Radiothérapie stéréotaxique et oligométastasesDans l’histoire de la cancérologie, plusieurs hypo- ... et R.R. Weichselbaum en 1995, valide le concept de . La Lettre du Cancérologue

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DOSSIERRadiothérapie stéréotaxique

Radiochirurgie

Radiothérapie stéréotaxique et oligométastasesStereotactic body radiotherapy and oligometastases

P. Giraud*

* Université Paris-Descartes ; service d’oncologie et de radiothérapie, hôpital européen Georges-Pompidou, Paris.

Classiquement, le traitement de la “maladie métastatique” est la chimiothérapie (CT) exclusive. Malheureusement, à part pour les tumeurs très chimiosensibles, comme les tumeurs germinales, la CT exclusive n’est que palliative, sans action suffi sante sur les lésions macroscopiques. Il y a presque 20 ans, S. Hellman et R.R. Weichselbaum ont été les premiers à défi nir un stade “oligométa-statique” intermédiaire entre un stade localisé et une maladie diffuse, dans lequel le nombre de sites atteints reste limité (1). Les données récentes de la littérature semblent confi rmer l’existence d’un tel état intermédiaire ou parallèle. Les progrès des traitements systémiques et, surtout, ceux des techniques locorégionales, comme la chirurgie, la radiologie interventionnelle et la radiothérapie (RT), permettent aujourd’hui d’explorer cette présentation clinique particulière et d’en tirer profi t (2-4).Dans cette situation, l’objectif est d’obtenir le meilleur contrôle local (CL) possible, que ce soit en stérilisant directement ces foyers secondaires ou en facilitant l’action des traitements systémiques, afi n d’améliorer la survie globale. Il est donc nécessaire, d’une part, de sélectionner les patients susceptibles de présenter une maladie oligométastatique et, d’autre part, de disposer d’une thérapie locorégionale adaptée (chirurgie limitée, radiothérapie en condi-tions stéréotaxiques [RTS], radiofréquence, etc.), effi cace et peu toxique. Les progrès de l’imagerie, essentiellement le PET scan et l’IRM, permettent d’ores et déjà une meilleure sélection de ces patients. Les critères habituellement retenus sont le nombre total de métastases et de sites atteints ainsi que le délai entre la progression métastatique et le traite-ment de la lésion primitive. D’autres éléments liés aux patients doivent également être pris en compte, comme l’âge, l’histologie, les comorbidités, etc. (5).

Nous nous attacherons, dans cet article, à décrire la place de la RTS extracrânienne dans la prise en charge de ces formes oligométastatiques et ses premiers résultats prometteurs.

Maladie oligométastatique : dogme ou réalité ?Le dogme

Dans l’histoire de la cancérologie, plusieurs hypo-thèses ont été avancées pour expliquer l’évolution naturelle des cancers et leur capacité à se propager au-delà de l’organe où ils ont pris naissance. Au début du XXe siècle, W.S. Halsted a suggéré que le cancer du sein se répandrait d’abord à travers les ganglions et le réseau lymphatique avant de métastaser dans les autres organes. Le cancer ne pourrait alors être vaincu qu’au stade précoce (6). Un peu plus tard, une théorie inverse a avancé que le cancer était d’emblée une maladie métastatique. Les thérapies loco régionales n’auraient donc que peu d’effets et la CT systémique serait le seul traitement effi cace pour guérir les patients (7). Plus récemment, selon une troisième hypothèse intermédiaire, le cancer reste-rait localisé un certain temps avant de se répandre. Selon cette hypothèse, les métastases seraient issues d’un clone cellulaire ayant acquis, par mutations et réarrangements génétiques successifs, des capacités migratoires spécifi ques. Ce clone surviendrait dans un contexte d’instabilité mutationnelle qui peut apparaître dans la lésion primitive mais surtout dans les premières localisations secondaires, ou oligo-métastases, déjà originaires de cellules cancéreuses modifi ées. Cette théorie, proposée par S. Hellman et R.R. Weichselbaum en 1995, valide le concept de

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RésuméLa radiothérapie en conditions stéréotaxiques (RTS), mono- ou hypofractionnée, représente un changement fondamental dans la pratique de la spécialité telle qu’elle a été développée depuis un peu plus d’un siècle. Cette technique intégrant les derniers développements technologiques en matière d’imagerie médicale, de contention et de dosimétrie a la capacité d’irradier un volume cible tumoral de taille moyenne à une très forte dose et avec un haut gradient de dose tout en épargnant les tissus sains. Malgré la très grande hétérogénéité des sites, des techniques et des doses, la plupart des études retrouvent un taux de contrôle local élevé, de 70 à 90 % à 2 ans, et une toxicité réduite – environ 5 % de grade 3 à 2 ans. La RTS est maintenant considérée comme la technique de choix, équivalente à la chirurgie, pour les petites tumeurs ou les oligométastases pulmonaires et hépatiques chez les patients médicalement inopérables ou à risque. Les autres localisations métastatiques, osseuses, ganglionnaires, voire surrénaliennes, semblent également de bonnes indications. Il conviendra néanmoins de valider ces résultats très prometteurs lors d’études randomisées comparatives et d’évaluer son rapport coût-efficacité.

Mots-clés Radiothérapie stéréotaxiqueOligométastasesCyberKnife®

Hypofractionnement

SummaryStereotactic radiotherapy (SR), mono- or hypofractionated, represents a fundamental change in the practice of the specialty as it was developed for a century. This new tech-nique incorporating the latest technological developments in medical imaging, secure immobilization and dosimetry, has the ability to irradiate the tumor target volume to very high doses with a high dose gradient to spare healthy tissue. Despite the great heteroge-neity of sites, techniques, and doses, most studies found a high local control rate, around 70-90% at 2 years, and reduced toxicity, around 5% of grade 3 at 2 years. SR is now consid-ered the method of choice, and equivalent to surgery, for small tumors or lung and liver oligometastases, for patients medically inoperable or at risk. Other metastatic locations, bone, lymph nodes, or adrenal glands, also seem good indica-tions. Nevertheless, it will be necessary to validate these promising results with random-ized comparative studies and to assess its cost-effectiveness.

Keywords Stereotactic radiotherapy

Oligometastases

CyberKnife®

Hypofractionated radiotherapy

“maladie oligométastatique” ouvrant la possibilité d’un traitement curatif malgré la diffusion tumorale secondaire (1). Récemment, en complément de cette troisième hypothèse, Y. Niibe et al. ont suggéré que les patients qui présentaient des oligométastases et une lésion primitive contrôlée auraient un meilleur pronostic que ceux dont la lésion primitive était également évolutive (8).

La réalité

Les cellules métastatiques peuvent atteindre tous les organes, mais certains d’entre eux, de par leur vascularisation, un tropisme particulier des cellules métastatiques ou certaines spécifi cités vis-à-vis des traitements systémiques, sont plus souvent touchés que d’autres. Le poumon est le site métastatique le plus fréquemment atteint, probablement en raison de sa connexion avec d’importants réseaux veineux (veines caves supérieure et inférieure) et lymphatiques (canal thoracique) qui drainent vers lui le sang et la lymphe de la plus grande partie des organes du corps humain. Les métastases pulmo-naires surviennent dans environ 30 % des cancers et pour quasiment tous les types histologiques tumoraux (2-4).Situé sur le système porte et le réseau lymphatique de la plupart des organes abdominaux, le foie est également un site très souvent atteint, qui dépasse même le poumon dans les séries autopsiques. Les séries les plus importantes concernent naturelle-ment les cancers du côlon. Au moment du diagnostic, 19 % des patients pris en charge pour un cancer du côlon ont déjà des métastases hépatiques. Elles surviennent chez environ 50 % des patients tout au long de leur parcours de soin. À 5 ans, la survie de ces patients n’est que de 11 % en moyenne.En ce qui concerne les autres localisations méta-statiques, le cerveau représente une entité à part : bien que la présentation habituelle soit une localisation unique, en réalité, les disséminations métastatiques sus- et sous-tentorielles sont très fréquentes. Si tous les types de cancer peuvent se propager dans le cerveau, le cancer du poumon est à l’origine de plus de 80 % des métastases cérébrales. Comme pour celles du cerveau, le caractère solitaire

des métastases osseuses est extrêmement diffi cile à prouver. Une métastase osseuse réellement unique n’est retrouvée que dans 2 à 3 % des cas. Les cellules métastatiques isolées se retrouvent facilement dans l’os spongieux très vascularisé, prédominant chez l’adulte dans les vertèbres, le pelvis, les extrémités des membres, le crâne, les côtes et le sternum (2).

Les options thérapeutiques hors radiothérapie

◆ La chirurgieLa chirurgie reste aujourd’hui encore le traitement de référence pour la prise en charge des méta-stases uniques ou en faible nombre. L’analyse de 5 206 patients traités pour une seule métastase pulmonaire a rapporté une survie de 43 % à 5 ans, contre 34 % pour ceux qui avaient 2 ou 3 métastases et 27 % pour les patients qui en avaient au moins 4. L’élément pronostique le plus important était la résé-cabilité : la survie était de 36 % en cas de résécabilité complète, versus 13 % si elle était incomplète (9). Les métastases pulmonaires des sarcomes sont égale-ment une bonne indication pour la chirurgie. La résec-tion des métastases pulmonaires offre une survie plus longue de 9 mois pour 37 % des patients opérés. Dans les histiocytomes malins, la survie à 5 ans atteint 21 % après l’exérèse des lésions pulmonaires (10, 11). Des résultats comparables ont été obtenus pour les cancers du rein, avec une survie à 5 ans de 45 % après métastasectomies (11, 12). Pour les cancers du côlon, les exérèses des métastases hépatiques, bien documentées dans la littérature, permettent, dans les situations favorables, d’obtenir une survie à 5 ans de 38 à 55 %. La stratégie et les techniques d’exérèse ont beaucoup évolué ces dernières années. Les limitations ne concernent plus le nombre, la taille et l’extension intraparenchymateuse, mais la possibilité de préserver un foie fonctionnel a minima avec sa vascularisation sanguine et biliaire adéquate. Cependant, la plupart des séries chirurgi-cales rapportent une morbidité de 20 à 45 % et une mortalité de 1 à 3 % ; par ailleurs, les marges posi-tives restent malgré tout fréquentes, d’environ 24 %. La plupart des patients développent une récidive dans les 17 mois après l’exérèse hépatique (13, 14).


Radiothérapie stéréotaxique et oligométastases


Radiochirurgie

Actuellement, une approche plus agressive avec une CT périopératoire permet d’atteindre une survie à 5 ans de 58 %. Les études sur les exérèses de méta-stases hépatiques d’autres sites primitifs rapportent des taux de survie à 5 ans de 37 à 51 % pour les cancers du sein, de 49 % pour les sarcomes, de 34 % pour les cancers de l’estomac et de seulement 7 % pour les mélanomes. Les données sont plus rares en ce qui concerne les cancers gynécologiques et les tumeurs de la tête et du cou (14, 15).

◆ La radiofréquenceLa radiofréquence a été utilisée plus récemment pour le traitement des métastases pulmonaires. La plupart des études associent le traitement de la maladie primitive et celui des métastases avec un suivi très court. Les complications sont assez fréquentes, notamment pour le poumon, avec un risque de pneumothorax et de douleurs pariétales. Le CL est de 61,9 à 97 %, et la morbidité, de 15,2 à 55,6 %. La mortalité varie de 0 à 5,6 %, et la survie globale de 15 à 46 % à 3 ans (16). Sur le foie, les techniques de radio fréquence, cryothérapie et micro-ondes sont moins agressives et entraînent moins de morbidités. La limitation est la taille (elle doit être inférieure à 5 cm), à laquelle s’ajoute éventuellement le nombre de métastases. Il n’y a pas d’étude randomisée comparant ces techniques et la chirurgie. Cepen-dant, les récidives semblent un peu plus fréquentes, entre 12 et 57 %, avec la radiofréquence (17).

Radiothérapie en conditions stéréotaxiquesLe matériel et les techniques

◆ Le matérielLa RTS extracrânienne, ou corps entier, est une tech-nique de haute précision qui permet de délivrer une dose très importante, habituellement selon un mode hypofractionné, dans de petites tumeurs pulmo-naires, hépatiques, ou plus généralement dans des localisations tumorales limitées en taille et diffi -ciles d’accès avec les techniques classiques. Elle a le potentiel d’améliorer le CL, sans augmenter les effets indésirables concernant les tissus sains voisins. Depuis le développement de la RTS cérébrale, dans les années 1970, plusieurs innovations technologiques combinées récentes, comme l’imagerie embarquée et le tracking respiratoire, ont permis d’appliquer cette technique à l’ensemble du corps. Comme pour la radiochirurgie cérébrale, la RTS peut être réalisée

soit par un accélérateur dédié (CyberKnife®), soit par un accélérateur classique associé à un système spéci-fi que d’immobilisation, de contention et de repérage dans l’espace. L’expérience acquise et les premiers résultats cliniques encourageants de la radiochirurgie cérébrale ont incité l’équipe du Karolinska University Hospital (Suède), l’un des premiers centres à s’inté-resser à cette technique, à développer un système similaire pour réaliser une irradiation stéréotaxique au niveau thoracique ou abdominal. Les protocoles de RTS, généralement fortement hypofractionnés, ont été établis assez empiriquement sur des bases radio-biologiques et une expérience clinique anciennes, mais aussi, de façon plus pragmatique, en raison d’une faible disponibilité de ce type de technique (4).

◆ Les méthodesLa radiochirurgie se défi nit classiquement comme la délivrance d’une très forte dose de rayonnement dans un volume restreint en une fraction unique. Elle nécessite un repérage stéréotaxique pour obtenir une précision millimétrique dans la mise en place des faisceaux de RT. Le principe général est d’irradier de petits volumes (souvent d’un diamètre inférieur ou égal à 3 cm, plus rarement inférieur ou égal à 5 cm) à limites nettes, pour des pathologies tumorales qui ne présentent pas ou peu d’infi ltration microscopique dans les tissus sains. La dose délivrée dans ce petit volume est habituellement très hétérogène (18). On appelle “radiothérapie en conditions stéréo-taxiques” une irradiation qui délivre la dose non plus en 1 fraction unique mais en plusieurs. Elle est le plus souvent hypofractionnée (3 à 6 fractions). Le terme de radiochirurgie est habituellement réservé aux irradiations en séance unique.Sur le plan théorique, il est très diffi cile d’utiliser les modèles radiobiologiques de la RT classique pour calculer les équivalents de doses en RTS. Pour des doses supérieures à 10 Gy par fraction, le modèle linéaire quadratique, “pierre angulaire” de la RT moderne, n’est plus valable. Beaucoup d’extra-polations biologiques théoriques ont été publiées dans la littérature pour expliquer les bons résultats de la RTS, sans qu’un modèle particulier ait été réelle-ment validé (19). Certains auteurs ont suggéré qu’une composante vasculaire interviendrait au travers de mécanismes dépendant de la sphingomyéline et responsables d’un collapsus rapide ou d’une alté-ration importante et profonde de la vascularisation tumorale ; d’autres ont proposé l’hypothèse d’une médiation immune facilitée par la présentation d’une grande quantité d’antigènes tumoraux à la suite d’une destruction massive de cellules cancéreuses


DOSSIER

par les fortes doses de RT (20). Cependant, à l’instar du modèle linéaire quadratique, plusieurs études montrent que plus la dose équivalente biologique est élevée dans le volume cible, plus la probabilité de contrôle tumoral est importante (19).Pour prédire la tolérance des tissus sains, on distingue classiquement les organes critiques dits “en série” de ceux dits “en parallèle”. Le foie et le poumon sont des organes à risque dits “en parallèle”, car ils sont composés de sous-unités fonctionnelles indé-pendantes. Ces organes peuvent classiquement supporter de fortes doses d’irradiation sur de petits volumes. Une forte décroissance de la dose autour du volume cible protège les unités fonctionnelles voisines et aide à la régénération des tissus. En revanche, la moelle est l’organe à risque typique dit “en série”, car elle est composée de sous-unités fonc-tionnelles reliées entre elles et donc dépendantes les unes des autres. La lésion d’une seule unité altère l’ensemble de la fonction de l’organe. La RTS extra-crânienne des masses vertébrales ou costovertébrales doit donc être extrêmement prudente. Sur certains organes à risque “en série”, il convient de respecter des doses maximales à ne pas dépasser, comme dans certaines structures digestives creuses (œsophage, intestin, estomac, côlon) ou respiratoires (trachée), pour éviter une nécrose ponctuelle de la paroi (21).

Les principaux résultats

Les études sur la RTS des oligométastases sont relati-vement rares et très hétérogènes. Elles peuvent être classées en 3 types : celles qui regroupent des sites

primitifs et secondaires très hétéroclites, celles qui ne s’intéressent qu’à un site métastatique unique et, enfi n, celles qui ne s’intéressent qu’à un type histologique particulier. Malgré la très grande hétéro-généité des sites, des techniques, des doses et des fractionnements, la plupart de ces études retrouvent des résultats semblables, et ce quelles que soient les localisations métastatiques : un taux de CL élevé, de 70 à 90 % à 2 ans, et une toxicité réduite, d’environ 5 % de grade 3 à 2 ans (tableaux I, et II p. 330). Environ 20 % des cancers restent sous contrôle 2 à 4 ans après la RTS (3, 4). Dans un essai d’escalade de dose, 21 patients atteints de 39 tumeurs d’ori-gines diverses ont été traités en RTS selon différents protocoles délivrant des doses de 5 × 7 à 5 × 8 Gy. Seul 1 patient a développé, au palier le plus haut, une toxicité de grade 3. Les réponses complètes, partielles et stables étaient respectivement de 51, 33 et 3 % à 2 ans (22). Dans une autre étude de phase I, 32 patients porteurs d’une lésion pulmo-naire (qui était une métastase dans 11 cas) ont été traités avec un CyberKnife® en une seule fraction de 15 à 30 Gy (fi gure 1, p. 330). Une toxicité de grade 3-4 a été observée uniquement à partir de 25 Gy (23). Une étude multicentrique de phase I/II a évalué différents protocoles de 3 × 16 à 3 × 20 Gy chez 38 patients présentant de 1 à 3 métastases pulmonaires (63 lésions au total). Le CL était respec-tivement, à 1 et à 2 ans, de 100 et de 96 %. La survie médiane était de 19 mois, et le taux de toxicité de grade 3, de seulement 8 % (il n’y a eu aucune toxicité de grade 4). Les complications les plus graves étaient observées pour les localisations centrales. En cas de récidive, plus de 80 % des nouvelles métastases

Tableau I. Principales études concernant la radiothérapie stéréotaxique d’oligométastases pulmonaires (tous sites primitifs confondus).

Auteurs Année Nombre de patients

Nombre de lésions

Suivi médian (mois)

Dose (Gy)/nombre de fractions

Contrôle local (%)

Toxicités ≥ 3 ( %)

J.K. Salama et al. (31) 2011 61 113 - 24-48/3 66,7 % à 2 ans80 % si ≥ 30 Gy/3

1

M.T. Milano et al. (26) 2008 121 293 Variable 50/10 77 % à 2 ans74 % à 4 ans

Aiguës : 3Tardives : 10

P. Okunieff et al. (35) 2006 42 125 15 50/5 94 % à 2 ans 2

Y. Norihisa et al. (36) 2008 41 43 9 26-37,5/1-3 80 % à 2 ans 0

T. Inoue et al. (30) 2010 44 60 20 35-60/4-8 80 % à 3 ans 0

A. Ernst-Stecken et al. (22) 2006 61 36 14 12-30/1 74 % à 2 ans 3

H. Hof et al. (37) 2007 38 71 16 48-60/3 96 % à 2 ans 15

Q.T. Le et al. (23) 2006 11 11 18 15-30/1 91 % à 1 an si > 20 Gy

3 décès

K.E. Rusthoven et al. (24) 2009 206 63 15 16-20/3 96 % à 2 ans 0

Figure 1. Exemple d’une balistique multifaisceaux de la radiothérapie en conditions stéréo-taxiques par CyberKnife® d’une lésion parenchymateuse apicale pulmonaire épargnant les organes voisins à risque comme la moelle épinière, le plexus brachial et les différentes structures osseuses (X. Mirabel, centre Oscar-Lambret, Lille).




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survenaient dans le même territoire (24). Une impor-tante série internationale a montré que les patients qui bénéfi ciaient de plusieurs RTS successives pour des récidives répétées de métastases pulmonaires avaient la même survie que ceux qui avaient eu une seule irradiation pour une localisation secondaire unique (25). Toutes ces données confortent l’hypo-thèse selon laquelle un traitement “agressif” à visée curative des oligométastases pulmonaires amélio-

rerait la survie spécifi que, voire la survie globale, au prix d’une toxicité faible en ce qui concerne la RTS. Il peut également être noté que les toxicités observées avec la RTS sont plus tardives qu’avec les techniques conventionnelles, ce qui impose une surveillance longue et précautionneuse des patients traités. Les rares séries publiées avec un recul important rapportent en effet des complications plus retardées (vers le sixième mois) qu’avec les techniques clas-siques. À côté de la toxicité pulmonaire (pneumo-pathie, pleurésie, hémoptysie), qui dépend fortement de la taille de la tumeur, de sa localisation thoracique centrale et des CT associées, les complications les plus fréquemment observées sont une fatigue géné-rale, des fractures des côtes, des péricardites, des épithélites et des douleurs pariétales (21).Dans les autres localisations, les séries sont encore plus hétérogènes, mais elles rapportent toutes un taux de contrôle d’environ 80 %. La série la plus importante est celle de M.T. Milano et al., qui ont traité 121 patients ayant au plus 5 métastases d’ori-gines et de sites différents. La dose délivrée était rela-tivement faible par rapport aux autres séries : 50 Gy en 5 fractions sur 2 semaines. Toutes localisations confondues, le CL à 2 et à 4 ans était respectivement de 77 et 74 %. La plupart des récurrences survenaient dans les 2 ans après la RTS (26). Contrairement aux oligométastases pulmonaires, les métastases hépatiques demandent beaucoup d’attention en raison d’un risque de perforation des organes creux voisins, comme l’intestin, l’œsophage et l’estomac (fi gure 2). Dans une étude rétrospective, 69 patients

Tableau II. Principales études concernant la radiothérapie stéréotaxique d’oligométastases hépatiques (tous sites primitifs confondus).

Auteurs Année Nombre de patients

Nombre de lésions

Suivi médian (mois)

Dose (Gy)/nombre de fractions

Contrôle local ( %) Toxicités ≥ 3 ( %)

A.W. Katz et al. (27) 2007 69 174 14,5 30-55/2-6 76 % à 10 mois 57 % à 20 mois

0

A.E. Van der Pool et al. (38) 2010 20 31 26 12,5-15/3 74 % à 2 ans 10

K.K. Herfarth et al. (39) 2001 33 56 5,7 14-26/1 71 % à 12 mois 67 % à 18 mois

0

G. Ambrosino et al. (40) 2009 27 3 13 25-60/3 74 % 30 (2-3)

A. Méndez Romero et al. (28) 2006 14 34 12,9 12,5/3 100 % à 12 mois 86 % à 24 mois

Aiguës : 20Tardives : 7

K.E. Rusthoven et al. (24) 2009 47 63 16 12-20/3 95 % à 12 mois 92 % à 24 mois

0

M.T. Lee et al. (41) 2009 70 143 10,8 27,7-60/6 71 % à 18 mois Aiguës : 10Tardives : 2,9

W. Rule et al. (29) 2011 27 37 20 10/3-5 et 12/5 56 % (30 Gy) et 89 % (50 Gy) à 2 ans

0

Figure 3. Dosimétrie de la radiothérapie en conditions stéréotaxiques par CyberKnife® d’une lésion osseuse vertébrale proche de la moelle épinière. Les fortes doses (isodose orange) sont concentrées sur la métastase ; la moelle est protégée par le fort gradient de dose et les dispositifs de repositionnement de haute précision (X. Mirabel, centre Oscar-Lambret, Lille).

Figure 2. Dosimétrie de la radiothérapie en conditions stéréotaxiques par CyberKnife® de 3 lésions parenchymateuses hépatiques. Les zones rouges et bleues correspondent aux différents volumes cibles, les courbes vertes à l’isodose de prescription effi cace (X. Mirabel, centre Oscar-Lambret, Lille).


DOSSIER

atteints de 174 métastases hépatiques ont été traités avec des doses comprises entre 30 et 55 Gy en 3 à 6 fractions. Le nombre de lésions traitées, le plus souvent d’origine colique ou mammaire, était de 1 à 6 (en moyenne 2,5) par patient. Après un suivi médian de 14,5 mois, le CL était de 76 et 57 % respectivement à 10 et à 20 mois, et la survie sans progression, de 46 et 24 % respectivement à 6 et à 12 mois. Aucune toxicité de grade 3 n’a été observée (27). Dans une étude prospective de phase I évaluant une seule fraction de 37,5 Gy en 3 fractions chez 17 patients pour un total de 34 métastases, A. Méndez Romero et al. ont rapporté un taux de CL de 100 et 86 % et une survie globale de 85 et 62 %, respectivement à 1 et à 2 ans (28). Dans une autre étude de phase I, 3 protocoles ont été testés : 30 Gy en 3 fractions, 50 Gy en 5 fractions et 60 Gy en 6 fractions. Vingt-sept patients ont été traités (9 dans chaque cohorte). Le CL à 24 mois était respectivement, pour chaque groupe, de 56, 89 et 100 % ; la différence n’était signifi cative qu’entre les cohortes à 30 et à 60 Gy. La survie médiane était identique pour les 3 groupes, d’environ 20 mois. La morbidité était faible et également comparable entre ces 3 protocoles. Quelques réactivations d’une hépatite B ont été observées, ainsi que des élévations faibles des enzymes hépatiques, une asthénie et une thrombocytopénie. Cependant, des perforations hémorragiques de l’estomac ou du duodénum pour les lésions hépatiques les plus proches de ces organes creux ont été rapportées (29). Une autre série sur une RTS de métastases osseuses vertébrales a rapporté

un risque de compression par fracture spontanée de 11 % qui survient dans un délai médian de 3 mois après la RT (fi gure 3). Les ganglions métastatiques représentent également une bonne indication, avec




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des taux de CL pour des ganglions lomboaortiques ou abdominaux au-dessus de 90 %. Les métastases surrénaliennes sont, en revanche, de beaucoup plus mauvais pronostic et moins bien contrôlées par la RTS (3, 4).

Pour quels patients ?

La diffi culté essentielle de cette nouvelle stratégie est de sélectionner les patients réellement oligo-métastatiques. Trois situations cliniques peuvent être distinguées : les patients qui présentent une oligomé-tastase d’emblée découverte en même temps que la tumeur primitive ; ceux qui développent une oligo-métastase métachrone précoce après le traitement initial qui a permis de réduire la lésion primitive ; et, enfi n, ceux qui récidivent à distance du traitement initial sous la forme exclusive d’une oligométastase. Ces différents groupes ont très certainement des évolutions distinctes qui nécessitent une prise en charge différente (4).

Les facteurs pronostiques sont en rapport avec l’effi cacité de la RTS (CL, survie sans progression et survie globale).

➤ L’histologie : les cancers du sein ont un meilleur pronostic que les autres types de cancer ; la survie sans progression est de 36 % à 2 ans, versus 13 % pour les autres cancers, et la survie globale, de 47 % à 6 ans, versus 9 %. Le taux de CL est aussi augmenté, à 87 %, versus 74 % (26).

➤ Le temps jusqu’à progression après RTS : T. Inoue et al. ont rapporté que la survie à 3 ans est de 53 % quand la récidive métastatique survient moins de 12 mois après le traitement initial, versus 19 % quand elle est supérieure à 1 an (30).

➤ Le site métastatique : les métastases localisées sur un seul site, surtout à un os ou aux ganglions médiastinaux pulmonaires, ont une meilleure survie globale. Les localisations secondaires surrénaliennes ont un plus mauvais pronostic que les autres (26).

➤ Le nombre total de métastases : dans l’étude de J.K. Salama et al., les patients qui avaient 3 méta-stases ou moins avaient de meilleures survies sans progression et globale que ceux qui présentaient 4 ou 5 localisations secondaires (46 versus 75 % à 9 mois) [31]. Dans une autre série, les patients qui avaient seulement 1 à 3 métastases avaient une survie médiane de 37 mois, versus 19 mois pour ceux qui en avaient plus de 3 (32).

➤ La taille (volume) : les petites métastases de 3 cm ou moins sont sous contrôle dans 100 % des cas

à 3 ans, versus 77 % pour les autres. M.T. Milano et al. ont également observé une relation inverse entre le CL et la taille pour les métastases d’origine autre que le sein (26).

➤ La dose d’irradiation : comme pour les lésions primitives, toutes les études retrouvent la nécessité de délivrer une dose totale équivalente biologique (équivalente à celle que l’on donnerait classiquement par des fractions quotidiennes de 2 Gy) d’au moins 100 Gy pour obtenir les meilleurs résultats (26, 33).

Discussion et conclusion

La RTS représente un changement fondamental dans la pratique de la spécialité telle qu’elle a été développée depuis un peu plus d’un siècle. La RT fractionnée permet d’optimiser l’effet différentiel entre les tissus sains et la tumeur par rapport à l’irra-diation en une séance unique. La RTS s’affranchit de cette base fondamentale grâce à ses capacités de haute précision permettant d’irradier le volume tumoral à une forte dose et avec un haut gradient de dose pour épargner les tissus sains.La RTS est maintenant considérée comme la tech-nique de choix, et équivalente à la chirurgie, pour les petites tumeurs ou les oligométastases pulmo-naires et hépatiques chez les patients médicalement inopérables ou à risque. Les autres localisations métastatiques, osseuses, ganglionnaires, voire surrénaliennes, semblent également de bonnes indications, mais les données de la littérature les concernant sont moins nombreuses.Les hypothèses physiopathologiques qui expliquent l’action de la RTS et les résultats indéniables de cette technique dans la situation particulière des oligo-métastases restent encore mal défi nies. Au-delà du postulat d’une diffusion oligométastatique limitée à un seul organe pour quelques patients strictement sélectionnés, une autre explication très séduisante à l’heure des thérapies ciblées immuno modulatrices (anti-CTL-4, etc.) consisterait en l’intervention d’un “effet de voisinage” (abscopal effect), qui survien-drait surtout pour les très hautes doses d’irradiation. Équivalent pour des organes ou des lésions distantes de l’effet bystander (effet de proximité) pour des lignées cellulaires conjointes, cet effet permettrait de stimuler le système immunitaire et de lutter à distance contre les cellules cancéreuses via des lymphocytes T. S’il existe, cet effet pourrait être favorisé par l’association concomitante ou séquen-tielle de nouvelles molécules immunostimulantes agissant dans l’ensemble de l’organisme (5). Cette


DOSSIER

stratégie est actuellement testée dans plusieurs essais, notamment pour la pathologie prostatique.En conclusion, il apparaît d’ores et déjà qu’une approche “agressive” par chirurgie, radiofréquence ou RT permet, pour une population de patients oligo-métastatiques très sélectionnés, d’obtenir des taux de CL très encourageants, voire une amélioration de la survie globale. Grâce aux progrès technolo-giques récents, la RTS extracrânienne, de par ses

propriétés de précision et de faible morbidité, semble être une technique de choix dans ces situations parti-culières. Les premiers résultats, notamment pour les métastases pulmonaires et hépatiques, sont très prometteurs. Il conviendra néanmoins de valider son effi cacité clinique et sa moindre toxicité à plus long terme par des études randomisées comparatives et d’évaluer parallèlement son rapport coût/effi cacité par des études médicoéconomiques (34). ■

L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

1. Hellman S, Weichselbaum RR. Oligometastases. J Clin Oncol 1995;13(1):8-10.2. Rubin P, Brasacchio R, Katz A. Solitary metastases: illusion versus reality. Sem Radiat Oncol 2006;16(2):120-30.3. Onishi H, Ozaki M, Kuriyama K et al. Stereotactic body radiotherapy for metachronous multisite oligo-recurrence: a long-surviving case with sequential oligo-recurrence in four different organs treated using locally radical radio-therapy and a review of the literature. Pulm Med 2012; 2012:713073.4. Tree AC, Khoo VS, Eeles RA et al. Stereotactic body radio-therapy for oligometastases. Lancet Oncol 2013;14(1):e28-37.5. Corbin KS, Hellman S, Weichselbaum RR. Extracra-nial oligometastases: a subset of metastases curable with stereotactic radiotherapy. J Clin Oncol 2013;31(11):1384-90.6. Halsted WS. The results of radical operations for the cure of carcinoma of the breast. Ann Surg 1907;46(1):1-19.

7. Hellman S. Karnofsky Memorial Lecture. Natural history of small breast cancers. J Clin Oncol 1994;12(10):2229-34.8. Niibe Y, Hayakawa K. Oligometastases and oligo-recur-rence: the new era of cancer therapy. Jpn J Clin Oncol 2010; 40(2):107-11.9. The International Registry of Lung Metastases. Long-term results of lung metastasectomy: prognostic analyses based on 5206 cases. J Thorac Cardiovasc Surg 1997;113(1):37-49.10. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guide-lines®) : Soft Tissue Sarcoma. http://www.nccn.org/profes-sionals/physician_gls/pdf/sarcoma.pdf11. Blackmon SH, Shah N, Roth JA et al. Resection of pulmonary and extrapulmonary sarcomatous metastases is associated with long-term survival. Ann Thorac Surg 2009; 88(3):877-84.12. Murthy SC, Kim K, Rice TW et al. Can we predict long-term survival after pulmonary metastasectomy for renal cell carcinoma? Ann Thorac Surg 2005;79(3):996-1003.

13. Fong Y, Fortner J, Sun RL, Brennan MF, Blumgart LH. Clinical score for predicting recurrence after hepatic resec-tion for metastatic colorectal cancer: analysis of 1001 conse-cutive cases. Ann Surg 1999;230(3):309-18.14. Choti MA, Sitzmann JV, Tiburi MF et al. Trends in long-term survival following liver resection for hepatic colorectal metastases. Ann Surg 2002;235(6):759-66.15. Pawlik TM, Scoggins CR, Zorzi D et al. Effect of surgical margin status on survival and site of recurrence after hepatic resection for colorectal metastases. Ann Surg 2005;241(5):715-22.16. Zhu JC, Yan TD, Morris DL. A systematic review of radiofrequency ablation for lung tumors. Ann Surg Oncol 2008;15(6):1765-74.

Références bibliographiques

REGARDS CROISÉSCLINICIENS/BIO-PATHOLOGISTESSUR LA LITTÉRATURE EN ONCOLOGIE THORACIQUE

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de la littérature en oncologie thoracique analysés et décryptés pour vous par des duos d’experts.




Radiochirurgie

17. Siperstein AE, Berber E, Ballem N, Parikh RT. Survival after radiofrequency ablation of colorectal liver metastases: 10-year experience. Ann Surg 2007;246(4):559-65.18. Timmerman RD, Kavanagh BD, Cho LC, Papiez L, Xing L. Stereotactic body radiation therapy in multiple organ sites. J Clin Oncol 2007;25(8):947-52.19. Brown JM, Brenner DJ, Carlson DJ. Dose escalation, not “new biology”, can account for the effi cacy of stereotactic body radiation therapy with non-small cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013;85(5):1159-60.20. Fuks Z, Kolesnick R. Engaging the vascular component of the tumor response. Cancer Cell 2005;8(2):89-91.21. Carey Sampson M, Katz A, Constine LS. Stereotactic body radiation therapy for extracranial oligometastases: does the sword have a double edge? Semin Radiat Oncol 2006;16(2):67-76.22. Ernst-Stecken A, Lambrecht U, Mueller R, Sauer R, Grabenbauer G. Hypofractionated stereotactic radiothe-rapy for primary and secondary intrapulmonary tumors: fi rst results of a phase I/II study. Strahlenther Onkol 2006; 182(12):696-702.23. Le QT, Loo BW, Ho A et al. Results of a phase I dose-esca-lation study using single-fraction stereotactic radiotherapy for lung tumors. J Thorac Oncol 2006;1(8):802-9.24. Rusthoven KE, Kavanagh BD, Burri SH et al. Multi-institutional phase I/II trial of stereotactic body radiation therapy for lung metastases. J Clin Oncol 2009;27(10):1579-84.25. Casiraghi M, De Pas T, Maisonneuve P et al. A 10-year single-center experience on 708 lung metastasectomies:

the evidence of the international registry of lung metastases. J Thorac Oncol 2011;6(8):1373-8.26. Milano MT, Katz AW, Muhs AG et al. A prospective pilot study of curative-intent stereotactic body radiation therapy in patients with 5 or fewer oligometastatic lesions. Cancer 2008;112(3):650-8.27. Katz AW, Carey-Sampson M, Muhs AG et al. Hypofrac-tionated stereotactic body radiation therapy (SBRT) for limited hepatic metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;67(3):793-8.28. Méndez Romero A, Wunderink W, Hussain SM et al. Stereotactic body radiation therapy for primary and meta-static liver tumors: a single institution phase I–II study. Acta Oncol 2006;45(7):831-7.29. Rule W, Timmerman R, Tong L et al. Phase I dose-esca-lation study of stereotactic body radiotherapy in patients with hepatic metastases. Ann Surg Oncol 2011;18(4):1081-7.30. Inoue T, Katoh N, Aoyama H et al. Clinical outcomes of stereotactic brain and/or body radiotherapy for patients with oligometastatic lesions. Jpn J Clin Oncol 2010;40(8):788-94.31. Salama JK, Hasselle MD, Chmura SJ et al. Stereotactic body radiotherapy for multisite extracranial oligometa-stases: final report of a dose escalation trial in patients with 1 to 5 sites of metastatic disease. Cancer 2012;118(11):2962-70.32. Wersäll PJ, Blomgren H, Lax I et al. Extracranial stereo-tactic radiotherapy for primary and metastatic renal cell carcinoma. Radiother Oncol 2005;77(1):88-95.

33. Milano MT, Katz AW, Schell MC, Philip A, Okunieff P. Descriptive analysis of oligometastatic lesions treated with curative-intent stereotactic body radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;72(5):1516-22.34. Shah A, Hahn S, Stetson R, Friedberg J, Pechet T, Sher D. Cost-effectiveness of stereotactic body radiation therapy versus surgical resection for stage I non-small cell lung cancer. Cancer 2013. [Epub ahead of print]35. Okunieff P, Petersen AL, Philip A et al. Stereotactic body radiation therapy (SBRT) for lung metastases. Acta Oncol 2006;45(7):808-17.36. Norihisa Y, Nagata Y, Takayama Y et al. Stereotactic body radiotherapy for oligometastatic lung tumors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;72(2):398-403.37. Hof H, Hoess A, Oetzel D, Debus J, Herfarth K. Stereo-tactic single-dose radiotherapy of lung metastases. Strahlenther Onkol 2007;183(12):673-8.38. Van der Pool AE, Méndez Romero A, Wunderink W et al. Stereotactic body radiation therapy for colorectal liver metastases. Br J Surg 2010;97(3):377-82.39. Herfarth KK, Debus J, Lohr F et al. Stereotactic single-dose radiation therapy of liver tumors: results of a phase I/ II trial. J Clin Oncol 2001;19(1):164-70.40. Ambrosino G, Polistina F, Costantin G et al. Image-guided robotic stereotactic radiosurgery for unresectable liver metastases: preliminary results. Anticancer Res 2009; 29(8):3381-4.41. Lee MT, Kim JJ, Dinniwell R et al. Phase I study of indivi-dualized stereotactic body radiotherapy of liver metastases. J Clin Oncol 2009;27(10):1585-91.

Références bibliographiques (suite de la p. 333)

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Radiothérapie stéréotaxique et oligométastasesDans l’histoire de la cancérologie, plusieurs hypo- ... et R.R. Weichselbaum en 1995, valide le concept de . La Lettre du Cancérologue