nucleares paraultrapassar as limitações do Tc:

.

68Ga, 60, 61, 62, 64Cu ⇒ β+ e PET

111In, 67Ga ⇒ T ½ > 99mTc

64Cu, 90Y, 186,188Re, 212Bi ⇒ radioterapia

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Produção de radiometais em MN

Bombardeamento com neutrões rápidos ou neutrões térmicos em reactores nucleares (ex: 96Mo → 99Mo → 99mTc)

Bombardeamento com partículas carregadas em cilcotrões (ex: 203Tl → 201Pb → 201Tl)

Produtos de fissão (ex: 235U + 1n → 236U → 99Mo)

muitas vezes os radionuclidos produzidos nestas reacções sãousados como progenitores em geradores e o filho é usado paramarcação

A facilidade/possibilidade de síntese de 1 radionuclido é o 1º requisito para oestudo da síntese e marcação na preparação de novos radiofármacos para MN.

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DiagnósticoDiagnóstico e Terapêutica

Em MN o diagnósticodiagnóstico faz-se através da aquisição de imagens:

a γ-cintigrafia requer que o radiofármaco contenha 1 nuclido emissor γ e 1 câmara gama ou SPECT.

o PET precisa de 1 radiofármaco marcado com 1 emissor β+ e 1câmara PET.

A radioterapia requer nuclidos que emitam radiação com a capacidade dedestruir células tumorais e que distingam entre células normais e tumorais.

As radiações com maior acção terapêutica são os e- Auger ou β- eas partículas α.

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Factores importantes para desenvolvimentode radiofármacos baseados em metais

T ½

modo de decaimento

custo

facilidade de obtenção

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Em DiagnósticoDiagnóstico

T ½ deve ser longo o necessário para fazer o exame mas curto o suficientepara limitar a dose a dar ao doente (min a dias).

T ½ desejável varia de acordo com o tempo necessário para que oradiofármaco localize o tecido alvo (ex: coração e cérebro →

agentes T ½ curto; localização de tumores com base em Ac → + tempo para dar boa imagem).

maioria dos radionuclidos decai primariamente por emissão γ e β+.

alguns emissores α ou β- também emitem raios γ ou β+, obtendo-sesimultaneamente produção de imagem e terapia.

novas câmaras gama (melhores janelas de E).

Custo e facilidade de obtenção: geradores > reactor nuclear > aceleradoresou ciclotrões

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Radioterapia

Bom método para remissão ou regressão de tumores sólidos.

O sucesso da técnica é devido à possibilidade das partículas ionizanteschegarem às células tumorais. Os radiofármacos em princípio entram emcontacto a nível molecular com as células cancerígenas, podendo mesmopenetrar nelas e destruí-las eficazmente.

Mas as radiações ionizantes danificam as células normais↓

selectividade é muito importante! ⇓

é ditada pela bioespecificidade da molécula marcada para 1site (receptor, membrana, irrigação sanguínea, ...) presentenos tumores.

T ½ físico da radiação β-, E da radiação β-, penetração nos tecidos, % deradiação γ, etc. são essenciais para determinar eficácia da radioterapia com1 dado radionuclido e os melhores protocolos.

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Estratégias para orientar composto marcado para o tumor:

“vaso inerte” → implantação de 1 cápsula ou agulha contendo o radionuclido na região do tumor durante o tempo de aplicação.

Injecção loco-regional → radionuclido é injectado in vivo directamente notumor ou na região do tumor após excisão cirúrgica. Amolécula marcada tem de ai permanecer e ser captadapreferencialmente pelas célula tumorais.

i.v. → molécula com grande aptência para 1 determinado receptor

pré-targeting (3 passos):

1. injecção de Ac biotinilado2. injecção de 1 quantidade precisa de avidina 24h após (Ac em

excesso é metabolizado no fígado)3. doente recebe biotina marcada 24h depois (dada a rápida

eliminação sanguínea do derivado biotinilado não ligado ao tumor e à ↑↑afinidade para a avidina ligada ao tumor, atingem-se boas velocidades de[tumor]/[background])

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Propriedades dos complexos metálicos

• correlacionar aspectos da coordenação química e comportamento in vivo:propriedades redox, estabilidade, estereoquímica, carga, lipofilia

• alvo dita características do complexo metálico (ex: compostos– são eliminadosvia renal, compostos+ acumulam-se no coração, maioria dos compostos neutrosatravessam BHE = BBB, complexos lipofílicos > uptake hepático ou tec. gordos)

• estereoquímica importante quando complexo é dirigido para receptorespecífico

• estabilidade termodinâmica dos complexos metálicos não radioactivos podeajudar a prever o comportamento mas não é indicativo de estabilidade in vivo

• nos radiofármacos para receptores o composto com o metal determina ocomportamento in vivo dependendo do tamanho, lipofilia, e actividade dabiomolécula. É necessário ter em conta qual a modificação da molécula nativapara reduzir a actividade específica.

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Propriedades dos complexos metálicos (cont.)

Relação entre manutenção de 1 bioactividade e modificação da estrutura dabiomolécula está dependente da dimensão da biomolécula e do tipo demecanismo de afinidade.

Dimensão → modificação é suportada por 1 molécula grande, na qual apenas 1 pequena parte participa no uptake específico. Quanto < for a molécula > a influência do complexo metálico na modificação do seu comportamento biológico.

Mecanismo de afinidade → depende da biomolécula e está relacionado com grupos funcionais particulares, com

distribuição espacial e interacções bioquímicasde 1 determinada porção da biomolécula.

Modificação afecta não só as propriedades de afinidade mas todo ocomportamento in vivo (ex: uptake por orgão não-alvo, perfusão damembrana, saturação plasmática, etc..). A % de fixação do receptor dependeda capacidade do radiofármaco em atingir o site de uptake.

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Radiofármacos baseados em metais

Rénio Grupo VII da TP, tal como o Tc.

compostos de coordenação ≈ em termos de tamanho, geometria,momentos dipolares, lipofilia, etc.

isótopos do Re (propriedades nucleares ≠) agentes terapêuticos: 186Re (T ½= 3,98 d; β-) e 188Re (T ½ = 3,98 d; β-)

emissão γ do decaimento β- permite fazer imagem

Re não radioactivo é muitas x usado em substituição do 99Tc emestudos preliminares mas estabilidade dos análogos com Tc e com Renão é = (> diferença é nos potenciais redox, complexos de Tc sãomuito + facilmente reduzidos; são + inertes à substituição que osanálogos do Tc)

tratamento paliativo de metástases ósseas: complexado com HEDP(hidroxietilidienodifosfonato) que se liga à hidroxiapatite.

> problema é assegurar procedimentos e manipulação do Re durantea reacção. Kit preparado imediatamente antes de usar ⇒ só porpessoal autorizado!!

(ex: 188Re- somatostatina)

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Radiofármacos baseados em metais

Gálio

química de coordenação bem conhecida

estado de oxidação + frequente em sol. aq +3

complexação do gálio (III) dominada por ligandos com O, N e S (át.dadores) (grau de complexação + normal in vivo = 6)

potencial de ionização, raio iónico e nº de coordenação muito ≈ Fe(III)

imagem por câmara γ e PET: 67Ga (T ½ = 78 h) e 68Ga (T ½ = 68 min;β+)

requisitos dos complexos de Ga:estáveis à hidrólise+ estáveis que Ga(III)-transferrina

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Radiofármacos baseados em metais

Gálio (cont.) em sol. aq. Ga(III) hidratado é estável só em condições acídicas,forma-se Ga(OH)3 (insolúvel) à medida que pH ↑ (3 – 9,5); pH > 9,6forma-se ião solúvel Ga(OH)4

-

preparação dos complexos de coordenação de Ga(III) faz-senormalmente por troca de ligando (precipitação de Ga(OH)3 + rápidaque complexação com ligandos para Ga(III))

por ex: GaCl3 é pré-tratado com ligando fracamente coordenado –acetato ou citrato – e depois é este Ga(III) que se usa para prepararos complexos + estáveis.

in vivo devem ser resistentes à troca com a transferrina (contêmgrupos carboxil, amina ou tiol)

ex: citrato de 67Ga/transferrina para imagem tumoral (Hodgkin,pulmão, linfoma não-Hodgkin, melanoma maligno, leucemia)

citrato de 68Ga/transferrina em PET para estudar permeabilidadevascular pulmonar

uso futuro para agentes cerebrais, cardíacos, targeting de tumores

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Radiofármacos baseados em metais

Índio

química correlacionada com estado de oxidação +3

constante de estabilidade ≈ à do Ga

complexação com ligandos contendo O, N e S (át. dadores)

In(III) hidrolisa facilmente formando hidróxidos insolúveis a pH>3,4 e formacomplexos muito fortes com transferrina

imagem por câmara γ : 111In (T ½ = 62 h)

ex: 111In-DTPA = agente diagnóstico renal e cerebral para ver alterações dofluxo e perca de LCS

111In-leucócitos (In-oxina)

derivados TACN (triazociclononanos) muito estáveis com Ga(III) e In(III)

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Radiofármacos baseados em metais

Índio (cont.)

quelantes macrocíclicos permitem conjugação com peptídeos:NOTA> DOTA>TETA

Octreotido (tumores neuroendócrinos) → derivado da somatostatina

receptores da somatostatina ocorrem em nº ≠ tecidos normais (ex: SNC,gastrointestinal, pâncreas exo e endócrino). Somatostatina tem um períodobiológico muito curto, foram desenvolvidos análogos com > tempo decirculação (ex: octeotrido marcado com 111In usando EDTA como quelantebifuncional)

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Radiofármacos baseados em metais

Ytrio

química não é bem conhecida mas foi muito investigada

em sol. aq. existe como Y(III), configuração estável ≈ ao do Ga(III) e In(III)

90Y + usado (T ½ = 64,06 h): emissor β- puro

maioria dos estudos envolvem a marcação com quelatos bifuncionaisgeralmente derivados do DTPA e DOTA

também se marcam análogos do octreotídeo para PET e radioterapia

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Radiofármacos baseados em metais

Cobre

isótopos naturais para imagem (60, 61, 62, 64Cu) (10 min < T ½ < 12,7 h) e terapia(64, 67Cu) produzidos por ciclotrão ou gerador

química, bioquímica e metabolismo bem conhecidos; estados decoordenação I e II

oligoelemento (corpo humano [↓↓], omnipresente na natureza

complexos inertes para targeting ou traping de longo prazo (ex: fluxo sang),agentes imagiológicos para hipoxia, octreotido (dois quelatos: VPTA e TETA)

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Radiofármacos baseados em metais

Tálio

T ½ = 73 h

não dá emissão γ pura (dificuldades de equipamento)

201Tl pode funcionar como K+ na bomba Na+/K+

agente de perfusão no enfarte do miocárdio (fixação 3,5%), devido ao longoT ½ em relação ao mecanismo rápido de uptake pode dar problemas deimagem

Não pode ser usado como composto coordenado com ligandosmonodentatos e polidentatos

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Radiofármacos baseados em metais

Samário

153Sm = isótopo artificial com emissão γ e β+ (T ½ = 47 h)

pode ser usado como complexo de coordenação com ligandos tipo fosfato(ex: EDTMP – agente terapêutico para metástases ósseas (paliativo)

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Radiofármacos baseados em metais

Tântalo

T ½ = 9,3 min

178Ta emite Rx não suficientes para detecção pelas câmaras Anger (γ), hácâmaras novas

algo ≈ ao 99mTc mas tem + estados de oxidação

imagem pulmonar e hepática (microsferas de HSA para ratos, coelhos emacacos)

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Radiofármacos baseados em metais

Bismuto

212Bi → emissão α e γ (T ½ = 1 h)

separação de 212Bi e 212Pb é o maior problema. O melhor método é extracçãocromatográfica (éter)

estudos in vitro e in vivo sugerem 212Bi como radionuclido emissor α apropriadopara tratamento de carcinoma (intraperitoneal) microscópico