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Química NuclearQuímica Nucleare e RadiofarmáciaRadiofarmácia
Licenciatura em Engenharia Biomédica
AC Santos - 2008/2009
T 7
Outros radiometais para marcação de radiofármacos
Os radiofármacos baseados em metais deram um grande contributo para oavanço da MN, sendo o 99mTc o + difundido.
A utilização de 1 radiometal n1 radiofármaco implica a manipulação decomplexos de coordenação com as características necessárias para manter oradionuclido permanentemente ligado à molécula bio-activa.
⇓São necessários estudos de coordenação química orientados para osligandos com estruturas que dêem boas interacções biológicas.
Radiometais são escolhidos com base nas suas propriedades nucleares paraultrapassar as limitações do Tc:
.
68Ga, 60, 61, 62, 64Cu ⇒ β+ e PET
111In, 67Ga ⇒ T ½ > 99mTc
64Cu, 90Y, 186,188Re, 212Bi ⇒ radioterapia
Produção de radiometais em MN
Bombardeamento com neutrões rápidos ou neutrões térmicos em reactores nucleares (ex: 96Mo → 99Mo → 99mTc)
Bombardeamento com partículas carregadas em cilcotrões (ex: 203Tl → 201Pb → 201Tl)
Produtos de fissão (ex: 235U + 1n → 236U → 99Mo)
muitas vezes os radionuclidos produzidos nestas reacções sãousados como progenitores em geradores e o filho é usado paramarcação
A facilidade/possibilidade de síntese de 1 radionuclido é o 1º requisito para oestudo da síntese e marcação na preparação de novos radiofármacos para MN.
DiagnósticoDiagnóstico e Terapêutica
Em MN o diagnósticodiagnóstico faz-se através da aquisição de imagens:
a γ-cintigrafia requer que o radiofármaco contenha 1 nuclido emissor γ e 1 câmara gama ou SPECT.
o PET precisa de 1 radiofármaco marcado com 1 emissor β+ e 1câmara PET.
A radioterapia requer nuclidos que emitam radiação com a capacidade dedestruir células tumorais e que distingam entre células normais e tumorais.
As radiações com maior acção terapêutica são os e- Auger ou β- eas partículas α.
Factores importantes para desenvolvimentode radiofármacos baseados em metais
T ½
modo de decaimento
custo
facilidade de obtenção
Em DiagnósticoDiagnóstico
T ½ deve ser longo o necessário para fazer o exame mas curto o suficientepara limitar a dose a dar ao doente (min a dias).
T ½ desejável varia de acordo com o tempo necessário para que oradiofármaco localize o tecido alvo (ex: coração e cérebro →
agentes T ½ curto; localização de tumores com base em Ac → + tempo para dar boa imagem).
maioria dos radionuclidos decai primariamente por emissão γ e β+.
alguns emissores α ou β- também emitem raios γ ou β+, obtendo-sesimultaneamente produção de imagem e terapia.
novas câmaras gama (melhores janelas de E).
Custo e facilidade de obtenção: geradores > reactor nuclear > aceleradoresou ciclotrões
Radioterapia
Bom método para remissão ou regressão de tumores sólidos.
O sucesso da técnica é devido à possibilidade das partículas ionizanteschegarem às células tumorais. Os radiofármacos em princípio entram emcontacto a nível molecular com as células cancerígenas, podendo mesmopenetrar nelas e destruí-las eficazmente.
Mas as radiações ionizantes danificam as células normais↓
selectividade é muito importante! ⇓
é ditada pela bioespecificidade da molécula marcada para 1site (receptor, membrana, irrigação sanguínea, ...) presentenos tumores.
T ½ físico da radiação β-, E da radiação β-, penetração nos tecidos, % deradiação γ, etc. são essenciais para determinar eficácia da radioterapia com1 dado radionuclido e os melhores protocolos.
Estratégias para orientar composto marcado para o tumor:
“vaso inerte” → implantação de 1 cápsula ou agulha contendo o radionuclido na região do tumor durante o tempo de aplicação.
Injecção loco-regional → radionuclido é injectado in vivo directamente notumor ou na região do tumor após excisão cirúrgica. Amolécula marcada tem de ai permanecer e ser captadapreferencialmente pelas célula tumorais.
i.v. → molécula com grande aptência para 1 determinado receptor
pré-targeting (3 passos):
1. injecção de Ac biotinilado2. injecção de 1 quantidade precisa de avidina 24h após (Ac em
excesso é metabolizado no fígado)3. doente recebe biotina marcada 24h depois (dada a rápida
eliminação sanguínea do derivado biotinilado não ligado ao tumor e à ↑↑afinidade para a avidina ligada ao tumor, atingem-se boas velocidades de[tumor]/[background])
Propriedades dos complexos metálicos
• correlacionar aspectos da coordenação química e comportamento in vivo:propriedades redox, estabilidade, estereoquímica, carga, lipofilia
• alvo dita características do complexo metálico (ex: compostos– são eliminadosvia renal, compostos+ acumulam-se no coração, maioria dos compostos neutrosatravessam BHE = BBB, complexos lipofílicos > uptake hepático ou tec. gordos)
• estereoquímica importante quando complexo é dirigido para receptorespecífico
• estabilidade termodinâmica dos complexos metálicos não radioactivos podeajudar a prever o comportamento mas não é indicativo de estabilidade in vivo
• nos radiofármacos para receptores o composto com o metal determina ocomportamento in vivo dependendo do tamanho, lipofilia, e actividade dabiomolécula. É necessário ter em conta qual a modificação da molécula nativapara reduzir a actividade específica.
Propriedades dos complexos metálicos (cont.)
Relação entre manutenção de 1 bioactividade e modificação da estrutura dabiomolécula está dependente da dimensão da biomolécula e do tipo demecanismo de afinidade.
Dimensão → modificação é suportada por 1 molécula grande, na qual apenas 1 pequena parte participa no uptake específico. Quanto < for a molécula > a influência do complexo metálico na modificação do seu comportamento biológico.
Mecanismo de afinidade → depende da biomolécula e está relacionado com grupos funcionais particulares, com
distribuição espacial e interacções bioquímicasde 1 determinada porção da biomolécula.
Modificação afecta não só as propriedades de afinidade mas todo ocomportamento in vivo (ex: uptake por orgão não-alvo, perfusão damembrana, saturação plasmática, etc..). A % de fixação do receptor dependeda capacidade do radiofármaco em atingir o site de uptake.
Radiofármacos baseados em metais
Rénio Grupo VII da TP, tal como o Tc.
compostos de coordenação ≈ em termos de tamanho, geometria,momentos dipolares, lipofilia, etc.
isótopos do Re (propriedades nucleares ≠) agentes terapêuticos: 186Re (T ½= 3,98 d; β-) e 188Re (T ½ = 3,98 d; β-)
emissão γ do decaimento β- permite fazer imagem
Re não radioactivo é muitas x usado em substituição do 99Tc emestudos preliminares mas estabilidade dos análogos com Tc e com Renão é = (> diferença é nos potenciais redox, complexos de Tc sãomuito + facilmente reduzidos; são + inertes à substituição que osanálogos do Tc)
tratamento paliativo de metástases ósseas: complexado com HEDP(hidroxietilidienodifosfonato) que se liga à hidroxiapatite.
> problema é assegurar procedimentos e manipulação do Re durantea reacção. Kit preparado imediatamente antes de usar ⇒ só porpessoal autorizado!!
(ex: 188Re- somatostatina)
Radiofármacos baseados em metais
Gálio
química de coordenação bem conhecida
estado de oxidação + frequente em sol. aq +3
complexação do gálio (III) dominada por ligandos com O, N e S (át.dadores) (grau de complexação + normal in vivo = 6)
potencial de ionização, raio iónico e nº de coordenação muito ≈ Fe(III)
imagem por câmara γ e PET: 67Ga (T ½ = 78 h) e 68Ga (T ½ = 68 min;β+)
requisitos dos complexos de Ga:estáveis à hidrólise+ estáveis que Ga(III)-transferrina
Radiofármacos baseados em metais
Gálio (cont.) em sol. aq. Ga(III) hidratado é estável só em condições acídicas,forma-se Ga(OH)3 (insolúvel) à medida que pH ↑ (3 – 9,5); pH > 9,6forma-se ião solúvel Ga(OH)4
-
preparação dos complexos de coordenação de Ga(III) faz-senormalmente por troca de ligando (precipitação de Ga(OH)3 + rápidaque complexação com ligandos para Ga(III))
por ex: GaCl3 é pré-tratado com ligando fracamente coordenado –acetato ou citrato – e depois é este Ga(III) que se usa para prepararos complexos + estáveis.
in vivo devem ser resistentes à troca com a transferrina (contêmgrupos carboxil, amina ou tiol)
ex: citrato de 67Ga/transferrina para imagem tumoral (Hodgkin,pulmão, linfoma não-Hodgkin, melanoma maligno, leucemia)
citrato de 68Ga/transferrina em PET para estudar permeabilidadevascular pulmonar
uso futuro para agentes cerebrais, cardíacos, targeting de tumores
Radiofármacos baseados em metais
Índio
química correlacionada com estado de oxidação +3
constante de estabilidade ≈ à do Ga
complexação com ligandos contendo O, N e S (át. dadores)
In(III) hidrolisa facilmente formando hidróxidos insolúveis a pH>3,4 e formacomplexos muito fortes com transferrina
imagem por câmara γ : 111In (T ½ = 62 h)
ex: 111In-DTPA = agente diagnóstico renal e cerebral para ver alterações dofluxo e perca de LCS
111In-leucócitos (In-oxina)
derivados TACN (triazociclononanos) muito estáveis com Ga(III) e In(III)
Radiofármacos baseados em metais
Índio (cont.)
quelantes macrocíclicos permitem conjugação com peptídeos:NOTA> DOTA>TETA
Octreotido (tumores neuroendócrinos) → derivado da somatostatina
receptores da somatostatina ocorrem em nº ≠ tecidos normais (ex: SNC,gastrointestinal, pâncreas exo e endócrino). Somatostatina tem um períodobiológico muito curto, foram desenvolvidos análogos com > tempo decirculação (ex: octeotrido marcado com 111In usando EDTA como quelantebifuncional)
Radiofármacos baseados em metais
Ytrio
química não é bem conhecida mas foi muito investigada
em sol. aq. existe como Y(III), configuração estável ≈ ao do Ga(III) e In(III)
90Y + usado (T ½ = 64,06 h): emissor β- puro
maioria dos estudos envolvem a marcação com quelatos bifuncionaisgeralmente derivados do DTPA e DOTA
também se marcam análogos do octreotídeo para PET e radioterapia
Radiofármacos baseados em metais
Cobre
isótopos naturais para imagem (60, 61, 62, 64Cu) (10 min < T ½ < 12,7 h) e terapia(64, 67Cu) produzidos por ciclotrão ou gerador
química, bioquímica e metabolismo bem conhecidos; estados decoordenação I e II
oligoelemento (corpo humano [↓↓], omnipresente na natureza
complexos inertes para targeting ou traping de longo prazo (ex: fluxo sang),agentes imagiológicos para hipoxia, octreotido (dois quelatos: VPTA e TETA)
Radiofármacos baseados em metais
Tálio
T ½ = 73 h
não dá emissão γ pura (dificuldades de equipamento)
201Tl pode funcionar como K+ na bomba Na+/K+
agente de perfusão no enfarte do miocárdio (fixação 3,5%), devido ao longoT ½ em relação ao mecanismo rápido de uptake pode dar problemas deimagem
Não pode ser usado como composto coordenado com ligandosmonodentatos e polidentatos
Radiofármacos baseados em metais
Samário
153Sm = isótopo artificial com emissão γ e β+ (T ½ = 47 h)
pode ser usado como complexo de coordenação com ligandos tipo fosfato(ex: EDTMP – agente terapêutico para metástases ósseas (paliativo)
Radiofármacos baseados em metais
Tântalo
T ½ = 9,3 min
178Ta emite Rx não suficientes para detecção pelas câmaras Anger (γ), hácâmaras novas
algo ≈ ao 99mTc mas tem + estados de oxidação
imagem pulmonar e hepática (microsferas de HSA para ratos, coelhos emacacos)
Radiofármacos baseados em metais
Bismuto
212Bi → emissão α e γ (T ½ = 1 h)
separação de 212Bi e 212Pb é o maior problema. O melhor método é extracçãocromatográfica (éter)
estudos in vitro e in vivo sugerem 212Bi como radionuclido emissor α apropriadopara tratamento de carcinoma (intraperitoneal) microscópico