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FACULDADE DE MEDICINA DE RIBEIRÃO PRETO DA UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO RASTREAMENTO DO ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO EM VOLUNTÁRIOS DE UMA REGIÃO DA BAHIA Edson Luiz Paschoalin

RASTREAMENTO DO ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO EM VOLUNTÁRIOS DE UMA REGIÃO DA BAHIA

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Tese de Doutorado Dr. Edson Paschoalin - USP 2002

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FACULDADE DE MEDICINA DE RIBEIRÃO PRETO DA

UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO

RASTREAMENTO DO

ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO EM

VOLUNTÁRIOS DE UMA REGIÃO DA

BAHIA

Edson Luiz Paschoalin

Ribeirão Preto

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2002

FACULDADE DE MEDICINA DE RIBEIRÃO PRETO DA

UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO

RASTREAMENTO DO

ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO EM

VOLUNTÁRIOS DE UMA REGIÃO DA

BAHIA

Tese apresentada à Faculdade de Medicina de

Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo -

Área de Concentração: Clínica Cirúrgica para

obtenção do título de Doutor.

Aluno : Edson Luiz Paschoalin

Orientador: Prof. Dr. Antonio Carlos Pereira Martins

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RIBEIRÃO PRETO

2002

Esta Pesquisa foi financiada parcialmente pela

FAEPA (Fundação de Apoio ao Ensino, Pesquisa

e Assistência) do Hospital das Clínicas de

Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo.

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À Deus, a quem tudo agradeço e ofereço.

Era uma vez... um velho carroceiro viajando sozinho em sua carroça, nas estradas do sertão. Ia pensando... e... concluiu que era uma pessoa feliz, não obstante a dureza natural da vida. Sentiu que precisava agradecer a Deus por sua felicidade. Não encontrou as palavras... Decidido, parou sua carroça, desceu, ajoelhou-se, e, em alta voz pronunciou todas as letras do alfabeto.

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Ao concluir olhou para o céu e disse: “Meus Deus, aí estão todas as letras... faça com elas as palavras que achar melhor”.

Dom Thomaz Murphy História recontada - Profa. Eliane S. Azevedo - cerimônia do Título de Professora Emérita da

Universidade Federal da Bahia

À minha esposa, Sandra Regina, pelo apoio, incentivo, compreensão e pela constante presença amável e duradouro amor.

Aos meus filhos, Raphael, Victor , Manuella e Nathália, razões maiores do meu viver.

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“Os propósitos do médico são: curar, às vezes; aliviar, freqüentemente; confortar sempre”

Sócrates, filósofo grego, 470 – 399 A.C.

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À minha mãe, Eliza, pelo extremo carinho, dedicação, amor e presença permanente em minha vida.

Ao meu saudoso pai, Celso (in memorian), pelo exemplo de caráter, trabalho e dedicação familiar.

Aos meus irmãos, Celso Francisco e Roberto, pelo apoio, carinho e respeito mútuo que nos une.

“O homem não teria alcançado o possível, se inumeras vezes não tivesse tentado atingir o impossível”

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Max Weber

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Aos meus Pacientes, constantes motivos de estímulos para meus aprendizados e aperfeiçoamentos profissionais.

“Tem-se que aprender virtudes fundamentais, e a mais fundamental para quem quer ser sábio é aprender a ouvir”

Aristóteles, século III A.C.

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Ao Prof. Dr. Antonio Carlos Pereira Martins, meu dileto amigo, admirado orientador, por todo estímulo, ajuda, paciência e pelos ensinamentos à minha formação profissional.

“Os amigos fieis são como o sol que não precisa aparecer todos os dias para sabermos que ele existe”

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Noé Bonfim

AGRADECIMENTOS

Ao Prof. Dr. Ruy Escorel Ferreira-Santos, com quem iniciei minhas atividades cirúrgicas e a quem muito devo pelos ensinamentos profissionais e pessoais.

Aos Profs. Drs. Áureo José Ciconelli, Haylton Jorge Suaid, Adauto José Cologna, Rui Yamasaki, docentes da Disciplina de Urologia do Departamento de Cirurgia e Anatomia do HCFMRPUSP, pelos ensinamentos durante minha formação urológica.

À Profa. Dra. Lea Maria Zanini Maciel, Coordenadora do Laboratório de Screening/Tireóide do HCFMRP-USP, pela realização dos exames de PSA.

Ao Prof. Dr. Roberto Silva Costa, Chefe do Departamento de Patologia da FMRP-USP, pela realização dos exames histopatológicos das biopsias prostáticas.

À Dra. Mônica Pastorello, Medica Patologista do Serviço de Patologia do HCFMRP-USP, pela colaboração na realização dos exames histopatológicos das biopsias prostáticas.

Aos Profs. Drs. Marco Antonio Zago, Wilson Araújo da Silva Junior e Dr Kiyoko Abe Sândis, do Hemocentro de Ribeirão Preto, pela realização dos testes VNTR para caracterização racial.

À Técnica Maria de Fátima Aparecida Alves, pela colaboração inestimável na realização dos testes VNTR para caracterização racial dos voluntários, juntamente com o acadêmico de medicina José Milton Guimarães Júnior.

Ao Prof. Dr. Takachi Moriya, pela participação na aula da monografia, para pré-qualificação da tese.

Aos demais Professores, Funcionários e Amigos do Departamento de Cirurgia e Anatomia do HCFMRP-USP, que tanto me ajudaram durante o período de graduação, Residência Medica e Pós-Graduação. Aos amigos da Pós-graduação, com os quais convivi bons momentos durante os cursos.

Às Sras. Laucéa Conrado da Silva e Maria Tereza Vilela, funcionárias do CPD do Departamento de Cirurgia e Anatomia do HCFMRP-USP pela ajuda, atenção e ensinamentos em informática.

Às Sras. Márcia Aparecida Baratela da Fonseca e Marlene Lúcio, secretárias da Pós-Graduação do Departamento de Cirurgia e Anatomia do HCFMRP-USP, pela presteza em todos os momentos, sempre atenciosas e alegres.

Às Sras. Maria Cristina Furlan, Querubina Ferraz Barbosa, Edna Márcia Ferreira da Silva, Mônica de Almeida Scozzafave, Francisca Sandra Salomé e Tânia Beatriz Chiari, do Departamento de Cirurgia e Anatomia do HCFMRP-USP.

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Ao Dr. José de Bessa Júnior, pela amizade e ajuda na avaliação dos voluntários.

Aos Drs. José Fontes, Antônio Mário Lima Leal, Alex dos Santos Santana e Funcionários do Laboratório José Fontes da Clínica Senhor do Bonfim, de Feira de Santana, pela coleta de sangue para realização dos exames, ao Sr. Washington Luis Vitório Nunes, Sr João Alves de Souza, Sra Cristina de Almeida Lima, Sra Claudia Rios, Sr. José Pracílio da Silva Filho, Sr. Gilson Ramos da Silva pela colaboração.

Ao Dr. Gileno Bagano, do Serviço de Ultrassonografia da Clínica Senhor do Bonfim, de Feira de Santana e Sras Maria Andréa Vasconcelos de Araújo e Luciana do Lago Matos Oliveira, pela realização dos exames e biópsias prostáticas guiadas pelo ultrassom trans-retal.

À enfermeira Sra. Sumaia de Oliveira Cabral, auxiliar Sra. Clara Pinto dos Santos na coleta de sangue para exames.

Ao Dr. José Andrade Moura Júnior pela amizade, apoio e estímulo para a realização deste trabalho.

Ao Dr. Luis Carlos Santos Martins, Dr. Luciano Santana Galvão, Sr. André Luis Silva de Oliveira, Sra. Maria Estela Costa Faria, Sra Claudia Araújo Mascarenhas, aos Agentes Comunitários de Saúde de Ipirá e aos Funcionários da Secretaria de Saúde de Ipirá (Bahia).

A todos que, de alguma maneira, contribuíram para a realização deste trabalho.

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LISTA DE ABREVIATURAS

A - AdeninaAR - Receptores de andrógenosC - CitosinaCa - CâncerCI 95% - Intervalo de confiança (a nível) de 95%d - DaltondNTP - 2, 3 didesoxinucleotídeos trifosfatadosDNA - Ácido desoxirribonucleicoE - EspecificidadeEGF - Fator de crescimento epitelialFGF - Fator de crescimento de fibroblastosG - GuaninaHK2 - Calicreína hK2HPB - Hiperplasia prostática benignaKb - Kilo baseKGF - Fator de crescimento de queratinócitosml - MililitroN - Númerong - nanogramaNIH - Instituto Nacional do Câncer/Estados Unidos da América do

NortePb - Pares de basePCR - Reação em cadeia da polimerasePIN - Neoplasia intra-epitelial prostáticaPSA - Antígeno prostático específicoPSA-ACT- PSA conjugado à 1-antiquimiotripsinaPSA-AMG- PSA conjugado à 2-macroglobulinaPSAD - Densidade do PSAPSAL - PSA livre PSAT - PSA total (PSAL + PSA-ACT)PSAV - Velocidade do PSARFLP - Restriction Fragment Length PolymorphismsROC - Receiver Operating CharacteristicRR - Risco RelativoS - SensibilidadeT - TiminaTR - Toque retal para exame da próstataUSTR - Ultra-som transretal para exame da próstataVNTR - Variable Number of Tandem RepeatsVPN - Valor preditivo negativoVPP - Valor preditivo positivo

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ÍNDICE

RESUMO

ABSTRACT

1 - INTRODUÇÃO..................................................................................... 2

1.1 - TESTES PARA O RASTREAMENTO .................................... 5

1.1.1 - ULTRA-SOM TRANSRETAL .............................................. 5

1.1.2 - TOQUE RETAL .................................................................. 6

1.1.3 - ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO ......................... 7

1.1.3.1 – Fatores que afetam o PSA ……………………..... 8

1.1.3.2 – Faixa de normalidade do PSA …………………… 9

1.1.3.2.1 – Nível segundo a faixa etária …………………… 10

1.1.3.2.2 – Velocidade do PSA ……………………………… 12

1.1.3.2.3 – Densidade do PSA ………………………........... 12

1.1.3.2.4 – Relação PSA livre/ PSA total …………………… 13

1.1.3.2.5 – Variação inter-ensaios ....................................... 14

1.2 – BIÓPSIA PROSTÁTICA .…………………….......................... 15

1.3 – INFLUÊNCIA GENÉTICA E AMBIENTAL …………………… 17

1.4 – MARCADORES DO DNA ...................................................... 22

2 – JUSTIFICATIVA ……………………………………………………….…. 27

3 - OBJETIVOS ...................................................................................... 32

4 - CASUÍSTICA E MÉTODOS .............................................................. 34

4.1 – VOLUNTÁRIOS ………………………………......................... 34

4.2 – CLASSIFICAÇÃO ANTROPOLÓGICA DE COR ………..… 34

4.3 – TOQUE RETAL ………………………………………………… 35

4.4 – DOSAGEM DO PSA …………………………………………… 35

4.5 – BIÓPSIA PROSTÁTICA ……………………………………….. 35

4.6 – EXAME HISTOPATOLÓGICO ……………………………….. 36

4.7 – ESTUDO DO DNA ……………………………………………… 36

4.8 – COMISSÃO DE ÉTICA .......................................................... 40

4.9 – ANÁLISE ESTATÍSTICA ………………………………………. 40

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5 - RESULTADOS .................................................................................. 43

5.1 – CARACTERÍSTICAS DOS VOLUNTÁRIOS ......................... 43

5.2 – PREVALÊNCIA DO CARCINOMA PROSTÁTICO ............... 45

5.3 – PREVALÊNCIA DO CARCINOMA PROSTÁTICO

SEGUNDO A COR ................................................................ 46

5.4 – CORRELAÇÕES ENTRE CÂNCER, PSA TOTAL E

TOQUE RETAL ..................................................................... 48

5.5 – CÂNCER, PSA TOTAL E COR ANTROPOLÓGICA .….….... 50

5.6 – PSAT E COR EM VOLUNTÁRIOS SEM EVIDÊNCIA DE

CÂNCER ............................................................................... 54

5.7 – RELAÇÃO PSA LIVRE / PSA TOTAL …………………….… 56

5.8 – DENSIDADE DO PSA TOTAL ………………………….…..… 60

5.9 - COMPARAÇÃO DO DESEMPENHO DOS TESTES ........... 62

5.10 – RESULTADOS DO VNTR .................................................... 62

6 - DISCUSSÃO ...................................................................................... 65

7 - CONCLUSÕES ................................................................................... 80

8.- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ................................................... 82

9 - ANEXOS ............................................................................................. 102

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RESUMO

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RESUMO

OBJETIVOS - Determinar a prevalência do adenocarcinoma prostático em

uma amostra de voluntários entre 40 e 79 anos de idade de uma região

nordestina e sua relação com o fenótipo antropológico. Verificar, ainda, a

variação do antígeno prostático específico (PSA) segundo a cor da pele e se

seu valor para o diagnóstico do câncer pode ser melhorado pelo uso de

critérios associados como a densidade do PSA e a relação PSA livre/PSA

total.

MATERIAL E MÉTODOS - O rastreamento para adenocarcinoma prostático

foi realizado no município de Ipirá, Bahia, no segundo semestre de 2000,

onde foram examinados inicialmente 499 voluntários com idade entre 40 e

79 anos. As biópsias prostáticas guiadas por ultra-som trans-retal (10

fragmentos) foram indicadas em voluntários com PSA >2ng/ml (DPC-

Immulite) e/ou toque retal alterado. Os voluntários foram classificados em

brancos, pardos e negros segundo o fenótipo antropológico associado à

pergunta da existência de pais ou avós de cor distinta. Em 120 voluntários,

sendo 40 sem câncer escolhidos ao acaso de cada subgrupo antropológico

e em todos os portadores de câncer, associou-se a análise da origem racial

pela análise genética de 5 Variable Number of Tandem Repeats (VNTRs):

APOB, F13A1, PAH, D4S43 e vW-I. As dosagens do PSA, o exame

histológico das biópsias e o estudo dos VNTRs foram efetuados no

HCFMRP-USP. Foram excluídos 26/147 voluntários com biópsias indicadas

e que não compareceram para o procedimento.

RESULTADOS - A prevalência do adenocarcinoma prostático na amostra

estudada foi de 27/473 (5,7%). Na faixa de 50-79 anos a prevalência foi de

27/341 (7,9%). As proporções de câncer nos voluntários brancos, pardos e

negros de 40 a 79 anos foram: brancos-1/148(0,6%), pardos-6/90 (6,7%) e

negros-20/235 (8,5%) (p=0,006). A prevalência entre brancos (1/148) e não

brancos (26/325) também mostrou diferença significante (p=0,0009).

Observou-se através da análise dos VNTRs que a miscigenação dos

indivíduos classificados como brancos, pardos e negros mostrou as

seguintes proporções respectivas de alelos caucasianos, africanos e

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ameríndios: 67,58%, 20,88% e 11,77%; 54,89%, 36,35% e 8,97%;

e, 45,33%, 45,94% e 8,84%. Nos portadores de câncer as proporções

respectivas desses alelos foram 50,59%, 498% e 0,54%, e naqueles

sem câncer foram 59,17%, 31,78% e 9,25%. As medianas respectivas

do PSA total em brancos, pardos e negros não portadores de câncer não

mostraram diferença quando comparadas no conjunto (p=0,73) ou quando

cotejadas por faixa etária. Entretanto, notou-se maior dispersão de valores

em negros acima de 60 anos. Considerando-se os voluntários com PSAT

entre 0 e 10ng/ml a sensibilidade e especificidade do teste para detecção do

câncer foram de 100% e 31,6% para o corte de 2,5ng/ml, e de 69,2% e

57,7% para o corte de 4ng/ml. Na faixa do PSAT entre 2,5 e 10ng/ml a

adoção do critério de corte do PSAL/PSAT em 20% elevaria a acurácia do

teste de 31,0 para 51,4, sendo que este mesmo nível de corte na faixa entre

4 e 10ng/ml causaria elevação da acurária de 59,2 para 62,1, sem perda da

sensibilidade. Usando-se o corte do PSAD em 0,08 na faixa do PSAT entre

2,5 e 10ng/ml aumentaria a acurácia para 42,7, e o corte de 0,10 na faixa de

PSAT entre 4 e 10ng/ml a elevaria para 66,9, também sem perda da

sensibilidade.

CONCLUSÕES - A prevalência do adenocarcinoma prostático em Ipirá foi de

5,7%. A prevalência do tumor foi significativamente maior em não brancos

que em brancos. O PSAT em voluntários sem câncer não variou de modo

significativo nos diversos grupos antropológicos. Tanto a fração PSAL/PSAT

quanto a PSAD podem melhorar a acurária do teste do PSAT sem afetar a

sensibilidade.

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ABSTRACT

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ABSTRACT

OBJECTIVES - To determine the prevalence of prostate carcinoma in

volunteers between 40 and 79 years of age from a geographic Northeastern

area of the country and to access its variability among racial subgroups; to

verify the serum levels of PSA in normal White, Mulato and Black volunteers,

and to investigate whether the performance of this tumor marker can be

enhanced by the PSAD or by the relation free PSA/total PSA.

CASUISTIC AND METHOD – The screening was carried out in Ipirá, Bahia,

in the second semester of 2000. Initially, 499 men of 40-79 years of age

underwent digital rectal examination (DRE) and serum levels determination

of total and free PSA (DPC-Immulite assay). Patients with total PSA >2ng/ml

and/or abnormal DRE were submitted to a transrectal ultrasound-directed

biopsy (10 pieces). The volunteers were split in White, Mulato or Black

phenotypes according to the physical characteristics and to the answer on

the race of their ancestors (parents and grand-parents). The following

variable number of tandem repeats (VNTR) were analyzed in 147 volunteers

(40 from each phenotype selected at random) plus in with prostate cancer:

D4S40, PAH, F13A1, APOB and vW-1. PSA testing, histologic and VNTR

analysis were carried out at HCFMRP-USP. Prostate biopsies were indicated

for 147 volunteers and 26 did not agree to perform the procedure and for this

reason were excluded from the study.

RESULTS – The prevalence of prostate cancer was 5.7% (27/143). In the

range of 50-79 years it was 7.9% (27/341). The proportions of cancer in

White, Mulato and Black samples were: 0.6% (1/148), 6.7% (6/90) and 8.5%

(20/235) (p=0,006). The prevalence of tumor among White (1/148) and Non-

White (26/325) volunteers also showed a significant difference (p=0,0009).

The VNTRs analysis revealed heterogeneity in White, Mulato and Black

phemotypes respectively with the following admixture of Caucasian, African

and Amerindian gene lineages: 67.58%, 20.88% and 11.77%;

54.89%, 36.35% and 8.97%; and, 45.33%, 45.94% and 8.84%.

Such a mixture was 50.59%, 498% and 0.54% in patients bearing

cancer, and 59.17%, 31.78% e 9.25% in those without cancer. The

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median values of total PSA in White, Mulato and Black volunteers without

cancer were similar for the entire subgroups (p=0,73) or for age range.

However, a greater dispersion of values was observed in normal Black

volunteers over 60 years. The sensitivity and the specificity of total PSA

(raging between 0-10ng/ml) in the detection of neoplasia was respectively

100% and 31.6% at a cut-off level of 2.5ng/ml, and 69.2% and 57.7% at a

cut-off level of 4ng/ml. The overall accuracy of such tumor marker would rise

from 31.0 to 51.4 in the range of 2.5-10ng/ml, and from 59.2 to 62.1 in the

range of 4-10ng/ml if one adopts an additional criteria of free PSA/ total PSA

at a cut-off level of 20%, with no loss of sensitivity. On the other hand, the

overall accuracy of PSA would rise to 42.7 in the range of 2.5-10ng/ml by

adding PSAD at a cut-off level of 0.08, and to 66.9 in the range of 4-10ng/ml

at a PSAD cut-off level of 0.10, also without change in sensitiviy.

CONCLUSIONS – The prevalence of prostate adenocarcinoma was 5.7%.

The prevalence was higher in Non-White than in White phenotype. The

median values of total PSA were similar in all phenotypes. The overall

accuracy of total PSA can be enhanced by the associate criteria PSAD or

free PSA/total PSA.

Page 22: RASTREAMENTO DO ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO EM VOLUNTÁRIOS DE UMA REGIÃO DA BAHIA

1 - INTRODUÇÃO

Page 23: RASTREAMENTO DO ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO EM VOLUNTÁRIOS DE UMA REGIÃO DA BAHIA

1. Introdução

1 - INTRODUÇÃO

O adenocarcinoma prostático geralmente é considerado um tumor

de crescimento lento, mas é uma das causas mais freqüentes de mortes por

câncer em homens dos países ocidentais. Com o aumento da população de

idosos, em parte decorrente dos avanços no manejo das doenças

cardiovasculares, o número de mortes por câncer da próstata vem

aumentando progressivamente (Ekman et al., 1999).

Dados resultantes da análise histológica de próstatas obtidas de

necropsias ou de cirurgias prostáticas indicam que a incidência do tumor

varia nas seguintes proporções segundo a faixa etária: 40-9/4%, 50-9/7%,

60-9/12%, 70-9/18-41% e 80/>50% (Scott et al., 1969; Sakr et al., 1993).

Entretanto, admite-se que o câncer prostático latente, ou indolente, é muito

comum sobretudo nas idades mais avançadas (Sakr et al., 1993).

Nos Estados Unidos, após campanhas maciças de

conscientização da população e aplicação de protocolos variados de

rastreamento, o número de casos novos de câncer detectado aumentou de

85.000, em 1.985, para 317.000 em 1.996 (Mettlin et al., 1996).

Comparando-se a taxa de mortalidade causada pelo câncer em relação à

incidência observa-se 35.000 mortes/85.000 (41%) em 1.985 contra

41.000/317.000 (13%) em 1996, o que dá uma impressão falsa de melhora

no prognóstico (Ekman et al., 1999). Isso ocorre sobretudo por causa da

introdução dos rastreamentos com o antígeno prostático específico (PSA) no

final da década de 1980, que induz a erros de interpretação, uma vez que os

tumores são diagnosticados, em média, 5 anos antes do que o seriam na

ausência do PSA, e uma proporção crescente deles corresponderia aos

tumores indolentes (Ekman et al., 1999)

Em áreas geográficas onde se fez rastreamentos intensos durante

anos observou-se, nas repetições, uma redução substancial do número de

tumores diagnosticados. Em estados como o de Washington e Utah, com os

mais agressivos programas de rastreamento baseados no PSA, a incidência

de câncer caiu para números semelhantes aos relatados no período que

2

Page 24: RASTREAMENTO DO ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO EM VOLUNTÁRIOS DE UMA REGIÃO DA BAHIA

1. Introdução

antecedeu os rastreamentos em massa. Explica-se a queda pelo diagnóstico

mais precoce dos tumores prevalentes nos programas de rastreamento, que

anteriormente passavam despercebidos, voltando-se paulatinamente à

incidência real na medida em que o estoque desses casos vai se esgotando.

E, como nestes programas são detectados tumores localizados com maior

freqüência, o número absoluto de pacientes com doença metastática no

momento do diagnóstico diminuiu substancialmente nessas regiões

(Stephenson et al., 1996).

No período 1990 - 1995, o Instituto Nacional do Câncer dos

Estados Unidos (NIH) referiu uma queda de 12% na mortalidade por câncer

da próstata ajustada por idade para homens brancos com idade inferior a 70

anos no momento do diagnóstico (Shalala, 1996; Ekman et al., 1999). A

interpretação desses dados é difícil, pois a queda da mortalidade seria muito

precoce para ser causada pelos rastreamentos baseados no PSA. Uma

possível explicação seria a expansão do tratamento local mais agressivo

durante a década anterior. Porém, uma redução semelhante da mortalidade

foi observada em áreas onde se adotou uma atitude mais conservadora para

o tratamento do câncer localizado da próstata, indicando que outras

explicações são mais plausíveis, como a mudança de hábitos ou estilo de

vida (Ekman et al., 1999). Para o ano de 2000, o NIH estimou o

aparecimento de 180.400 casos novos de câncer prostático naquele país

com a ocorrência de 31.900 mortes (Greenlee et al., 2000).

Na Escandinávia fez-se uma comparação interessante entre

Suécia e Noruega, onde a incidência de câncer prostático é elevada, e

Dinamarca, onde a incidência é comparativamente menor devido ao

pequeno esforço para o diagnóstico do câncer assintomático. A incidência

ajustada por idade e a mortalidade global por 100.000 homens no período

1983-87, foram respectivamente: Suécia – 81,6/18,2, Noruega – 71,8/19,3 e

Dinamarca – 48,9/17,4 (Ekman et al., 1999). A similaridade das taxas globais

de mortalidade por câncer é notável a despeito da incidência diferente nas

diversas populações. Dados semelhantes também foram encontrados em

populações de diversos estados norte-americanos (Lu-Yao & Greenberg,

3

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1. Introdução

1994). A interpretação desses resultados, assim como a popularidade do

tratamento conservador nos países Escandinavos, baseia-se no fato de que

a evolução do câncer prostático compete com o risco elevado de morte por

outras causas em decorrência da idade avançada dos portadores.

Ao contrário do que ocorre com o câncer do colo uterino e da

mama, o rastreamento do câncer prostático é controvertido (Woolf, 1995).

Novos casos de câncer prostático são estimados anualmente em

145/100.000 homens nos Estados Unidos e 65/100.000 na Europa (Wingo et

al., 1997; Black et al., 1997), enquanto que a taxa de mortalidade pelo

câncer se assemelha nas duas regiões, variando de 20 a 30 mortes/100.000

homens por ano (Haas & Sakr, 1997; Boyle et al., 1995). Nestes estudos, a

discrepância da incidência e mortalidade por câncer prostático nos Estados

Unidos é atribuída ao uso mais intensivo das técnicas de detecção assim

como à mistura étnica, pois os negros constituem um grupo com incidência

maior deste tipo de câncer naquele país (Standaert & Denis, 1999).

A despeito desses números impressionantes, a adoção de

rastreamentos para detecção do câncer prostático não é aceita como regra

geral em programas de saúde coletiva do exterior, porque eleva os custos

sem a correspondente comprovação de benefícios indiscutíveis na

sobrevida, na redução da mortalidade específica ou, ainda, na melhoria da

qualidade de vida, além de potencialmente poder causar danos aos

voluntários (Whitmore, 1990; Graham, 1994; Standaert & Denis, 1999).

Entretanto, deve-se salientar que há muitas opiniões discordantes sobretudo

porque já há estudos recentes mostrando os benefícios do rastreamento na

redução da mortalidade por câncer prostático. É o caso, por exemplo, da

pesquisa de Labrie et al., realizada em 1999, mostrando que no

rastreamento randômico realizado na região de Quebec, Canadá, a

mortalidade por câncer prostático nos 8 anos de acompanhamento foi de

48,5/100.000 homens/ano no grupo não triado, contra 15/100.000

homens/ano no grupo triado para o rastreamento.

Os estudos do rastreamento do câncer prostático podem ser

divididos em 2 grupos: os randômicos e os não randômicos ou

4

Page 26: RASTREAMENTO DO ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO EM VOLUNTÁRIOS DE UMA REGIÃO DA BAHIA

1. Introdução

demonstrativos (Denis et al., 1995). Ambos tentam demonstrar o significado

ou o benefício do rastreamento sobre a redução da mortalidade específica,

ou seja, causada pelo câncer da próstata. Obviamente, os projetos

randômicos são considerados o padrão ouro na avaliação do impacto do

rastreamento na mortalidade específica (Standaert & Denis, 1999). Os

projetos demonstrativos estudam o impacto do rastreamento sobre a

mortalidade específica indiretamente, por meio dos registros históricos de

causas de morte na comunidade.

1.1 - TESTES PARA O RASTREAMENTO

Os testes, ou exames, empregados atualmente para o

rastreamento são o toque retal (TR), o ultra-som transretal (USTR) e o PSA.

Outros marcadores tumorais como o antígeno específico de membrana

prostática (PSMA), o peptídeo inibina prostática (PIP), o antígeno-1 do

câncer prostático foram, ou estão sendo investigados, mas não estão sendo

utilizados nos rastreamentos clínicos (Standaert & Denis, 1999). A calicreína

hK2 (hK2) também vem sendo testada e parece que o seu nível circulante

tem relação com o estadio patológico e a progressão do câncer prostático

(Haese et al., 2001; Shariat et al., 2001). Também há referências de que o

nível sérico da hK2 é um marcador tumoral independende do PSA e que

pode ser usado como critério adicional na indicação de biópsias para

voluntários com PSA < 10 ng/ml (Nam et al., 2001).

1.1.1 - ULTRA-SOM TRANSRETAL

Em 1988 Lee et al. usaram o USTR como método de rastreamento

para detectar 22 adenocarcinomas da próstata em 784 homens. Cooner et

al. (1990) relataram, 2 anos após, o uso do USTR na busca do câncer

prostático em pacientes urológicos. Comparado ao TR, o USTR revelou

sensibilidade superior e especificidade inferior. Devido ao acréscimo de

5

Page 27: RASTREAMENTO DO ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO EM VOLUNTÁRIOS DE UMA REGIÃO DA BAHIA

1. Introdução

custos, problemas operacionais e desconforto causado aos pacientes ou

voluntários, o USTR geralmente não é incluído como exame inicial nos

rastreamentos em massa, mas ficou restrito aos homens selecionados para

biópsia prostática pelo TR e/ou pelo valor do PSA acima do limite fixado

como nível de corte (Bangma et al., 1997). O USTR é útil para a

determinação do volume da próstata, da zona de transição ou do tumor, bem

como para guiar as biópsias prostáticas por via transretal. Entretanto, há

referências indicando que não há diferença na detecção de câncer quando

as biópsias são guiadas pelo TR ou pelo USTR (Figueiredo et al., 1995).

Mas, também há referências que indicam o contrário, ou seja, que a biópsia

guiada por USTR é superior (Hodge et al., 1989).

Os rastreamentos freqüentemente são dirigidos para homens

assintomáticos entre 50 e 74 anos, com prevalência do câncer detectado

pelos testes correntes variando de 1 a 6% das amostras (Mettlin et al., 1996;

Bangma et al., 1997; Standaert & Denis, 1997; De Antoni, 1997; Smith et al.,

1997). O primeiro rastreamento em uma comunidade propicia prevalências

mais elevadas. Se o rastreamento é anual, a prevalência cai para 1% em

poucos anos (Standaert & Denis, 1999). O tipo de câncer detectado nos

diferentes rastreamentos também muda: no primeiro rastreamento são

diagnosticados mais freqüentemente tumores agressivos (tipo T3, Gleason

>5), e nos subseqüentes observa-se mais comumente tumores menos

agressivos (T1c, Gleason <5) (Standaert & Denis, 1999).

O teste mais freqüentemente usado nos rastreamentos é o PSA

com nível de corte de 4ng/ml, seguido pelo TR e USTR. Na comparação

isolada, os 3 testes mostram VPP semelhantes variando na faixa de 25 a

40%. A sensibilidade, assumindo a prevalência situada entre 1 e 6%, varia

de 45% para o TR a 91% para o USTR, ficando o PSA com o valor

intermediário de 75%. A especificidade, que por razões éticas é mais difícil

de determinar, mas que talvez seja o valor mais importante de um teste em

rastreamentos, pode variar de 65% para o USTR a 90% para o TR,

enquanto que para o PSA gira ao redor de 91% (Bangma et al., 1997;

Standaert & Denis, 1999).

6

Page 28: RASTREAMENTO DO ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO EM VOLUNTÁRIOS DE UMA REGIÃO DA BAHIA

1. Introdução

1.1.2 - TOQUE RETAL

A dosagem sérica do PSA e o TR é considerada a combinação

mais útil na previsão da existência do câncer prostático (Arcangeli et al.,

1997). A probabilidade da existência do câncer é proporcional ao grau de

elevação do PSA e aumenta quando o TR é suspeito. A proporção de

homens com câncer na faixa de PSA entre 0 e 4ng/ml é de 4 a 9% quando o

TR é negativo e de 13 a 17% quando o TR é positivo; na faixa de 4 a

10ng/ml os percentuais correspondentes são 24 a 25% e 41 a 62%; e, acima

de 10ng/ml esses percentuais são 31 a 42% e 67 a 77% (Hammerer &

Huland, 1994; Colberg et al., 1993; Brawer et al., 1992; Catalona et al.,

1994a; Cooner et al., 1990).

Nem todos os homens com câncer possuem PSA elevado, sendo

que a incidência de tumor na faixa de 0 a 4ng/ml é referida por outros

autores como sendo variável de 18 a 32% (Arcangeli et al., 1997; Catalona

et al., 1994a; Siegal & Brawer, 1999). Daí a importância da inclusão do TR

nos programas de rastreamento, uma vez que é um exame simples e de

baixo custo. Não obstante, na Holanda tem sido recomendado o TR e o

USTR somente nos casos com PSA acima de 1ng/ml, pois abaixo deste

nível a incidência do tumor é muito baixa (Bangma et al., 1997). Já na

Áustria, região de Tirol, o TR e o USTR são recomendados apenas nos

homens com PSA de nível superior aos limites ajustados por faixa etária

(Reissigl & Bartsch, 1997).

1.1.3 - ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO

Em 1971, Hara et al. descreveram uma proteína extraída do

sêmen dotada de antigenicidade específica para o ser humano que oferecia

perspectivas de uso forense e que atualmente é reconhecida como sendo o

PSA. Mas, foi somente em 1979, que Wang et al. mostraram que o PSA é

encontrado no tecido prostático, e, em 1980, Papsidero et al., documentaram

a presença do PSA no soro de homens com câncer da próstata. O PSA é

7

Page 29: RASTREAMENTO DO ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO EM VOLUNTÁRIOS DE UMA REGIÃO DA BAHIA

1. Introdução

uma glicoproteina constituída de 240 aminoácidos e peso molecular variável

de 26.000 (sem o carboidrato) a 34.000d conforme o método de análise

(Sokoll & Cham, 1997). Exibe atividade proteolítica semelhante à tripsina,

pertence à família das calicreínas e, no sêmen, tem a função de produzir a

liquefação do coágulo.

1.1.3.1 – Fatores que afetam o PSA

Após o desenvolvimento de testes sensíveis para a detecção do

PSA, o entusiasmo inicial sobre a utilidade dos mesmos para o diagnóstico

do câncer prostático foi contrabalançado por relatos mostrando elevação de

seus níveis em portadores de hiperplasia prostática benigna (HPB) (Ercole et

al., 1987; Ferro et al., 1987). Mas, logo se verificou que a HPB produz um

efeito menos pronunciado sobre a elevação do PSA, uma vez que volume a

volume, o adenocarcinoma prostático eleva 10 vezes mais o nível sangüíneo

do PSA do que a HPB (Stamey et al., 1987). Em parte, foi com base na

freqüência crescente da HPB a partir dos 40 anos e conseqüente aumento

do volume prostático não associado necessariamente à doença maligna na

maioria dos homens, é que foram feitas proposições de testes adicionais

visando a melhoria da especificidade e VPP do PSA, a saber: velocidade do

aumento do PSA, densidade do PSA e nível de normalidade variável

conforme a faixa etária.

É importante ressaltar que o PSA também pode estar alterado em

outras condições, o que deve ser levado em consideração na escolha do

momento mais adequado para a realização do exame, assim como na

interpretação do resultado. A massagem prostática vigorosa eleva os níveis

do PSA, enquanto que o TR rotineiro não causaria elevação (Thomson &

Clejan, 1992; Bossens et al., 1995). A biópsia prostática se associa a

aumento dos níveis séricos do PSA (Bossens et al., 1995; Yuan et al., 1992).

O USTR também pode elevar transitoriamente os níveis séricos do PSA

(Yuan et al., 1992; Delivliotis et al., 1994). A ejaculação, em alguns estudos,

causou elevação do PSA por um período de 24 a 48 horas. (Herschman et

al., 1996; Tchetgen et al., 1996). A retenção urinária aguda em portadores

8

Page 30: RASTREAMENTO DO ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO EM VOLUNTÁRIOS DE UMA REGIÃO DA BAHIA

1. Introdução

de HPB causa elevação aguda do PSA que se reduz posteriormente à

resolução através de cateterismo vesical (Tchetgen & Oesterling, 1997).

A prostatite aguda causa elevação dos níveis séricos do PSA

(Neal et al., 1992), mas a prostatite crônica não causaria essa elevação

(Brawer et al., 1989). Segundo outros autores mesmo a inflamação crônica

da próstata promove elevação do PSA (Tchetgen & Oesterling, 1997). O

tratamento da prostatite aguda com antimicrobianos resulta em redução dos

níveis do PSA (Neal et al., 1992). Isso não ocorre em homens com suspeita

de prostatite crônica, e PSA moderadamente elevado, tratados com

ciprofloxaxina por 3 semanas, sendo que biópsias posteriores revelaram

carcinoma ou neoplasia intra-epitelial prostática (PIN) em 2/3 deles e no 1/3

restante inflamação (Tchetgen & Oesterling, 1997).

Pacientes com PIN apresentam elevação do PSA para níveis

intermediários, entre o dos homens com histologia prostática benigna e

aqueles com adenocarcinoma (Siegal & Brawer, 1999; Reissigl & Bartsch,

1997). Mas, outros autores concluíram que a PIN não ocasiona aumento dos

níveis sangüíneos do PSA (Ronnet et al., 1993). Outros, ainda, sugerem que

a elevação do PSA em portadores de PIN é causada por carcinoma oculto e

não pela PIN (Brawer et al., 1991). Alguns estudos indicam que a relação

PSA livre/PSA total é mais útil na distinção entre PIN e carcinoma do que o

PSA total (Marley et al., 1997; Reissigl & Bartsch, 1997).

A ressecção transuretral da próstata se associa à elevação

expressiva do PSA nas primeiras semanas, mas a longo prazo a queda é

proporcional à quantidade de tecido removido, com o nível se estabilizando

dentro da faixa da normalidade (menor que 4ng/ml) (Aus et al., 1996).

1.1.3.2 – Faixa de normalidade do PSA

A definição da faixa de variação normal do PSA é problemática

porque nem sempre é fácil excluir a existência de doença prostática que

pode causar sua elevação. Admite-se que 1/3 dos homens acima de 50 anos

apresentam carcinoma prostático oculto, e o efeito desses tumores

subclínicos sobre o PSA não é claro (Siegal & Brawer, 1999).

9

Page 31: RASTREAMENTO DO ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO EM VOLUNTÁRIOS DE UMA REGIÃO DA BAHIA

1. Introdução

A metodologia para definição da faixa da normalidade do PSA,

publicada em 1986, por Myrtle et al. é amplamente aceita atualmente. Esse

grupo da Hybritech, usando o ensaio Tanden-R, estabeleceu como faixa de

normalidade o intervalo entre 0 e 4ng/ml. Um em cada 3 homens com nível

superior a esse demonstrará carcinoma na biópsia prostática (Siegal &

Brawer, 1999). A Tabela 1 mostra o desempenho do PSA encontrado por

diversos autores.

Tabela 1 – Desempenho do PSA no diagnóstico de câncer prostático usando nível de corte > 4ng/ml.

Estudo NSensibilidade

(%)Especificidade

(%)VPP

(%)VPN(%)

Acurácia(%)

Babaian & Camps, 1991 362 81 82 33 97 81

Cooner et al. 1988 1.807 80 75 35 96 76

Labrie et al. 1992 1.002 72 91 33 98 90

Lee et al. 1986 240 92 40 52 88 -

Antonopoulos et al., 2002 2.795 66 89 51 94 86

Martins et al., 2000 1.079 81 92 24 - -

VPP – valor preditivo positivo; VPN – valor preditivo negativo

Enquanto o nível de corte de 4ng/ml é considerado como de

excelente para aumentar a sensibilidade do teste, pelo menos 2 em cada 3

homens com o PSA acima deste valor vão apresentar biópsias negativas

(Brawer et al., 1992; Catalona et al., 1994b). Essa falta de especificidade

encorajou esforços para melhorar o desempenho do teste. Parâmetros

adicionais começaram a ser investigados, como associação com o TR, a

idade e a raça do paciente. Em relação ao PSA, 4 refinamentos têm sido

investigados: nível segundo a faixa etária, velocidade de elevação,

densidade e relação PSA livre/total. Esses refinamentos geralmente não são

considerados em pacientes com PSA acima de 10ng/ml porque a

prevalência do câncer neste grupo é mais elevada, podendo ultrapassar os

50%, dependendo da série (Arcangeli et al., 1997).

10

Page 32: RASTREAMENTO DO ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO EM VOLUNTÁRIOS DE UMA REGIÃO DA BAHIA

1. Introdução

1.1.3.2.1 – Níveis segundo a faixa etária

A elevação do PSA com a idade é devida primariamente ao

aumento concomitante da prevalência da HPB. O uso do corte do PSA

segundo a faixa etária aumenta a sensibilidade do teste em homens mais

jovens e melhora a especificidade em homens mais idosos (Siegal & Brawer,

1999; Oesterling et al., 1993). A faixa da normalidade varia não apenas com

a idade, mas também com a raça. Na Tabela 2 estão os valores normais

propostos para 3 raças.

Tabela 2 – Limites superiores da normalidade do PSA (ng/ml) de acordo com a raça e a faixa etária.

Idade Branco Negro Oriental

40 – 9 2.5 2.0 2.0

50 – 9 3.5 4.0 3.0

60 – 9 4.5 4.5 4.0

70 – 9 6.5 5.5 5.0

Fonte : Oesterling et al., 1993; Morgan et al., 1996; Oesterling et al., 1995

Até agora não se conseguiu demonstrar de modo indiscutível a

melhora do valor preditivo do PSA usando o corte por faixa etária em

comparação com o corte padrão de 4ng/ml (Metlin et al., 1994a; El-Galley et

al., 1995). Parece não ser interessante usar o corte do PSA por faixa etária

em homens acima de 60 anos pois o ganho de especificidade é

contrabalançado pela perda de sensibilidade, ou seja, reduz-se as

indicações de biópsias mas com omissão do diagnóstico de câncer em

proporção não desprezível de casos (Siegal & Brawer, 1999). Ainda assim,

há rastreamentos de massa, envolvendo 21.078 voluntários, que suportam

esse tipo de corte, sobretudo para homens com idade entre 45 e 59 anos

(Reissigl & Bartsch, 1997). Neste estudo, de 66 homens de 45 a 59 anos,

com TR insuspeito e PSA entre 2,5 e 4,0ng/ml, que se submeteram à

biópsia, encontrou-se câncer em 16 (24%), sendo que 2/18 (11,1%) com 45-

11

Page 33: RASTREAMENTO DO ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO EM VOLUNTÁRIOS DE UMA REGIÃO DA BAHIA

1. Introdução

9 anos e 14/48 (29,1%) com 50-9 anos de idade. Por outro lado, Colberg et

al. (1993) encontraram câncer em 7% de 111 homens com TR insuspeito e

PSA entre 2,9 e 4ng/ml. Em seguimento durante 4 anos, mais 15% desses

homens tiveram câncer prostático diagnosticado (Catalona et al., 1996).

Gann et al. (1995) mostraram que homens com PSA entre 2 e 4ng/ml têm

uma probabilidade 12 vezes maior de desenvolver câncer prostático em

comparação com outros de PSA abaixo de 1ng/ml, quando seguidos por um

período de 10 anos. Esses dados fizeram com que muitos profissionais

passassem a indicar biópsias em homens com PSA acima de 2,5 ng/ml,

sobretudo nos Estados Unidos (Arcangeli et al., 1997).

1.1.3.2.2 – Velocidade do PSA

Carter et al. (1992) foram os primeiros a usar a variação dos níveis

do PSA ao longo do tempo (PSAV) tentando distinguir os portadores de

tumor. Em 3 medidas do PSA num intervalo de 7 anos definiram um

aumento anual de 0,75ng/ml como sugestivo de câncer, com o PSAV

mostrando especificidade de 90%, consideravelmente melhor que a do PSA

(60%) na amostra de 20 pacientes estudados. Smith & Catalona (1994)

estudando 984 homens, com dosagens bi-anuais do PSA, definiram como

níveis ótimos de corte o crescimento de 0,75ng/ml para o grupo com PSA

inicial >4ng/ml e de 0,4ng/ml naqueles com PSA inicial <4ng/ml. A

velocidade de aumento anual correspondente fixada em 20% do valor de

referência individual parece não oferecer a mesma especificidade dos

valores absolutos (Siegal & Brawer, 1999).

O PSAV parece útil quando são feitas 3 dosagens consecutivas do

PSA num intervalo de 2 anos. Dosagens diárias, ou semanais, mostram

flutuação do PSA que pode chegar a 50%, indicando que o PSAV em

intervalo curto de tempo não tem utilidade (Siegal & Brawer, 1999).

1.1.3.2.3 – Densidade do PSA

O conceito de densidade do PSA (PSAD), que consiste na relação

PSA/volume prostático, foi usado inicialmente por Benson et al. (1989).

12

Page 34: RASTREAMENTO DO ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO EM VOLUNTÁRIOS DE UMA REGIÃO DA BAHIA

1. Introdução

Relatos subseqüentes mostraram PSAD mais elevada em portadores de

câncer do que HPB (Veneziano et al., 1990; Seaman et al., 1993). A PSAD

com nível de corte em 0,15 poderia identificar a maioria dos portadores de

câncer com elevação intermediária do PSA, entre 4 e 10ng/ml (Seaman et

al., 1993; Bazinet et al., 1994; Rommel et al., 1994). De modo contrário, em

outros estudos a PSAD não demonstrou utilidade na detecção de câncer

quando comparado ao PSA (Akdas et al., 1996; Brawer et al., 1993;

Cookson et al., 1995).

A PSAD se baseia no princípio de que a HPB preserva a

arquitetura prostática durante o crescimento o que resultaria num

extravasamento relativamente pequeno do PSA produzido nas células

epiteliais dos ácinos, para a corrente sangüínea, enquanto no carcinoma o

extravasamento seria maior. O acréscimo do nível circulante de PSA seria

de 0,3ng/ml para cada grama de HPB e de 3,5ng/ml para cada grama de

carcinoma (Babaian et al., 1990; Stamey et al., 1987).

As controvérsias sobre a utilidade clínica do PSAD correriam por

conta de variações individuais na relação estroma/epitélio da HPB e

conseqüente produção variável de PSA, assim como pelas imprecisões na

determinação do volume prostático pelo USTR (Siegal & Brawer, 1999). Por

essa razão, foi introduzida a densidade do PSA medida em relação ao

volume da zona de transição, local habitual de origem da HPB. Neste

estudo, este novo parâmetro demonstrou maior acurácia que a PSAD na

detecção do câncer prostático. Em pacientes com PSA menor que 10ng/ml o

nível de corte recomendado para a densidade do PSA em relação à zona de

transição é de 0,35, o que confere ao teste sensibilidade e especificidade

respectivas de 90% e 93%, na detecção de câncer (Zlotta et al., 1997). São

recomendáveis, porém, mais estudos sobre este parâmetro antes de sua

adoção em larga escala.

1.1.3.2.4 – Relação PSA livre/ PSA total

No sangue o PSA pode ser encontrado na forma livre (PSAL),

conjugado com a 1-antiquimiotripsina (PSA-ACT) ou ligado à 2-

13

Page 35: RASTREAMENTO DO ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO EM VOLUNTÁRIOS DE UMA REGIÃO DA BAHIA

1. Introdução

macroglobulina (PSA-AMG), mas o PSAL representa apenas uma pequena

fração do PSA circulante (Lilja et al., 1991; Stenman et al., 1991). O PSAL

possui 5 epitopos, 3 dos quais ficam encobertos no complexo PSA-ACT. No

PSA-AMG todos os epitopos são encobertos e esta forma não é detectada

pelos ensaios comerciais. Estes estudos demonstraram que o PSA-ACT é a

forma predominante nos portadores de carcinoma prostático. Um estudo

subseqüente mostrou que a adoção de um nível de corte para a fração

PSAL/PSAT de 0,18 (18%), em pacientes com PSA menor que 10 ng/ml,

aumenta a especificidade do teste do PSA de 50 para 70%, sem afetar a

sensibilidade, mantida em 90% (Christensson et al., 1993).

Mais recentemente, Luderer et al. (1995) concluíram que o corte

de 0,20 (20%) para a fração PSAL/PSAT é o nível que oferece a maior

sensibilidade e especificidade para o diagnóstico do câncer em pacientes

com PSA entre 4 e 10 ng/ml. Vashi et al. (1997), estudando 413 homens

com PSA entre 2 e 20 ng/ml, concluíram que a fração PSAL/PSAT é mais

útil na faixa entre 3 e 10ng/ml empregando-se nível de corte de 0,18 (18%).

Catalona et al. (1995) investigaram a influência do volume prostático na

fração PSAL/PSAT de 50 homens com PSA entre 4 e 10ng/ml tendo

concluído que em glândulas de volume inferior a 40ml o nível de corte deve

ser 0,14 (14%), enquanto que naquelas com volume superior deve ser de

0,21 (21%). Rastreamentos envolvendo grande número de voluntários

caucasianos também mostram que a fração PSAL/PSAT com nível de corte

de 18 ou 20% melhora a sensibilidade e especificidade do PSA na detecção

do câncer prostático (Bangma et al., 1997; Reissigl & Bartsch, 1997).

Observa-se, pois, que ainda não há consenso sobre o melhor nível de corte

para a fração PSAL/PSAT embora se reconheça a utilidade do teste.

1.1.3.2.5 – Variação inter-ensaios

Há diversos ensaios, ou “kits”, para dosagens do PSA mas não há

uma padronização internacional, e variações consideráveis existem entre os

testes (Siegal & Brawer, 1999). Essa inconsistência decorre da capacidade

diversa dos testes em medir as diferentes formas do PSA (livre e conjugado)

14

Page 36: RASTREAMENTO DO ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO EM VOLUNTÁRIOS DE UMA REGIÃO DA BAHIA

1. Introdução

em cada amostra. O coeficiente médio de variação dos resultados chega a

28% na comparação entre 9 testes (ou marcas) disponíveis nos Estados

Unidos e Europa, mas com pico individual de até 42%. Esta variação seria

reduzida para 9,5% caso se usasse uma solução padrão contendo 9 partes

de PSA-ACT para 1 parte de PSAL para calibração dos aparelhos antes das

dosagens (Stamey, 1997). A variação fisiológica anual do PSA, em

combinação com a dos inter-ensaios, pode chegar aos 30% para 95% dos

casos, e acima disso nos 5% restantes (Prestigiacomo & Stamey, 1996). As

implicações clínicas dessa variação são óbvias.

Numa comparação entre os testes Tandem-E (Hybritech,

SanDiego, CA, ACS (Chiron Diagnostics, Walpole, MA) e IMx (Abbott, North

Chicago, IL) constatou-se equivalência substancial entre o Tandem-E e o

ACS, e diferença significativa entre estes e o IMx, com o IMx dando

resultados mais baixos (Siegal & Brawer, 1999). O significado clínico desta

investigação é que o teste IMx permite a omissão do diagnóstico de câncer

em proporção significativa de casos com PSA limítrofe ao nível de corte.

Recentemente, fêz-se a comparação entre os testes IMx e o DPC-Immulite

tendo sido encontrada uma correlação positiva muito significativa entre os

métodos, nas faixas de 0-10ng/ml, 10-20ng/ml e 20-100ng/ml, muito embora

também se tenha observado tendêndia do IMx de oferecer resultados mais

baixos, o que reduziria a indicação de biópsias nos pacientes com PSA

limítrofe ao nível de corte em relação ao teste DPC (Maciel et al., 2001).

1.2 – BIÓPSIA PROSTÁTICA

A biópsia prostática transretal em sextante guiada por ultra-som é

a técnica mais utilizada (Stamey, 1995; Jarmulowicz, 1999). Realizada pela

primeira vez a biópsia em sextante revelou câncer em 38% de 62.537

pacientes (Orozco et al., 1998). A sensibilidade desta técnica para o

diagnóstico do câncer numa primeira sessão é referida como sendo de 60 a

65% (Shinghal & Terris, 1999; Terris et al., 1999).

15

Page 37: RASTREAMENTO DO ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO EM VOLUNTÁRIOS DE UMA REGIÃO DA BAHIA

1. Introdução

Keetch et al., 1994 encontraram câncer prostático em 19% de 427

homens sujeitados a uma segunda sessão de biópsia em sextante, enquanto

que Roehrborn et al., 1996 encontraram 23% de positividade para câncer em

123 homens na repetição da biópsia em sextante. Isto indica que um número

significativo de tumores não é diagnosticado na primeira sessão da biópsia

em sextante.

Embora a biópsia em sextante seja considerada padrão, discute-

se a conveniência do acréscimo do número de punções para retirada de

fragmentos adicionais. A biópsia em sextante não inclui a zona de transição.

Bazinet et al., 1994, encontraram apenas 1% de tumores localizados

exclusivamente na zona de transição em 847 pacientes nos quais se incluiu

a biópsia rotineira desta região. Outros estudos mostraram índices

semelhantes (Cam et al., 2001; Terris et al., 1997). Assim, muitos autores

advogam que biópsias da zona de transição não devem ser rotineiras, mas

restritas aos casos suspeitos em que a biópsia em sextante seja negativa.

(Jarmulowicz, 1999; Fleshner & Flair, 1997). Outros autores, no entanto,

estudando casos em que a biópsia em sextante foi negativa, concluem que

numa nova biópsia a inclusão da zona de transição diagnostica 20% de

tumores que não seriam diagnosticados pela re-biópsia em sextante

convencional (Tan et al., 2001).

Eskew et al., 1997, mostraram que o mapeamento de 5 regiões

prostáticas, empregando biópsias adicionais, leva a um acréscimo de 35%

na detecção de câncer em comparação com a biópsia em sextante. Presti et

al. (2000) estudando 494 homens executaram 10 biópsias exclusivamente

em zona periférica e compararam com os resultados que seriam obtidos com

os fragmentos da biópsia em sextante. A taxa de positividade para câncer foi

de 51% para 10 biópsias e de 43% para o que seria as biópsias em

sextante. Gore et al., 2001, mostraram em 100 pacientes submetidos à

biópsia em sextante e mais 6 biópsias adicionais em zona periférica, que a

detecção de câncer ocorreria em 26% dos casos pela biópsia em sextante e

em 36% na biópsia com 12 fragmentos.

16

Page 38: RASTREAMENTO DO ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO EM VOLUNTÁRIOS DE UMA REGIÃO DA BAHIA

1. Introdução

Levine et al., 1998, revelaram que a execução de 2 séries de

biópsia em sextante (12 fragmentos) numa única sessão leva a um aumento

de 30% na detecção de câncer prostático. Mas, há a preocupação de que o

aumento do número de fragmentos retirados eleve a proporção de tumores

insignificantes (indolentes) diagnosticados. Brössner et al., 2000, mostraram

que o volume médio dos tumores diagnosticados através de biópsias de 12

fragmentos é menor que o observado em biópsias em sextante, mas que os

tumores eram de volumes significantes. A tendência atual é de se retirar

mais do que 6 fragmentos por sessão, mas o objetivo de qualquer modelo,

ou técnica, seria o de diagnosticar o maior número possível de tumores com

a retirada do menor número possível de fragmentos (Fink et al., 2001).

Num modelo laboratorial e matemático a biópsia em sextante

detectaria 36%, 44% e 100% dos casos quando o tumor ocupa,

respectivamente, 2,5%, 5% e 20% do volume da glândula (Stricker et al.,

1993). Mas, este modelo assume que tanto o tumor quanto as biópsias são

distribuídos ao acaso no parênquima prostático. A realidade é que 80% dos

tumores se originam na zona periférica e 20% na zona de transição (McNeal

et al., 1988).

Em 91 espécimes de prostatectomia radical devido a neoplasia,

empregando uma simulação In Vitro de biópsia guiada por ultra-som, Fink et

al., 2001, compararam biópsias em sextante e biópsias com retirada de 10

fragmentos. As biópsias em sextantes, na 1ª e 2ª séries (1 repetição),

revelaram tumores respectivamente em 60,4% e 74,7% dos casos. Para as

biópsias de 10 fragmentos os resultados positivos respectivos ocorreram em

78% e 90,1% dos casos. Outro estudo mostra que a biópsia de 10

fragmentos permite uma estimativa melhor do volume tumoral do que a

oferecida pela biópsia em sextante (Jarmulowicz, 1999).

17

Page 39: RASTREAMENTO DO ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO EM VOLUNTÁRIOS DE UMA REGIÃO DA BAHIA

1. Introdução

1.3 – INFLUÊNCIA GENÉTICA E AMBIENTAL

A incidência do adenocarcinoma prostático é 50% maior em

negros norte-americanos que em brancos caucasianos, e chega a ser 3 a 4

vezes maior quando comparada aos chineses e japoneses (Chiarodo, 1991;

Oesterling et al., 1995). No momento do diagnóstico em negros, o estádio já

está mais avançado, a mortalidade pode ser até 3 vezes maior que em

brancos caucasianos, sendo desproporcional à incidência, razão porque se

preconiza o início mais precoce dos rastreamentos entre negros (Ndubuisi et

al., 1995; Krongad et al., 1996; Lawton et al., 1994; Myers et al., 1994).

Powell et al., 1995, comparando populações brancas e negras num período

de 20 anos, com equivalência em idade, proporção de tumores localizados e

poder aquisitivo (facilidade semelhante de acesso ao tratamento), notaram

que a evolução da doença é mais agressiva em negros, com disseminação

significativamente mais freqüente. A incidência de câncer prostático

incidental em negros nigerianos é comparável à dos negros norte-

americanos, mas nos últimos a doença clinicamente evidente seria mais

freqüente (Jackson et al., 1977), fato este contestado em publicação mais

recente (Osegbe, 1997).

A incidência do adenocarcinoma prostático latente na China

corresponde à metade daquela observada no ocidente (Gu et al., 1994), o

que se reflete em menor mortalidade pelo câncer, mas em imigrantes

chineses de New York a mortalidade por esta neoplasia aumenta e se

aproxima da verificada na população branca, indicando que não apenas

fatores genéticos seriam importantes, mas também fatores ambientais ou

alimentares (Stellman & Wang, 1994).

A despeito da prevalência do carcinoma histológico, ajustada por

idade, ser semelhante em japoneses que vivem no Japão ou nos Estados

Unidos, observa-se que o carcinoma clínico é 20 vezes mais freqüente

naqueles que vivem na América, porém a prevalência do carcinoma em

japoneses que vivem no Hawai é 50% menor que a observada em brancos

(Horm et al., 1984).

18

Page 40: RASTREAMENTO DO ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO EM VOLUNTÁRIOS DE UMA REGIÃO DA BAHIA

1. Introdução

A probabilidade de morte por câncer prostático em brancos norte-

americanos é maior do que a observada em indígenas, hispânicos e

orientais vivendo naquele país (Creagen & Fraumeni, 1972; Fraumeni &

Mason, 1974; Menck et al., 1975). Homens que vivem no sul da Europa e

América do Sul ocupariam uma posição intermediária entre a maior

prevalência observada na Europa Ocidental e Estados Unidos, e a menor

observada na Europa Oriental e Ásia (Wingo et al., 1995).

Essas diferenças observadas na incidência do câncer conforme a

raça e a região geográfica têm sido atribuídas a fatores genéticos e

ambientais ou alimentares. A hipótese dos fatores genéticos é reforçada pelo

fato da neoplasia ser influenciada pela história familiar (Carter et al., 1993).

Além disso, sabe-se que a mutação do gene p53 é importante para a

progressão de diversos tipos de tumores incluindo o da próstata, e esta

mutação é infreqüente em japoneses (Watanabe et al., 1994; Konishi et al.,

1995). Takahashi et al., 1995, demonstraram que as mutações dos

receptores andrógenos (AR) são mais comuns nos carcinomas latentes que

nos clínicos. Repetições curtas de bases CAG (citosina, adenina, guanina)

microssatélites do AR se associam à progressão do câncer; encontrou-se

repetições curtas CAG em afro-americanos, intermediárias em brancos não

hispânicos e longas em chineses e japoneses (Irvine et al., 1995).

Recentemente, descreveu-se, no Brasil, que a mutação do gene

COL18A1, situado no cromossomo 21, eleva em 2,5 vezes o risco de câncer

prostático em 379 homens analisados (Lughetti et al., 2001), mas nenhuma

investigação foi dirigida ainda para verificar seu impacto inter-racial. Este

gene codifica a síntese do ácido aspártico, mas com a mutação ocorre a

produção da asparagina que por sua vez eleva a fabricação da endostatina,

um poderoso fator anti-angiogênico. A pista para essa descoberta, resultou

da observação de que os portadores de síndrome de Down (mongolismo),

reconhecidos por apresentarem baixa incidência de tumores sólidos

incluindo o da próstata, possuem trissomia do cromossomo 21 e elevados

níveis circulantes de endostatina.

19

Page 41: RASTREAMENTO DO ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO EM VOLUNTÁRIOS DE UMA REGIÃO DA BAHIA

1. Introdução

A influência dos níveis circulantes de andrógenos também tem

sido investigada uma vez que reconhecidamente o tumor é hormônio

dependente. Diversos autores procuram explicar a prevalência maior (assim

como a agressividade) do carcinoma prostático em negros norte-americanos

devido a níveis circulantes mais elevados de testosterona neste grupo étnico

que em brancos ou asiáticos (Ross et al., 1992; Shaneyfelt et al., 2000).

Todavia, embora os níveis de testosterona sejam mais elevados em negros

que em brancos menores de 40 anos, os níveis de testosterona são iguais

em homens com ou sem câncer sejam eles brancos ou negros (Kubricht et

al., 1999).

A radiação ultravioleta também teria influência sobre o câncer

prostático. Há uma relação inversa entre a exposição à radiação ultravioleta

e a incidência do tumor nas diversas regiões geográficas do globo (Pollard &

Luckert, 1985; Schwartz & Hulka, 1990). A explicação presumida é a oferta

adicional de vitamina D causada por esta radiação. A vitamina D3 inibe a

proliferação celular In Vitro e In Vivo, e em câncer de roedores torna as

células mais diferenciadas e inibe a expressão do oncogene c-myc. (Chida

et al., 1985; Reitsma et al., 1983).

Durante muitos anos tem sido dada atenção ao conteúdo rico em

gorduras da dieta do mundo ocidental. O risco do câncer prostático em

homens obesos é em média 1,2 vezes maior (Key, 1995). Este risco estaria

associado ao consumo de leite, carne e gordura animal, enquanto que a

gordura vegetal não mostraria esta associação (Kolonel, 1996; Morton et al.,

1996; Grönberg et al., 1996). Evidências experimentais suportam essa

hipótese, pois o crescimento de carcinomas prostáticos em ratos é mais

lento quando os animais são alimentados com dieta livre de gordura (Pollard

& Luckert, 1985).

O efeito protetor do selênio é difícil de comprovar em estudos de

observação pela dificuldade de estimar a ingestão real deste elemento na

dieta. Há uma variação geográfica significativa no conteúdo de selênio no

solo, que resulta em conteúdo variável do selênio nos alimentos. Mas, um

estudo prospectivo em 2 grupos de homens, distribuídos aleatoriamente,

20

Page 42: RASTREAMENTO DO ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO EM VOLUNTÁRIOS DE UMA REGIÃO DA BAHIA

1. Introdução

comparando a administração de 200g de selênio ou placebo mostrou

redução de 63% da incidência de câncer prostático no grupo usuário do

selênio (Clark et al., 1996).

Demonstrou-se também em estudos caso controle e coorte, que o

consumo de carotenóides encontrados em tomates ou derivados, como o

licopeno, apresenta relação inversa com a incidência de câncer da próstata

(Giovannucci, 1999).

Tem-se investigado ainda determinados componentes das dietas

asiáticas e mediterrâneas que poderiam refrear o surgimento e a progressão

do câncer prostático (Oata & Misu, 1958; Breslow et al., 1977; Yatani et al.,

1986). A atenção está voltada para constituintes da soja, grãos integrais,

frutas e vegetais, que são fontes de isoflavonóides, flavonóides e ligninas.

De particular interesse seriam os isoflavonóides genisteina, daidzeina, e a

lignina enterolactona. Alguns destes compostos polifenólicos possuem

atividade estrogênica fraca (Griffiths & Morton, 1999). A soja é

particularmente rica em isoflavonóides, e faz parte da dieta regular de

chineses e japoneses. Muitos flavonóides, como a apigenina, são

encontrados em muitos vegetais, incluindo várias folhas como a do chá, e

possuem efeito estrogênico. (Miksicek, 1993). A concentração de

isoflavonóides é alta na urina e plasma de chineses e japoneses, e o nível

de ligninas é elevado na urina de vegetarianos, e há uma interessante

distribuição geográfica que se associa a hábitos alimentares (Adlercreutz et

al., 1991, 1993; Morton et al., 1997; Wynder & Flair, 1996). Ademais, esses

compostos aumentam a síntese de globulina que se liga a hormônios

sexuais, a enterolactona inibe a enzima aromatase e os isoflavonóides

inibem a 5- redutase e a 17-hidroxiesteróide desidrogenase (Griffiths &

Morton, 1999; Evans et al., 1995). A genesteina é capaz de inibir fatores de

crescimento como o epitelial (EGF), de queratinócitos (KGF) e de

fibroblastos (FGF), (Akiyama et al., 1987), promove a apoptose (Kiguchi et

al., 1994) e inibe a angiogênese (Folkman et al., 1989), fatores esses de

reconhecida importância para o desenvolvimento ou evolução das

neoplasias. Algumas destas substâncias foram capazes de inibir a

21

Page 43: RASTREAMENTO DO ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO EM VOLUNTÁRIOS DE UMA REGIÃO DA BAHIA

1. Introdução

carcinogênese experimental, a ativação de agentes carcinogênicos potentes

como o benzopireno e do tabaco (Messina et al., 1994; Chae et al., 1992;

Shi et al., 1994). A análise de todos esses conhecimentos não permite deixar

de considerar que os fatores alimentares podem afetar a incidência e a

progressão do câncer prostático (Griffiths & Morton, 1999)

1.4 – MARCADORES DO DNA

Entre 1.600 e 1.870, o Brasil recebeu aproximadamente 4 milhões

de escravos (Curtin et al., 1991). Isso corresponde a 38% do total de

escravos introduzidos nas Américas. Para fins comparativos, neste mesmo

período foram levados para os Estados Unidos cerca de 300.000 africanos

(Curtin, 1969). Entretanto, por se tratar de um comércio ilegal durante um

período, o número de africanos introduzido no Brasil não é conhecido com

exatidão. Os registros históricos indicam que os escravos aqui introduzidos

tinham origem diversa, mas 70% deles provinham de Angola, Congo e

Moçambique, (Curtin, 1969; Curtin et al., 1991) onde predomina o haplotipo

Banto (Lavinha et al., 1990).

O contingente imigratório europeu integrado na população

brasileira é avaliado em 5 milhões de pessoas, quatro quintas partes das

quais entraram no país no último século (Ávila, 1956; Diégues Jr, 1964;

Willems, 1946). É composto principalmente por 1,7 milhão de portugueses,

que se juntaram aos povoadores dos primeiros séculos, tornados

dominantes pela multiplicação operada através do caldeamento com índios e

negros. Seguem-se os italianos, com 1,6 milhão; os espanhóis com 600 mil;

os alemães com 250 mil; os japoneses com 230.000; e outros contingentes

menores, principalmente eslavos (Ribeiro, 1995).

Esses registros históricos apontam para a peculiaridade dos

habitantes do país, cuja raça e cultura se distinguem daquelas existentes

nos países nórdicos da Europa Ocidental e da América de colonização

Gótica.

22

Page 44: RASTREAMENTO DO ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO EM VOLUNTÁRIOS DE UMA REGIÃO DA BAHIA

1. Introdução

Como a prevalência do câncer prostático pode variar com a raça,

assim como os níveis de normalidade do PSA, a análise deste aspecto é

desejável em nosso meio.

Embora a classificação antropológica dos indivíduos seja muito

útil, a análise genética oferece maior precisão sobretudo em decorrência da

miscigenação existente. Medidas de variação gênica têm sido usadas para

estudar as afinidades e a origem das populações humanas. Antes dos

recentes progressos da genética molecular, o estudo da variabilidade

genética se baseava em um número reduzido de polimorfismos protéicos,

denominados de marcadores clássicos. O estudo dos polimorfismos do DNA

revelam diretamente a variação do genoma e oferece a vantagem de contar

com um grande número de variantes. Este estudo sugere que a espécie

humana é relativamente jovem, sendo as populações africanas as que

apresentam maior diversidade genética. Este achado, revelado por todos os

polimorfismos de DNA nuclear e mitocondrial, apontam a África como o

centro de irradiação da espécie humana (Silva Jr., 1999).

Uma das técnicas utilizadas para análise do DNA consiste no

emprego de endonucleases (chamadas de enzimas de restrição) capazes de

clivar o DNA em sítios, ou pontos específicos, chamados sítios de restrição.

Os fragmentos resultantes têm tamanhos definidos e são analisados por

eletroforese em gel de agarose ou policrilamida (High et al., 1985). Eventos

como mutações de ponto (substituição de um ou mais nucleotídeos),

inserções (acréscimo de um ou mais nucleotídeos) ou deleções (um ou mais

nucleotídeos são eliminados da seqüência do DNA) originam fragmentos de

tamanhos diversos. Os polimorfismos resultantes das diferenças de tamanho

desses fragmentos são chamados de “Restriction Fragment Length

Polymorphisms” (RFLP). O primeiro RFLP identificado em humanos situa-se

no complexo das globinas, e foi através da análise deste complexo que

Zago et al., em 1996 mostraram que 73% dos negros brasileiros são do

haplotipo Banto (haplotipo é a combinação de resultados das análises de

vários sítios polimórficos).

23

Page 45: RASTREAMENTO DO ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO EM VOLUNTÁRIOS DE UMA REGIÃO DA BAHIA

1. Introdução

Atualmente, a maioria dos ensaios para detecção de mutações ou

polimorfismos do DNA envolve a técnica da reação em cadeia da polimerase

(PCR). Esta técnica é capaz de amplificar seqüências gênicas específicas a

partir de uma pequena quantidade de DNA. A DNA polimerase utiliza uma

fita simples do DNA como molde para sintetizar uma fita complementar.

Essa enzima requer um pequeno segmento de DNA de fita dupla para que, a

partir desse ponto, ela possa iniciar a síntese. Este pequeno segmento será

formado pelos iniciadores (oligonucleotídeos) que são escolhidos para

flanquearem uma região específica do DNA que será então amplificada. Há

vários métodos para analisar os produtos do PCR, como o seqüenciamento

de bases, ou a mobilidade eletroforética dos fragmentos em gel.

O ácido nucléico que constitui o cromossomo – DNA – é

organizado em segmentos lineares de bases nucleotídicas. Quando a

seqüência representa o código da informação para a produção de uma

determinada proteína, é denominada de gene, sendo o conjunto de todos os

ácidos nucléicos da célula denominado genoma. Os genes correspondem

aproximadamente a 10% do genoma. Os restantes 90% são compostos de

seqüências repetidas de nucleotídeos que não codificam proteínas, e por

isso muitos os chamam de “lixo” genético. Sabe-se que essas seqüências

repetidas apresentam similaridade em diferentes espécies e parecem

desempenhar importantes funções no desenvolvimento, pois regiões não

codificantes podem sofrer mutações sem comprometimento da

funcionalidade do gene (Trent, 1995).

O DNA repetitivo pode ser dividido em duas classes: as

seqüências repetidas aleatoriamente (tandem), ou DNA satélite, e as

repetições intercaladas. O DNA satélite pode ser classificado em

microssatélite, minissatélite e macrossatélite conforme o tamanho das

seqüências. Nos microssatélites são encontrados polimorfismos, geralmente

com menos de 1kb de tamanho. Devido a disposição aleatória das unidades

repetidas, estes polimorfismos são chamados de repetições aleatórias de

número variável (VNTR) (Rossi & Pinho, 1999). Individualmente, os

microssatélites são considerados como sendo VNTR de um lócus, porque

24

Page 46: RASTREAMENTO DO ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO EM VOLUNTÁRIOS DE UMA REGIÃO DA BAHIA

1. Introdução

cada um pode identificar um segmento do genoma. Avalia-se que o genoma

contenha cerca de 50.000 dessas repetições, sendo altamente informativas

nos estudos familiares e no prognóstico de alguns tipos de tumores.

Estudos de PCR baseados nos polimorfismos do VNTR e do DNA

mitocondrial ressaltam o papel do intenso processo de miscigenação sofrido

pelas populações afro-brasileiras (urbanas ou isoladas – remanescentes de

quilombos) em que a taxa média de mistura de genes africanos, europeus e

ameríndios atinge proporções respectivas de 53%5%, 36%3 e 13%2%.

(Silva Jr., 1999).

25

Page 47: RASTREAMENTO DO ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO EM VOLUNTÁRIOS DE UMA REGIÃO DA BAHIA

2 - JUSTIFICATIVA

26

Page 48: RASTREAMENTO DO ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO EM VOLUNTÁRIOS DE UMA REGIÃO DA BAHIA

2. Justificativa

2 - JUSTIFICATIVA

A revisão da literatura mostra que a prevalência do

adenocarcinoma prostático varia em diversas raças e depende de fatores

ambientais ou alimentares. O marcador tumoral PSA também parece variar

conforme a raça. Isto significa que dados obtidos em um país, ou região, não

têm validade automática para outros.

No Brasil, os estudos sobre o adenocarcinoma prostático são

muito escassos. Em decorrência da maior longevidade e redução dos

índices de natalidade ocorre o aumento progressivo da idade média da

população com a conseqüente alteração do perfil nosológico. Para 2002, o

Instituto Nacional do Câncer estimou 25.600 casos novos com projeção de

7.870 mortes pela doença, sendo a 2ª causa de morte por câncer no país.

(INCA – 2002). A Figura 1 apresenta a estimativa do Ministério da Saúde da

ocorrência do câncer da próstata por 100.000 homens para as diversas

regiões do país. A Figura 2 mostra a mortalidade causada pelas neoplasias

mais comuns em homens.

Figura 1 – Estimativa da ocorrência do câncer prostático para cada 100.000 homens segundo a região.

27

Page 49: RASTREAMENTO DO ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO EM VOLUNTÁRIOS DE UMA REGIÃO DA BAHIA

2. Justificativa

Figura 2 – Mortalidade causada pelos tumores mais comuns do homem.

O nível mais aceito como limite superior da normalidade para o

PSA é de 4ng/ml (Arcangeli et al., 1997; Myrtle et al., 1986). Nada obstante,

uma proporção significativa dos tumores diagnosticados estão associados a

níveis de PSA menores que 4ng/ml (Catalona et al., 1994a; Siegal & Brawer,

1999; Arcangeli et al., 1997).

Outra questão que se levanta é que cerca de 30 a 40% dos

tumores diagnosticados através de rastreamento, tomando-se como nível de

corte do PSA o valor de 4,0ng/ml, já não estão mais confinados à glândula

prostática (Arcangeli et al., 1997). Portanto, o diagnóstico já é tardio numa

proporção significativa de casos, e não se sabe se a redução do nível de

corte do PSA iria alterar esse quadro. Por outro lado, a redução do nível de

normalidade do PSA para 2,0 ou 2,5ng/ml precisaria ser avaliada em termos

de custo/benefício pois aumentaria a proporção de casos sujeitos a biópsias

desnecessariamente.

Assim, a adoção no Brasil do limite superior da faixa de

normalidade do PSA (4,0ng/ml), definida inicialmente nos USA, talvez seja

empírica por carecer de fundamentação científica, pois há poucos estudos

envolvendo voluntários em nosso meio, e em nenhum deles se abordou a

faixa de PSA entre 2,0 e 4,0ng/ml.

28

Page 50: RASTREAMENTO DO ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO EM VOLUNTÁRIOS DE UMA REGIÃO DA BAHIA

2. Justificativa

Em uma região do nordeste do Estado de São Paulo (Ribeirão

Preto), um estudo envolvendo 1100 voluntários demonstrou que a

prevalência do câncer prostático é comparável às relatadas para os USA e

Europa, mas não mostrou diferença significativa entre brancos, mulatos e

negros (Martins et al., 2000). Também não se verificou variação significativa

nas medianas ou percentis 95% do PSA em brancos, mulatos ou negros

(Martins et al., 2000), o que contradiz a literatura norte-americana

(Richardson & Oesterling, 1997). Nesta pesquisa, empregou-se como critério

de indicação de biópsia a alteração da próstata ao toque retal (TR) e/ou PSA

>4,0ng/ml, que neste nível de corte apresentou sensibilidade, especificidade

e valor preditivo positivo dentro da faixa de variação referida para

caucasianos. As dificuldades apontadas no estudo brasileiro foram as

seguintes: a classificação antropológica de cor é sujeita a falhas, a

miscigenação é relevante, a proporção de negros e mulatos no estudo foi

pequena e diminuiu acentuadamente nas faixas etárias mais elevadas.

Essas restrições apontadas dificultam a interpretação científica dos

resultados, não se podendo afirmar com segurança se o achado é casual ou

resultante de diferenças genéticas.

Outro estudo, realizado na cidade de São Paulo, envolvendo 2.795

voluntários, mostrou que a prevalência de câncer prostático é 1,6 vezes

maior na população não branca (negros e mulatos) que na branca, mas a

diferença não foi estatisticamente significante (Antonopoulos et al., 2001)

Neste estudo, também empregou-se o nível de corte de 4ng/ml para o PSA

que mostrou sensibilidade, especificidade e VPP compatível com os

referidos para brancos nórdicos.

Em outro estudo, publicado recentemente, em 1432 voluntários da

cidade de São Paulo, a prevalência de câncer foi de 1,3% e não diferiu em

brancos dos não brancos (Glina et al., 2001).

Já mencionamos que cerca de 70% dos negros brasileiros

originaram-se de Angola, Congo e Moçambique onde o haplotipo Banto é

predominante (Curtin et al., 1991; Lavinha et al., 1990). O estudo dos genes

da hemoglobina confirmam que no Brasil 73% dos haplótipos são do tipo

Banto sendo que o haplotipo Senegal é praticamente inexistente (Zago et al.,

29

Page 51: RASTREAMENTO DO ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO EM VOLUNTÁRIOS DE UMA REGIÃO DA BAHIA

2. Justificativa

1992). Esses dados revelam que a população negra brasileira é

geneticamente distinta da população negra norte-americana, na qual

predomina o haplotipo Benin (59%) e freqüências equivalentes dos

haplótipos Banto e Senegal (Antonarakis et al., 1984). Acrescente-se que

estudos baseados no polimorfismo do DNA nuclear e mitocondrial ressaltam

o papel do intenso processo de miscigenação sofrido pelas populações afro-

brasileiras (urbanas ou isoladas – remanescentes de quilombos) (Silva Jr.,

1999). O componente africano nas populações negras pode variar de 46 a

67% em áreas “rurais” mas esses dados não têm validade universal para as

populações urbanas (Bortolini et al., 1998). Obviamente, a mistura étnica

não é restrita aos descendentes afro-brasileiros mas se estende aos

caucasóides.

Seria pois de interesse científico caracterizar melhor a população

brasileira quanto à prevalência do adenocarcinoma prostático, assim como

quanto aos níveis de normalidade do PSA em amostras de voluntários

melhor definidos do ponto de vista racial. Para isso são necessários projetos

de rastreamento em voluntários com idade superior a 40 anos (por causa da

miscigenação), empregando-se como nível de corte do PSA o valor de 2,0

ng/ml, envolvendo regiões diversas do país em decorrência das variações

étnicas. Além da alocação dos participantes segundo a classificação

antropológica de cor ou raça seria interessante a confrontação desses dados

com a classificação genética.

Nesta pesquisa, o rastreamento do adenocarcinoma prostático foi

efetuado em Ipirá, região de Feira de Santana, Bahia, reconhecida por

possuir uma população com contingente importante de ancestrais africanos.

O conhecimento de parâmetros extraídos da nossa população,

assim como de seu perfil nosológico, é de interesse não apenas para a

conduta médica cotidiana, mas para a formulação de políticas de saúde,

uma vez que com o aumento da idade média e longevidade dos homens, o

câncer da próstata dada a sua freqüência passa a ser um problema de

saúde pública.

30

Page 52: RASTREAMENTO DO ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO EM VOLUNTÁRIOS DE UMA REGIÃO DA BAHIA

3 - OBJETIVOS

31

Page 53: RASTREAMENTO DO ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO EM VOLUNTÁRIOS DE UMA REGIÃO DA BAHIA

3 - Objetivos

3 - OBJETIVOS

Nesta pesquisa tentar-se-á responder às perguntas seguintes:

1. Qual a prevalência do adenocarcinoma prostático em

voluntários do município de Ipirá, região de Feira de Santana,

Bahia?

2. Há diferença da prevalência do câncer segundo a raça,

naquela região?

3. O PSA total em voluntários sem câncer varia com o fenótipo

antropológico?

4. O desempenho do PSA total para o diagnóstico de câncer

prostático pode ser melhorado empregando-se critérios

associados, tais como a densidade do PSA e a relação PSA

livre/PSA total?

5. Dada a miscigenação existente no país, há alguma correlação

entre a classificação antropológica de raça e a classificação

genética?

32

Page 54: RASTREAMENTO DO ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO EM VOLUNTÁRIOS DE UMA REGIÃO DA BAHIA

4 - CASUÍSTICA E MÉTODOS

33

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4 – Casuística e Métodos

4 – CASUÍSTICA E MÉTODOS

4.1 - VOLUNTÁRIOS

O projeto de rastreamento para adenocarcinoma prostático foi

planejado para o município de Ipirá (Anexo 6), região de Feira de Santana,

Bahia. Contou com o apoio da Secretaria de Saúde daquele município, que

prestou auxílio no recrutamento de voluntários com idades variáveis de 40 a

79 anos. Para o recrutamento foi utilizada a divulgação através da imprensa

leiga, além de se contar também com a colaboração de Agentes de Saúde

Comunitária. Todos os voluntários foram examinados muito embora se tenha

adotado os seguintes critérios de exclusão: homens acima de 80 anos de

idade e homens com biópsias indicadas mas que se recusaram a fazê-la.

Segundo o IBGE (2000), a população do município de Ipirá é

constituída de 61.746 habitantes. Mas, dados do município sobre a

distribuição da população segundo a faixa etária, sexo e localização da

moradia (zona urbana ou rural) não foram fornecidas pelo referido Instituto.

O rastreamento foi realizado no segundo semestre do ano 2000 e

foram examinados 499 voluntários, durante 2 dias previamente

programados. Todos foram submetidos ao TR e coleta de sangue para

dosagem do PSA. Marcadores genéticos de raça foram realizados em 120

voluntários, não portadores de câncer, escolhidos ao acaso dentre os 3

grupos raciais. Foram realizados também em todos os voluntários

portadores de neoplasia.

4.2 – CLASSIFICAÇÃO ANTROPOLÓGICA DE COR

Os voluntários foram classificados em brancos, pardos ou negros.

Para a classificação levou-se em conta não apenas o aspecto da cor da

pele, anotada pelo examinador, mas também a ascendência racial. Essa

34

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4 – Casuística e Métodos

ascendência foi considerada até o 3o grau (bisavós). Brancos foram

considerados aqueles de pele branca e com ancestrais brancos. Negros

foram considerados aqueles de pele negra e ancestrais negros. Pardos

foram classificados aqueles com matizes variadas de cor de pele, e que

tinham conhecimento da miscigenação de seus ancestrais.

4.3 – TOQUE RETAL

O toque retal foi realizado pelo mesmo urologista em 90% dos

voluntários, o restante por outro urologista com a mesma formação

acadêmica.

Para a indicação da biópsia considerou-se os seguintes atributos

ao TR da próstata: consistência endurecida, nódulo endurecido e assimetria

de lobos.

4.4 – DOSAGEM DO PSA

Para a dosagem do PSA foram colhidos 5ml de sangue sem anti-

coagulante, de todos os voluntários. Após retração do coágulo, o soro foi

aspirado e transferido para tubo Ependhorf e congelado a –20o C. O

transporte foi feito por via aérea e os exames efetuados sempre no dia

seguinte ao da coleta.

Todas as dosagens do PSA livre e total foram efetuadas no

Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da

Universidade de São Paulo. Esses testes estão padronizados e são

realizados rotineiramente com “kits” da DPC-Immulite.

35

Page 57: RASTREAMENTO DO ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO EM VOLUNTÁRIOS DE UMA REGIÃO DA BAHIA

4 – Casuística e Métodos

4.5 – BIÓPSIA PROSTÁTICA

Os voluntários com TR suspeito e/ou com PSA total >2,0 ng/ml

foram submetidos à biópsia prostática. As biópsias foram realizadas por via

trans-retal, guiadas por ultra-som, com obtenção de 5 fragmentos de cada

lobo, para exame histológico. Todos os pacientes submetidos a biópsia

foram tratados com ciprofloxaxina na dose de 500 mg VO, de 12/12 h,

durante 3 dias, que foi iniciada 6h antes do exame. Imediatamente antes da

execução das biópsias mediu-se o volume prostático com o ultra-som trans-

retal para cálculo posterior da densidade do PSA (valor do PSA total /

volume da próstata em ml) (Figura 3).

Figura 3 - Locais de biópsias prostáticas

4.6 – EXAME HISTOPATOLÓGICO

Os fragmentos prostáticos para histologia foram imersos em

formol a 10% imediatamente após a retirada, e assim conservados até o

momento do processamento. Os fragmentos foram incluídos em parafina e

cortes de 5 micra foram corados em hematoxilina-eosina. Todo o

processamento foi efetuado no Departamento de Patologia da Faculdade de

Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo. Cada fragmento

foi analisado isoladamente por um mesmo observador do referido

Departamento, em estudo cego.

36

Page 58: RASTREAMENTO DO ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO EM VOLUNTÁRIOS DE UMA REGIÃO DA BAHIA

4 – Casuística e Métodos

4.7 – ESTUDO DO DNA

A diversidade genética foi estudada através do VNTR (Variable

Number of Tandem Repeats) no DNA obtido dos voluntários. O estudo foi

feito numa amostragem desses voluntários selecionados ao acaso da

seguinte forma: a escolha foi feita pela técnica que processou as amostras, e

portanto não teve contato com os voluntários; foram selecionados 40

voluntários brancos sendo 10 de cada faixa etária, e da mesma forma 40

pardos e 40 negros, assim classificados pelo critério antropológico, não

portadores de câncer; e, todos os portadores de câncer comprovado pelas

biópsias.

Para o estudo do DNA foram colhidas amostras de 10ml de

sangue, colocadas em tubos Vacutainer com anticoagulante EDTA e

congeladas imediatamente a –20ºC, e transportadas por via aérea até o

Hemocentro de Ribeirão Preto. O DNA genômico foi obtido dos leucócitos

por extração com fenol-clorofórmio e precipitação com etanol (Sambrook et

al., 1989).

As reações de amplificação em cadeia pela polimerase (PCR)

foram executadas pelo método proposto por Saiki et al., 1992. O DNA foi

amplificado usando “primers” ou iniciadores específicos e complementares à

região de interesse (Tabela 3): Apo B (Boerwinkle et al., 1989), Fator vW-I

(Peake et al., 1990), D4S43 (Horn et al., 1991), PAH (Goltsov et al., 1992) e

Fator 13A1 (Polymeropoulos et al., 1991). Em cada caso, as condições de

amplificação foram modificadas para obter especificidade e rendimento

máximos conforme padronização rotineira adotada no Laboratório de

Genética do Hemocentro de Ribeirão Preto. Todas as reações foram

realizadas em volume total de 25 l contendo 100ng de DNA, 10mM tris-HCl

pH 8,5, 50mM KCl, 1,5mM MgCl2, 0,01% gelatina, 200mM de cada dNTP,

0,25mM de cada “primer”, e 1U de Taq DNA polimerase em termociclador

marca “Perkin Elmer-Cetus”. Usou-se a média de 35 ciclos na condição

inicial de amplificação: 94oC por 20s, 55oC por 20s e 72oC por 60s.

37

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4 – Casuística e Métodos

Tabela 3 – “Primers” para análise de 5 VNTRs e tamanho dos fragmentos.

VNTR “Primers” Tamanho

APO BP1P2

5’- CCT TCT CAC TTG GCA AAT AC – 3’5’- ATG GAA ACG GAG AAA TTA TG – 3’

500-1000pb

Fator vW-IP1P2

5’- AGC TAT ATA TCT ATT TAT CAT – 3’5’- GAT ACA TAC ATA GAT ATA GG – 3’

110pb

D4S43P1P2

5’- GAC CAC TTC ACT GAC ATC CAC ATC T – 3’5’- GAC CAC AGA GAG CTT AGT GGA GCT T – 3’

190-480pb

PAHP1P2

5’- GCT TGA AAC TTG AAA GTT GC – 3’5’- GGA AAC TTA AGA ATC CCA TC – 3’

380-650pb

Fator 13A1P1P2

5’- ATG CCA TGC AGA TTA GAA A – 3’5’- GAG GTT GCA CTC CAG CCT TT – 3’

180-204pb

Os produtos de cada amplificação foram submetidos diretamente a

eletroforese em gel de poliacrilamida (bis-acrilamida 19:1) a 6%, por 6h a

80V. Após a eletroforese, o gel foi analisado sob luz ultravioleta, fotografado

ou submetido a coloração por prata para verificar a amplificação

(Figuras 4 e 5).

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

Figura 4 – Foto do gel após eletroforese de produtos do PCR para o VNTR vW-I. Na coluna 1 está o marcador (fragmentos de DNA de tamanho conhecido) e na 13 o branco (controle sem DNA). Notar que a banda (indicada pela seta) da coluna 8 não é tão evidente quanto nas demais.

1 2 3 4 5 6

38

Page 60: RASTREAMENTO DO ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO EM VOLUNTÁRIOS DE UMA REGIÃO DA BAHIA

4 – Casuística e Métodos

Figura 5 - Foto do gel após eletroforese de produtos do PCR para o VNTR 13A1. Na coluna 1 está o marcador (fragmentos de DNA de tamanho conhecido) e na 6 o branco (controle sem DNA). As bandas indicadas pela seta são nítidas nas colunas 2 a 5 mostrando amplificação adequada das 4 amostras.

Os diferentes alelos foram reconhecidos pelas diferenças de peso

molecular, caracterizando o número de repetições de cada VNTR. Para isso

o material de PCR da amostra respectiva foi colocado com o Kit Gene

ScanTM 2500 ROXTM (Size Standard 2,5l formamida/blue dextran 0,8 l –

padrão ROX2500 marcado com fluorocromo) no termociclador por 5 minutos a

94oC para desnaturar o DNA. O ROX é um padrão de tamanho de fragmento

conhecido. Após, o material foi colocado em gelo e em seguida aplicado em

gel de poliacrilamida 4% por 4h. Usamos esse gel no aparelho seqüenciador

ABIPrism 377. Neste aparelho um feixe de laser coleta a intensidade

luminosa emitida pelo “primer” marcado com fluorocromo e juntamente é

utilizado o ROX, que também é marcado com fluorocromo. Essa análise é

convertida em um gráfico pelo “software” do próprio aparelho, que compara

a amostra com o padrão ROX, dando então o tamanho do fragmento VNTR

(Anexos 1 e 2). Os diferentes alelos são reconhecidos pelas diferenças de

peso molecular, caracterizando o número de repetições de cada VNTR

(Silva Jr., 1999).

As características dos VNTRs são as seguintes:

APO-B – Lócus hipervariável situado a menos de 100 bases da

região 3’ do gene da apolipoproteína B no cromossomo 2. Sua unidade de

repetição é caracterizada por duas seqüências ricas em AT de 14 a 16 pb.

39

Page 61: RASTREAMENTO DO ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO EM VOLUNTÁRIOS DE UMA REGIÃO DA BAHIA

4 – Casuística e Métodos

Os alelos foram tipados com base em controles fornecidos pelo Dr JE

Hixson (Ludwig et al., 1989).

Fator vW-VNTR I – Situado no ‘intron’ 40 do gene do Fator de von

Willebrand, este VNTR é caracterizado por uma unidade de repetição de 4

pb. Oito alelos foram caracterizados com unidades que variaram de 5 a 12

repetições (Peake et al., 1990).

D4S43 – Locus situado no cromossomo 2 (2p16.3), muito próximo

ao locus para a doença de Huntington. Os alelos são caracterizados por uma

região rica em GC imperfeita de 14 pb (Horn et al., 1991). Um novo alelo foi

identificado e caracterizado por apresentar mobilidade eletroforética menor

que o alelo 1. O sequenciamento revelou que a diferença entre os dois

alelos já descritos é causada por uma inserção de 2 bases GA. Esse novo

alelo foi caracterizado em detalhes por Zago et al., (1996).

PAH VNTR 3’ – Situa-se a aproximadamente 3 kb do gene da

fenilalanina-hidroxilase (12q24.1) em uma região rica em AT. Múltiplos de 30

pb (unidade de repetição) originam os diferentes alelos deste VTNR (Goltsov

et al., 1992).

F13A1 VNTR – Localizado no domínio A1 do fator XIII da

coagulação (6p24-p25), o locus F13A1 caracteriza-se por apresentar uma

unidade de repetição de 4 bases (AAAG), com alelos que variam de 3 a 13

repetições e heterozigose de 78% (Polymeropoulos et al., 1991).

4.8 – COMISSÃO DE ÉTICA

Apesar do rastreamento ser uma recomendação médica destinada

ao diagnóstico precoce do câncer prostático, o projeto de pesquisa foi

submetido e aprovado pela Comissão de Ética do HCFMRP-USP. Contou

também com o apoio e aprovação da Secretaria Municipal de Saúde do

Município de Ipirá, Bahia.

40

Page 62: RASTREAMENTO DO ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO EM VOLUNTÁRIOS DE UMA REGIÃO DA BAHIA

4 – Casuística e Métodos

4.9 – ANÁLISE ESTATÍSTICA

Para a análise dos parâmetros relacionados à prevalência do

câncer prostático e valores do PSA empregou-se o programa de informática

Graph Prism (versão 3.0, San Diego, CA). As medidas de centralização dos

parâmetros de variação contínua e distribuição normal foram comparadas

pelo teste t não pareado bi-caudal ou ANOVA para comparações múltiplas

conforme o número de grupos. Para três grupos ou mais empregou-se o

pós-teste de Tukey para comparação da médias entre os grupos. As

variáveis que não passaram pelo teste da normalidade foram analisadas por

testes não paramétricos assinalados nos resultados. As variáveis

representando atributos classificatórios ou qualitativos foram analisadas pelo

teste exato de Fisher ou pelo teste do 2. O nível de significância foi fixado

em p<0,05. A interpretação dos resultados do PSAT foi efetuada através da

lógica Bayesiana (Motulsky, 1995). A influência do PSAD e da razão

PSAL/PSAT foi analisada pela “receiver operating characteristic curves”

(ROC) (Hanley & McNeil, 1983).

A organização do banco de dados com freqüência dos alelos para

comparação entre grupos foi realizada pelo programa GDA (Lewis & Zaykin,

1997). Empregou-se como referência o banco de dados dos VNTR,

informatizado, dos descendentes de caucasianos de origem européia

(portugueses, espanhóis, italianos e alemães - região urbana de Ribeirão

Preto), dos afro-brasileiros da região urbana de Ribeirão Preto, dos africanos

do Congo e Camarões (origem: Lubumbashi e Yaoundé) e dos ameríndios

brasileiros Arara, Wayana-Apalai, Wayampi, Yanoman e Kayapo, todos de

tribos isoladas do Pará (Silva Jr., 1999). A estimativa de mistura étnica foi

calculada através do programa ADMIX3, que utiliza o método de identidade

gênica (Chakraborty et al., 1986) .

41

Page 63: RASTREAMENTO DO ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO EM VOLUNTÁRIOS DE UMA REGIÃO DA BAHIA

5 - RESULTADOS

42

Page 64: RASTREAMENTO DO ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO EM VOLUNTÁRIOS DE UMA REGIÃO DA BAHIA

5 - Resultados

5 – RESULTADOS

5.1 – CARACTERÍSTICAS DOS VOLUNTÁRIOS

Foram avaliados 499 voluntários sendo a biópsia prostática

indicada em 147 (29,4%). Vinte e seis (17,7%) dos 147 negaram-se a

executar o exame. A Tabela 4 mostra as proporções de indicações, assim

como a realização ou não das biópsias conforme a classificação

antropológica de cor. As proporções de indicações em brancos, pardos e

negros pelo teste 2 para independência mostrou p=0,02 indicando que as

variáveis apresentam associação significante para 2 graus de liberdade. As

proporções das biópsias realizadas nos 3 grupos antropológicos também

mostrou tendência semelhante (p=0,04).

Tabela 4 – Proporções de indicações e de execução da biópsia prostática nos três grupos de voluntários*.

COR N**BIÓPSIAS

INDICADAS F1** F1/N (%)

BIÓPSIASREALIZADAS

F2** F2/F1(%)

BIÓPSIASNÃO REALIZADAS

F3** F3/F1 (%)

Branca 152 37 24,3 33 89,1 4 10,8

Parda 93 21 22,5 18 85,7 3 14,2

Negra 254 89 35,0 70 78,6 19 21,3

Total 499 147 29,4 121 82,3 26 17,7

* A comparação das proporções entre os grupos pelo 2 mostrou associação significante tanto para indicação (p=0,02) quanto para realização das biópsias (p=0,04); N, F1, F2 e F3 = número de voluntários.

Levando-se em conta os critérios de inclusão, os 26 pacientes que

se negaram a executar as biópsias foram excluídos das análises

subseqüentes. Dos 473 voluntários incluídos, 148 eram brancos, 90 pardos

e 235 negros, assim classificados pelos critérios antropológicos (Figura 6). A

idade desses voluntários variou de 40 a 79 anos. As médias de idade e

desvio padrão para brancos, pardos e negros foram respectivamente:

56,89,5 anos, 54,710,7 anos e 57,99,5 anos. As medianas respectivas

de brancos, pardos e negros foram: 57 anos, 54 anos e 58 anos. A

43

Page 65: RASTREAMENTO DO ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO EM VOLUNTÁRIOS DE UMA REGIÃO DA BAHIA

5 - Resultados

comparação simultânea das idades médias desses três grupos pela análise

de variância (ANOVA) mostrou p=0,03 (Figura 7).

Brancos31%

Pardos 19%

Negros50%

Figura 6 – Distribuição dos 473 voluntários segundo a cor antropológica.

Figura 7 – Idades médias dos brancos, pardos e negros. O teste ANOVA mostrou p=0,03 na comparação simultânea das médias de idade dos três grupos.

Na comparação das médias de idade entre brancos e pardos pelo

teste de Tukey de comparações múltiplas encontrou-se p>0,05. Entre

brancos e negros o mesmo teste revelou p>0,05, enquanto que entre pardos

e negros foi p<0,05.

44

Page 66: RASTREAMENTO DO ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO EM VOLUNTÁRIOS DE UMA REGIÃO DA BAHIA

5 - Resultados

A idade mediana dos 325 voluntários não brancos (conjunto de

pardos e negros) foi de 56 anos enquanto a média e respectivo desvio

padrão foram de 57,010,5 anos (Figura 8). A comparação das médias de

idade entre brancos e não brancos pelo teste t não pareado bi-caudal

revelou p=0,8.

Figura 8 – Representação da idade média de brancos e não brancos, com respectivos desvios padrões. O valor de p foi calculado pelo teste t não pareado.

5.2 – PREVALÊNCIA DO CARCINOMA PROSTÁTICO

Na Tabela 5 é mostrada a distribuição dos 473 voluntários por

faixa etária, proporções de biópsias realizadas e diagnóstico histológico. O

adenocarcinoma prostático foi encontrado em 27/473 (5,7%) dos homens. A

prevalência do tumor por faixa etária variou conforme segue: 40-9 = 0/132

(0%), 50-9 = 6/143 (4,1%), 60-9 = 11/127 (8,6%) e 70-9 = 10/71 (14%). A

análise dessas proporções pelo 2 mostrou p=0,0002 indicando diferença

muito significativa da prevalência nas diferentes faixas etárias.

45

Page 67: RASTREAMENTO DO ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO EM VOLUNTÁRIOS DE UMA REGIÃO DA BAHIA

5 - Resultados

Tabela 5 - Distribuição dos voluntários por faixa etária, proporção de biópsias e histologia.

FaixaEtária

NºBiópsias

NºHPB Câncer

Graduação Gleason

<5 5-6 >6

40-9 132 10 10 0 0 0 0

50-9 143 27 21 6 2 3 1

60-9 127 49 38 11 7 4 0

70-9 71 35 25 10 1 7 2

Totais 473 121 94 27 10 14 3

A prevalência da graduação Gleason nos 27 tumores foi: <5=10,

5-6=14 e >6=3.

A prevalência da HPB nas diferentes faixas etárias das amostras

foi respectivamente de: 40-9, 10/132 (7,5%); 50-9, 21/143 (14,6%); 60-9,

38/127 (29,9%) e 70-9, 25/71 (35,2%).

A prevalência do adenocarcinoma prostático nas diferentes faixas

etárias das amostras foi respectivamente de: 40-9, 0%; 50-9, 6/143 (4,1%);

60-9, 11/127 (8,6%) e 70-9, 10/71 (14,0%).

5.3 – PREVALÊNCIA DO CARCINOMA PROSTÁTICO SEGUNDO A COR

A Tabela 6 expõe a prevalência do adenocarcinoma prostático

segundo a faixa etária e a classificação antropológica de cor dos voluntários.

Observa-se que nenhum voluntário abaixo de 50 anos apresentou

carcinoma.

A comparação simultânea da prevalência do tumor nos três

subgrupos de voluntários pelo 2 mostrou diferença significativa (p=0,005,

Figura 9). O cotejamento grupo a grupo pelo teste exato de Fisher mostrou

os resultados seguintes: brancos versus negros – p=0,0008, brancos versus

pardos – p=0,01 e pardos versus negros – p=0,65.

46

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5 - Resultados

Tabela 6 – Prevalência do câncer prostático segundo a cor (critério antropológico) e faixa etária.*

FaixaEtária

VoluntáriosNº

Cor dos Voluntários Voluntários com Câncer

B P N B P N

40-9 132 36 35 61 0 0 0

50-9 143 55 20 68 0 0 6

60-9 127 39 24 64 0 4 7

70-9 71 18 11 42 1 2 7

Totais 473 148 90 235 1 6 20

B – Branca, P – Parda, N – Negra

Figura 9 – Prevalência do câncer prostático segundo a cor antropológica. O valor de p foi calculado pelo teste 2.

As proporções de câncer nos voluntários brancos, pardos e negros

de 40 a 79 anos, e de 50 a 79 anos foram, respectivamente: brancos - 1/148

(0,6%) e 1/112 (0,9%); pardos - 6/90 (6,7%) e 6/55 (10,9%); e, negros -

20/235 (8,5%) e 20/174 (11,4%). No intervalo de idade 50-75 anos essas

proporções foram: brancos – 1/109 (0,9%); pardos – 5/54 (9,2%); e, negros –

17/165 (10,3%). Na faixa entre 50 e 75 anos, a comparação da prevalência

de câncer em brancos, pardos e negros pelo teste 2 também revelou p bi-

caudal igual a 0,009.

47

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5 - Resultados

A comparação da prevalência do câncer em brancos (1/148) e em

não brancos (26/325) pelo teste exato de Fisher revelou p bicaudal de

0,0009. A prevalência do tumor em não brancos foi 16,4 vezes maior que em

brancos na faixa de 40 a 79 anos, e de 11,3 vezes na faixa entre 50 e 79

anos.

5.4 – ASSOCIAÇÃO ENTRE CÂNCER, PSA TOTAL E TOQUE RETAL

As médias e desvios padrões do PSAT nos grupos de voluntários

sem evidência de câncer e com câncer comprovado pela biópsia foram,

respectivamente: 1,51,8ng/ml (variação de 0,04 a 14,8 ng/ml) e

34,952,2ng/ml (variação de 2,5 a 150 ng/ml). As medianas respectivas dos

dois grupos foram: 0,9ng/ml e 11,3ng/ml. A comparação do PSAT desses

grupos pelo teste de Mann-Whitney revelou p bi-caudal <0,0001.

A relação entre a prevalência de câncer e os exames diagnósticos

PSAT e TR está disposta na Tabela 7. Nota-se que nenhum dos voluntários

com PSAT < 2,0ng/ml submetido à biópsia apresentou câncer.

Na faixa entre 2,1 e 4ng/ml 6/62 (9,67%) homens revelaram

câncer à biópsia, ou seja, para cada 10,3 voluntários sujeitos à biópsia 1

apresentou câncer. Neste subgrupo, 2/6 (33,3%) voluntários com TR

suspeito apresentavam câncer enquanto que 4/56 (7,14%) com TR

insuspeito portavam neoplasia. Ressalte-se que 4/6 (66,6%) das neoplasias

diagnosticadas nesta faixa de PSAT estavam associadas ao TR normal.

Na faixa de PSAT entre 4,1 e 10ng/ml 7/35 (20%) homens

revelaram câncer à biópsia, ou seja, 1/5 dos voluntários sujeitos à biópsia

apresentou câncer. Neste subgrupo, 0/5 voluntários com TR suspeito

apresentavam câncer enquanto que 7/30 (23,3%) com TR insuspeito

portavam neoplasia.

Na faixa de PSAT >10ng/ml, 14/18 (77,7%) voluntários

apresentavam câncer. Neste subgrupo, 10/10 (100%) pacientes com TR

48

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5 - Resultados

suspeito apresentavam câncer, ao passo que 4/8 (50%) daqueles com TR

não suspeito portavam a neoplasia.

Tabela 7 – Distribuição dos voluntários segundo o diagnóstico, nível de PSA total e achado do toque-retal (TR).

PSAng/ml

TR + TR -

Ca S/Ca Ca S/Ca

< 2,0 0 6 NB NB (352)

2,1 - 4,0 2 4 4 52

4,1 – 10,0 0 5 7 23

>10,0 10 0 4 4

TR +: Toque retal suspeito para câncer; TR -: Toque retal insuspeito para câncer; Ca: Com câncer; S/Ca: Sem câncer; NB: não biopsiados

Para interpretação dos resultados do PSAT ou parâmetros

associados (PSAD e PSAL/PSAT) foram considerados apenas os

voluntários submetidos à biópsia prostática por ser este o padrão ouro na

distinção entre doença prostática maligna e benigna.

O desempenho do teste PSAT variou com o nível de corte. A

Tabela 8 compara o desempenho do teste nos níveis de corte de 2ng/ml e

4ng/ml caso este tivesse sido empregado nesta amostra. Na Tabela 8 foram

incluídos também os parâmetros que caracterizam o desempenho do TR.

Se o nível de corte de 4ng/ml fosse o adotado nesta amostra, 4/27

(14,8%) tumores não seriam diagnosticados pois os portadores

apresentavam PSAT inferior a 4ng/ml e o TR não era suspeito ou sugestivo

de adenocarcinoma.

Nesta amostra, o menor valor do PSAT encontrado em paciente

com câncer foi 2,5ng/ml.

49

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5 - Resultados

Tabela 8 – Desempenho do PSAT de acordo com o nível de corte e do TR considerando-se todos os voluntários.

Parâmetro S% E% VPP% VPN% Acurácia

PSAT > 2ng/ml 100 6,3 23,4 100 27,2

PSAT >2,5ng/ml 100 27,9 28,7 100 43,8

PSAT > 4ng/ml 81,8 69,2 45,7 92,3 81,8

Toque retal 44,4 96,6 44,4 96,8 93,6

S – sensibilidade VPP – valor preditivo positivo E – especificidade VPN – valor preditivo negativo

5.5 – CÂNCER, PSA TOTAL E COR ANTROPOLÓGICA

A Tabela 9 mostra a prevalência do adenocarcinoma prostático

segundo a cor antropológica e o nível do PSAT.

Tabela 9 – Prevalência do câncer segundo o nível do PSAT e a cor antropológica.

PSA ng/mlBrancos Pardos Negros

Câncer S/Câncer Câncer S/Câncer Câncer S/Câncer

<2 0 118 0 72 0 168

2,1 – 4 0 19 2 11 4 26

4,1 – 10 0 10 2 0 5 18

>10 1 0 2 1 11 3

Totais 1 147 6 84 20 215

Chama a atenção a baixa prevalência de câncer nesta amostra de

148 brancos. As causas de indicações de biópsias e os resultados deste

subgrupo estão detalhados na Tabela 10. Foram submetidos à biópsia 33

voluntários para o diagnóstico de neoplasia em 1 portador. Caso se

considerasse os voluntários maiores de 50 anos esta proporção seria de

29/1 para nível de corte do PSAT de 2ng/ml e de 11/1 para o nível de

4ng/ml.

50

Page 72: RASTREAMENTO DO ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO EM VOLUNTÁRIOS DE UMA REGIÃO DA BAHIA

5 - Resultados

Na Tabela 11 constam as indicações de biópsias prostáticas e os

resultados da histologia nos voluntários pardos. No conjunto de pardos, a

proporção de biópsias por tumor diagnosticado foi de 3/1. Caso se

considerasse apenas os pacientes com mais de 50 anos essa proporção

seria de 2,6/1 para nível de corte de PSAT de 2ng/ml sem omissão de

diagnóstico de neoplasia. Na faixa de idade acima dos 50 anos, caso se

adotasse o corte em nível de 4ng/ml a proporção de biópsias por tumor

diagnosticado seria de 1/1, mas com omissão do diagnóstico em 1 caso (1/6

= 16,6%).

Tabela 10 – Indicações de biópsias em brancos e resultados histológicos.

PSAng/ml

Toque retal suspeito Toque retal não suspeito

<2 2,1 - 4 4,1-10 >10 2,1- 4 4,1-10 >10

Idade Ca HPB Ca HPB Ca HPB Ca HPB Ca HPB Ca HPB Ca HPB

40 –9 0 1 0 0 0 0 0 0 0 3 0 0 0 0

50 –9 0 1 0 1 0 1 0 0 0 1 0 3 0 0

60 –9 0 0 0 1 0 0 0 0 0 7 0 5 0 0

70 – 9 0 1 0 1 0 0 0 0 0 5 0 1 1 0

Ca – Câncer HPB – Hiperplasia prostática benigna

Tabela 11 – Indicações de biópsias em pardos e resultados da histologia.

PSAng/ml

Toque retal suspeito Toque retal não suspeito

<2 2,1 - 4 4,1-10 >10 2,1- 4 4,1-10 >10

Idade Ca HPB Ca HPB Ca HPB Ca HPB Ca HPB Ca HPB Ca HPB

40 – 9 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0

50 – 9 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3 0 0 0 1

60 – 9 0 0 1 0 0 0 1 0 1 5 1 0 0 0

70 – 9 0 0 0 0 0 0 1 0 0 1 1 0 0 0

Ca – Câncer HPB – Hiperplasia prostática benigna

51

Page 73: RASTREAMENTO DO ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO EM VOLUNTÁRIOS DE UMA REGIÃO DA BAHIA

5 - Resultados

No subgrupo de negros (Tabela 12) a proporção de voluntários

submetidos à biópsia para cada tumor diagnosticado foi 3,4/1. Em homens

acima de 50 anos essa proporção seria 3,1/1. Caso se adotasse nível de

corte do PSAT de 4ng/ml, a proporção de homens acima de 50 anos sujeitos

à biopsia por tumor diagnosticado seria de 2/1, mas com a omissão do

diagnóstico em 3 casos (3/20 = 15%).

Tabela 12 – Causas de indicações de biópsias e resultados da histologia em negros.

PSAng/ml

Toque retal suspeito Toque retal não suspeito

<2 2,1 – 4 4,1-10 >10 2,1- 4 4,1-10 >10

Idade Ca HPB Ca HPB Ca HPB Ca HPB Ca HPB Ca HPB Ca HPB

40 – 9 0 0 0 0 0 0 0 0 0 4 0 0 0 0

50 – 9 0 1 0 1 0 0 1 0 1 6 3 0 1 0

60 – 9 0 1 1 0 0 1 3 0 1 10 1 8 1 2

70 – 9 0 1 0 0 0 2 4 0 1 5 1 7 1 1

Tabela 13 – Distribuição dos voluntários não brancos segundo a faixa etária, nível de PSA total, achado do toque retal, realização ou não de biópsias e diagnóstico*.

PSAng/ml

Toque retal suspeito Toque retal não suspeito

<2,5** 2,5 - 4,0 4,1-10 >10 <2,5*** 2,5-4,0 4,1-10 >10

Câncer - - + - + - + - - + - + - +

40 – 9

50 – 9

60 – 9

70 – 9

0 0 0 0 0 0 0 3/92 4 0 0 0 0 0

2 (1) 0 0 0 0 0 1 3/73 6 1 0 3 1 1

1 (1) 0 2 2 0 0 4 7/57 8 2 7 2 2 1

1 (1) 0 0 2 0 0 5 0/27 6 1 7 2 1 1

* Números em negrito indicam voluntários sujeitos a biópsia.** O ( ) indica voluntários com PSAT <2,0ng/ml.*** A fração indica os voluntários sujeitos a biópsia em relação ao total do subgrupo etário.

52

Page 74: RASTREAMENTO DO ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO EM VOLUNTÁRIOS DE UMA REGIÃO DA BAHIA

5 - Resultados

A Tabela 13, que mostra a distribuição dos voluntários não

brancos segundo a faixa etária, níveis do PSAT, resultados do toque retal,

realização ou não de biópsias, assim como o diagnóstico, permite calcular o

desempenho do marcador PSAT em vários níveis de corte. Os resultados

dos cálculos para voluntários com PSAT <10,1ng/ml são apresentados na

Tabela 14.

O único voluntário branco com câncer apresentava PSAT de

11,8ng/ml. Através das Tabelas 9, 10, 11 e 12 pode-se calcular o

desempenho do PSAT na faixa <10,1ng/ml para o conjunto dos voluntários,

que é apresentado na Tabela 15.

Tabela 14 – Desempenho do teste PSAT em diferentes níveis de corte para voluntários não caucasóides com PSAT <10,1ng/ml.

Nível de corte S% E% VPP% VPN% Acurácia

2,0ng/ml 100 4,9 18,3 100 22,5

2,5ng/ml 100 28,8 23,6 100 42,2

4,0ng/ml 68,4 69,4 41,9 87,2 76,0

S – sensibilidade VPP – valor preditivo positivoE – especificidade VPN – valor preditivo negativo

Tabela 15 – Desempenho do teste PSAT em diferentes níveis de corte para todos os voluntários com PSAT <10,1ng/ml.

Nível de corte S% E% VPP% VPN% Acurácia

2,0ng/ml 100 6,6 13,4 100 18,4

2,5ng/ml 100 27,7 16,6 100 36,8

4,0ng/ml 53,8 51,1 13,7 88,8 51,4

S – sensibilidade VPP – valor preditivo positivoE – especificidade VPN – valor preditivo negativo

5.6 – PSAT E COR EM VOLUNTÁRIOS SEM EVIDÊNCIA DE CÂNCER

53

Page 75: RASTREAMENTO DO ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO EM VOLUNTÁRIOS DE UMA REGIÃO DA BAHIA

5 - Resultados

As medianas do PSAT dos 147 brancos, 84 pardos e 215 negros

sem evidência de câncer foram, respectivamente: 1,0 , 0,9 e 0,9. A

comparação dessas medianas pelo teste de Kruskal-Wallis (não paramétrico

ANOVA) mostrou p=0,73. A elevação do PSAT segundo a faixa etária tanto

em brancos como em não brancos analisada pelo teste de Kruskall-Wallis

revelou p para ambos grupos < 0,0001.

A Figura 10 representa a evolução das medianas do PSAT dos

voluntários brancos e não brancos.

Figura 10 – Medianas do PSAT em brancos e não brancos de acordo com a faixa etária.

Na Tabela 16 são apresentadas as médianas PSAT dos

voluntários sem diagnóstico de câncer. A comparação dos valores do PSAT

entre brancos, pardos e negros, por faixa etária, foi feita pelo teste não

paramétrico de Kruskal-Wallis e não mostrou diferença significante.

Tabela 16 – Medianas do PSAT de acordo com a cor e a faixa etária em voluntários sem indícios de câncer.

IdadeBrancos

PSAng/mlPardos

PSAng/mlNegros

PSAng/mlValores

de P

54

Page 76: RASTREAMENTO DO ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO EM VOLUNTÁRIOS DE UMA REGIÃO DA BAHIA

5 - Resultados

40 – 9 0,63 0,90 0,83 0,23

50 – 9 0,98 1,20 0,77 0,13

60 – 9 1,78 0,86 1,10 0,23

70 – 9 1,90 0,75 1,80 0,20

P – calculado pelo teste de Kruskal-Wallis.

A Tabela 17 apresenta algumas características dos resultados do

PSAT observadas em brancos, pardos e negros sem evidência de câncer.

Embora as medianas por faixa etária sejam equivalentes nos três subgrupos,

nota-se que a dispersão dos valores do PSAT em negros, a partir dos 60

anos, é mais acentuada que em brancos ou pardos.

Tabela 17 – Características do PSAT em brancos, pardos e negros sem evidência de câncer.

Cor N MínimoQuartil

25%Mediana

Quartil 75%

Percentil 95%

Máximo

Branca

40 – 9 36 0,04 0,39 0,63 1,1 2,15 3,7

50 – 9 55 0,13 0,67 0,98 1,55 4,30 5,2

60 – 9 40 0,40 1,00 1,78 2,30 5,63 9,6

70 – 9 17 0,34 0,70 1,90 2,50 3,76 6,0

Parda

40 – 9 35 0,12 0,51 0,90 1,30 2,11 3,2

50 – 9 20 0,29 0,76 1,20 1,72 3,68 14,8

60 – 9 19 0,29 0,68 0,86 1,90 3,41 3,6

70 – 9 10 0,11 0,43 0,75 1,60 2,50 3,20

Negra

40 – 9 61 0,18 0,49 0,83 1,10 2,10 3,1

50 – 9 63 0,08 0,50 0,77 1,37 2,59 4,0

60 – 9 57 0,59 0,68 1,10 2,70 8,40 12,9

70 – 9 36 0,50 0,90 1,80 5,42 8,92 12,2

5.7 – RELAÇÃO PSA LIVRE / PSA TOTAL

55

Page 77: RASTREAMENTO DO ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO EM VOLUNTÁRIOS DE UMA REGIÃO DA BAHIA

5 - Resultados

A Tabela 18 mostra os resultados da relação PSAL/PSAT em

associação com 6 faixas de variação do PSAT e com o diagnóstico.

A Tabela 19 mostra como a aplicação da razão PSAL/PSAT afeta

o desempenho do PSAT, corte de 2,5ng/ml, em voluntários com PSAT

menor que 10,1ng/ml. A escala de nível de corte da fração PSAL/PSAT

abrangeu toda a faixa entre os valores máximo e mínimo dos portadores de

adenocarcinoma. A correspondente curva ROC é apresentada na Figura 11.

Tabela 18 – Resultados da relação do PSAL/PSAT em voluntários com PSAT maior que 2,0ng/ml.

Faixa do PSAT

Voluntários com câncer Voluntários sem câncerP

N Min.MédiaSD

Méd.

Percentil95%

Max.

N Min.MédiaSD

Med.

Percentil95%

Max.

2,1 – 4,0 6 8 136 10 22 24 56 4 166 16 27 35 0,23

2,5 – 4,0 6 8 113 11 16 24 37 3 93 9 25 21 0,14

2,1 – 10 13 6 126 10 21 24 84 4 166 16 27 35 0,01

2,5 – 10 13 6 125 10 22 24 65 4 166 14 26 33 0,05

4,1 – 10 7 6 105 9 18 20 28 7 167 15 29 33 0,03

>10,0 14 0 34 0 9 11 4 4 148 16 21 22 0,01

Min. – mínimo; Med. – mediana; Max. – máximo; P – bi-caudal calculado pelo teste t não pareado, exceto para a faixa >10,0 que foi calculado pelo teste de Mann-Whitney.

Figura 11 – Curva ROC dos cortes seqüenciais da fração PSAL/PSAT para a faixa do PSAT entre 2,5 – 10ng/ml.

Tabela 19 – Influência da razão PSAL/PSAT em diferentes níveis de corte sobre o desempenho PSAT com nível de corte de 2,5ng/ml em voluntários com PSAT 10ng/ml.

56

Page 78: RASTREAMENTO DO ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO EM VOLUNTÁRIOS DE UMA REGIÃO DA BAHIA

5 - Resultados

Nível de cortePSAL/PSAT

Biópsias*Evitadas

TumoresOmitidos

Desempenho do PSAT

S% E% VPP% VPN% Acurácia

6 (25+70)/103 11/13 15,3 94,4 28,5 88,5 84,4

7 (25+67)/103 10/13 23,0 92,2 30,0 89,2 83,3

8 (25+65)/103 9/13 30,7 91,1 33,3 90,1 83,4

9 (25+61)/103 7/13 46,1 88,8 37,5 91,9 83,4

10 (25+54)/103 5/13 61,5 83,3 34,7 93,7 80,5

11 (25+48)/103 4/13 69,2 77,7 31,0 94,5 76,6

12 (25+44)/103 4/13 69,2 73,3 27,2 94,2 72,8

13 (25+36)/103 4/13 69,2 64,4 21,9 93,5 65,0

14 (25+33)/103 4/13 69,2 61,1 20,4 93,2 62,1

15 (25+30)/103 3/13 76,9 58,8 21,2 94,6 61,1

16 (25+26)/103 2/13 84,6 55,5 18,0 96,1 59,2

17 (25+22)/103 2/13 84,6 51,1 20,0 95,8 55,3

18 (25+19)/103 2/13 84,6 47,7 18,9 95,5 52,4

19 (25+19)/103 2/13 84,6 47,7 18,9 95,5 52,4

20 (25+16)/103 1/13 92,3 44,4 19,3 97,5 50,4

21 (25+14)/103 1/13 92,3 42,2 18,7 97,4 48,5

22 (25+13)/103 1/13 92,3 41,1 18,4 97,3 47,5

23 (25+10)/103 1/13 92,3 37,7 17,6 97,1 47,5

24 (25+09)/103 0/13 100 37,7 18,8 100 45,6

* O corte do PSAT em 2,5ng/ml evitaria 25 biópsias às quais se adicionam as biópsias evitadas pela aplicação do coeficiente PSAL/PSAT; S – sensibilidade; VPP – valor preditivo positivo; E – especificidade; VPN – valor preditivo negativo.

A Tabela 20 mostra a influência da relação PSAL/PSAT sobre o

desempenho do PSAT (nível de corte de 4ng/ml) em voluntários com PSAT

<10,1ng/ml. A escala de nível de corte da fração PSAL/PSAT abrangeu toda

a faixa entre os valores máximo e mínimo dos portadores de

adenocarcinoma.

A Tabela 21 compara os resultados da fração PSAL/PSAT em

brancos e não brancos sem câncer por faixas do PSAT.

A Tabela 22 explora as correlações entre a fração PSAL/PSAT e o

volume prostático em voluntários normais ou com câncer. Na faixa de PSAT

entre 2,5 e 10ng/ml, próstatas menores que 40,1ml, a média da razão

57

Page 79: RASTREAMENTO DO ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO EM VOLUNTÁRIOS DE UMA REGIÃO DA BAHIA

5 - Resultados

PSAL/PSAT em portadores de câncer não foi estatisticamente diferente à

dos voluntários sem neoplasia (p= 0,45, bi-caudal calculado pelo teste t não

pareado). Na faixa entre 4,1 e 10ng/ml o teste não foi aplicado por causa do

número reduzido de tumores em próstatas maiores que 40ml (apenas 2

casos).

Tabela 20 – Influência da razão PSAL/PSAT em diferentes níveis de corte sobre o desempenho PSAT com nível de corte de 4ng/ml em voluntários com PSAT 10ng/ml.

Nível de cortePSAL/PSAT

Biópsias*evitadas

Tumoresomitidos

Desempenho do PSAT

S% E% VPP% VPN% Acurácia

6 (52+45)/103 11/13 15,3 100 100 89,1 89,3

7 (52+42)/103 10/13 23,0 97,7 60,0 89,7 88,3

8 (52+41)/103 10/13 23,0 96,6 50,0 89,6 87,3

9 (52+38)/103 9/13 30,7 94,4 44,4 90,4 86,4

10 (52+37)/103 8/13 38,4 94,4 50,0 91,3 87,3

11 (52+36)/103 8/13 38,4 93,3 45,4 91,3 86,4

12 (52+32)/103 8/13 38,4 88,8 33,3 90,9 82,5

13 (52+30)/103 8/13 38,4 86,6 29,4 90,6 80,5

14 (52+28)/103 8/13 38,4 84,4 26,3 90,4 78,6

15 (52+27)/103 7/13 46,1 84,4 30,0 91,5 79,6

16 (52+25)/103 7/13 46,1 82,2 27,2 91,3 77,6

17 (52+25)/103 7/13 46,1 82,2 27,2 91,3 77,6

18 (52+24)/103 7/13 46,1 81,1 26,0 91,2 76,6

19 (52+24)/103 7/13 46,1 81,1 26,0 91,2 76,6

20 (52+16)/103 6/13 53,8 80,0 28,0 92,3 76,6

* O corte do PSAT em 4,0ng/ml evitaria 52 biópsias às quais se adicionam as biópsias evitadas pela aplicação do coeficiente PSAL/PSAT; S – sensibilidade; VPP – valor preditivo positivo; E – especificidade; VPN – valor preditivo negativo

Tabela 21 – Comparação da relação PSAL/PSAT (valores percentuais) entre brancos e não brancos com PSAT entre 2 e 10ng/ml, sem evidência de câncer.

Faixa do PSAT

Brancos sem câncer Não Brancos sem câncer

N Min. Média Med. Percentil Max. N Min. Média Med. Percentil Max. P

58

Page 80: RASTREAMENTO DO ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO EM VOLUNTÁRIOS DE UMA REGIÃO DA BAHIA

5 - Resultados

SD 95% SD 95%

2,1 – 4,0 19 4 176 17 27 35 37 6 155 15 25 29 0,34

2,5 – 4,0 13 4 166 17 24 27 24 7 145 13 25 29 0,44

2,1 – 10 29 4 166 17 28 35 55 6 166 16 26 33 0,89

2,5 – 10 23 4 156 14 26 31 42 7 166 14 26 33 0,65

4,1 – 10 10 7 147 12 26 31 18 7 187 18 27 33 0,19

Min. – mínimo; Med. – mediana; Max. – máximo; P – bi-caudal calculado pelo teste t não pareado

Tabela 22 – Comparação da fração PSAL/PSAT em função do volume prostático e diagnóstico.

VoluntáriosN

Menor que 40,1ml Maior que 40mlPMédiaSD Mediana MédiaSD Mediana

PSAT 2,5-10: sem câncer Brancos (B) Não Brancos (NB) Todos (B+NB)

234366

113145135

121313

185187186

182019

0,0020,02

0,0004PSAT 4,1-10: sem câncer Todos (B+NB) 29 112 11 187 18 0,02PSAT 2,5-10: com câncer Todos (B+NB) 13 125 10 104 9 0,55

P – bi-caudal calculado pelo teste t não pareado

Tabela 23 - Densidade do PSA total em voluntários sujeitos à biópsia prostática.

Faixa do PSAT

Voluntários com câncer Voluntários sem câncer

PN Min.

MédiaSD

MedPercentil 95%

Max. N Min.MédiaSD

Med.Percentil 95%

Max.

2,0 – 4,0 6 0,08 0,11 0,03 0,11 0,15 0,16 56 0,030,08 0,03

0,08 0,14 0,21 0,03

2,5 – 4,0 6 0,08 0,11, 0,03 0,11 0,15 0,16 37 0,030,09 0,03

0,09 0,14 0,21 0,14

2,0 – 10 13 0,08 0,14 0,06 0,12 0,2 0,28 84 0,020,09 0,04

0,09 0,17 0,21 0,002*

2,5 – 10 13 0,08 0,14 0,06 0,12 0,28 0,28 65 0,020,10 0,04

0,10 0,19 0,21 0,01*

4,1 – 10 7 0,10 0,17 0,07 0,12 0,27 0,28 28 0,020,11 0,04

0,10 0,20 0,21 0,01*

P – calculado pelo teste t não pareado exceto nos subgrupos assinalados em que a distribuição dos valores não passou pelo teste da normalidade; * P calculado pelo teste de Mann-Whitney; Min. – mínimo; Med. – mediana; Max. - máximo

5.8 – DENSIDADE DO PSA TOTAL

A densidade do PSAT em voluntários com ou sem câncer é

mostrada na Tabela 23.

59

Page 81: RASTREAMENTO DO ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO EM VOLUNTÁRIOS DE UMA REGIÃO DA BAHIA

5 - Resultados

As Tabelas 24 e 25 apresentam os resultados da avaliação da

PSAD na redução do número de biópsias e como sua aplicação iria afetar o

desempenho do PSAT. Os intervalos analisados compreendem a média e o

desvio padrão dos portadores de câncer na respectiva faixa do PSAT

considerada.

Tabela 24 – Avaliação do PSAD na redução do número de biópsias e omissão do diagnóstico em voluntários com PSA total entre 2,5 e 10ng/ml e sua influência no desempenho do PSAT.

PSADBiópsias*evitadas

Tumoresomitidos

Desempenho do PSAT

S% E% VPP% VPN% Acurácia

0,08 (25+15)/103 0/13 100 37,7 16,4 100 45,6

0,09 (25+23)/103 2/13 84,6 44,4 18,0 95,2 49,5

0,10 (25+31)/103 3/13 76,9 52,2 18,8 94,0 55,3

0,11 (25+45)/103 4/13 69,2 66,6 23,0 93,7 66,9

0,12 (25+52)/103 5/13 61,5 73,3 25,0 92,9 71,8

0,13 (25+54)/103 7/13 46,1 73,3 20,0 90,4 69,9

0,14 (25+58)/103 8/13 38,4 76,6 19,2 89,6 71,8

0,15 (25+64)/103 8/13 38,4 83,3 25,0 90,3 77,6

0,16 (25+65)/103 9/13 30,7 83,3 21,0 89,2 76,6

0,17 (25+66)/103 10/13 23,0 83,3 16,6 88,2 75,7

0,18 (25+68)/103 10/13 23,0 85,5 18,7 88,5 77,6

0,19 (25+69)/103 10/13 23,0 86,6 20,0 88,6 78,6

0,20 (25+69)/103 10/13 23,0 86,6 20,0 88,6 78,6

* O corte do PSAT em 2,5ng/ml evitaria 25 biópsias às quais se adicionam as biópsias evitadas pela aplicação da PSAD; S – sensibilidade; VPP – valor preditivo positivo; E – especificidade; VPN – valor preditivo negativo

Tabela 25 – Avaliação do PSAD na redução do número de biópsias e omissão do diagnóstico em voluntários com PSA total entre 4,1 e 10ng/ml e sua influência no desempenho do PSAT.

PSADBiópsias*evitadas

Tumoresomitidos

S%

E%

VPP% VPN%Acurácia

%

60

Page 82: RASTREAMENTO DO ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO EM VOLUNTÁRIOS DE UMA REGIÃO DA BAHIA

5 - Resultados

0,10 (52+7)/103 0/7 53,8 76,6 25,0 92,0 73,7

0,11 (52+18)/103 1/7 53,8 87,7 35,2 91,8 82,5

0,12 (52+22)/103 2/7 46,1 87,7 35,2 91,8 82,5

0,13 (52+24)/103 4/7 38,4 91,1 38,4 91,1 84,4

0,14 (52+25)/103 4/7 23,0 91,1 27,2 89,1 82,5

0,15 (52+26)/103 4/7 23,0 93,3 33,3 89,3 84,4

0,16 (52+26)/103 4/7 23,0 93,3 33,3 89,3 84,4

0,17 (52+26)/103 4/7 23,0 93,3 33,3 89,3 84,4

0,18 (52+28)/103 4/7 23,0 95,5 42,8 89,5 86,4

0,19 (52+29)/103 4/7 23,0 96,6 50,0 89,6 87,3

0,20 (52+29)/103 4/7 23,0 96,6 50,0 89,6 87,3

0,21 (52+31)/103 4/7 23,0 98,8 75,0 89,8 89,3

0,22 (52+33)/103 5/7 15,3 100 100 89,1 89,3

0,23 (52+33)/103 5/7 15,3 100 100 89,1 89,3

0,24 (52+33)/103 5/7 15,3 100 100 89,1 89,3

* O corte do PSAT em 4,0ng/ml evitaria 52 biópsias às quais se adicionam as biópsias evitadas pela aplicação da PSAD; S – sensibilidade; VPP – valor preditivo positivo; E – especificidade; VPN – valor preditivo negativo.

A Tabela 26 apresenta a comparação da PSAD em função do

diagnóstico e do volume prostático. A comparação das medianas da PSAD

de voluntários com câncer e sem câncer e próstatas de volume inferior a

40ml, e com PSAT entre 2,5 e 10ng/ml, pelo teste de Mann Whitney,

mostrou p bi-caudal de 0,06.

Tabela 26 – Comparação da PSAD em função do volume prostático e diagnóstico.

VoluntáriosN

Menor que 40,1ml Maior que 40ml

PMédiaSD Mediana MédiaSD Mediana

PSAT 2,5-10ng/ml: sem câncer 66 0,110,03 0,11 0,080,04 0,09 0,003

PSAT 4,1-10ng/ml: sem câncer 29 0,150,03 0,15 0,100,04 0,10 0,004

PSAT 2,5-10ng/ml: com câncer 13 0,160,07 0,14 0,100,05 0,10 0,16

P – bi-caudal calculado pelo teste de Mann Whitney

5.9 – COMPARAÇÃO DO DESEMPENHO DOS TESTES

61

Page 83: RASTREAMENTO DO ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO EM VOLUNTÁRIOS DE UMA REGIÃO DA BAHIA

5 - Resultados

Nesta análise será apresentada a compração entre os diversos

marcadores utilizados para indicação da biópsia prostática considerando

apenas os voluntários com PSAT de 0 a 10ng/ml (Tabela 27). Uma parte dos

dados apresentados na Tabela 26 já foi calculada anteriormente.

Tabela 27 – Alguns parâmetros de desempenho de métodos de indicação de biópsias prostáticas, isolados ou em associação, para o conjunto de voluntários com PSAT de 0 a 10 ng/ml.

Método S% E%Biópsias Tumores

Omitios

Nº Biópsias por Tumor

DiagnosticadoFeitas Evitadas

TR 15,3 83,3 17 86 11113 8,5

PSAT 2ng/ml 100 46,1 97 6 0/13 7,4

PSAT 2,5ng/ml 100 32,2 72 31 0/13 5,5

PSAT 4ng/ml 53,8 68,8 35 68 6/13 5,0

TR + PSAT 2ng/ml 100 0 103 0 0/13 7,9

TR + PSAT 2,5ng/ml 100 31,6 84 19 0/13 6,4

TR + PSAT 4ng/ml 69,2 57,7 47 56 4/13 5,2

TR + PSAT 2,5ng/ml + PSA/PSAT 16% 92,3 53,3 54 49 1/13 4,5

TR + PSAT 2,5ng/ml + PSAL/PSAT 20% 100 44,4 63 40 0/13 4,8

TR + PSAT 4ng/ml + PSA/PSAT 20% 69,2 61,1 44 59 4/13 4,8

TR + PSAT 2,5ng/ml + PSAD 0,08 100 34,4 72 31 0/13 5,5

TR + PSAT 2,5ng/ml + PSAD 0,10 84,9 50,0 56 47 2/13 5,0

TR + PSAT 4ng/ml + PSAD 0,10 69,2 66,6 39 64 4/13 4,3

TR + PSAT 4ng/ml + PSAD 0,15 38,4 76,6 25 77 8/13 5,0

TR + PSAT 2,5ng/ml + PSAD 0,08 + PSAL/PSAT 20%

100 47,7 60 30 0/13 4,6

5.10 – RESULTADOS DO VNTR

As freqüências dos alelos APOB, D4S43, 13A1, vW-I e PAH em

brancos, pardos e negros de Ipirá estão expostos nos Anexos 3, 4 e 5. Para

efeitos de comparação foram usados os bancos de dados informatizados do

Laboratório de Hematologia do Hemocentro de Ribeirão Preto – FMRP –

USP de populações parentais caucasiana (Ribeirão Preto), africana (Congo

e Camarões) e ameríndia (Arara, Wayana-Apalai, Yanomam, Wayampi e

Kayapo – Pará) (Silva Jr. – 1999). Os valores médios da taxa de mistura de

62

Page 84: RASTREAMENTO DO ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO EM VOLUNTÁRIOS DE UMA REGIÃO DA BAHIA

5 - Resultados

genes africanos, europeus e ameríndeos nas amostras classificadas do

ponto de vista antropológico como de brancos, pardos e negros de Ipirá

estão expostos na Tabela 28. Nesta Tabela foi apresentada também a

mistura de genes em voluntários de Ipirá com ou sem câncer independente

do fenótipo antropológico.

Tabela 28 - Análise da mistura de genes em “brancos”, “pardos” e “negros” de Ipirá, assim classificados do ponto de vista antropológico.

Parentais

Residentes de Ipira

Brancos%

Pardos%

Negros%

C/ câncer%

S/ câncer%

Calcasianos 67,58 54,89 45,33 50,59 59,17

Africanos* 20,88 36,35 45,94 49,08 31,78

Ameríndios 11,77 8,97 8,84 0,54 9,25

Total 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0

* Congo e Camarões

63

Page 85: RASTREAMENTO DO ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO EM VOLUNTÁRIOS DE UMA REGIÃO DA BAHIA

6 - DISCUSSÃO

64

Page 86: RASTREAMENTO DO ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO EM VOLUNTÁRIOS DE UMA REGIÃO DA BAHIA

6 - Discussão

6 – DISCUSSÃO

A biópsia prostática foi indicada em 147/499 (29,5%) dos

voluntários que compareceram para a avaliação. Na literatura esta

proporção varia de 8,8% a 22,7% (Bangma et al., 1997; Martins et al., 2000;

Fonseca et al., 2001; Reissigl & Bartsch, 1997). As diferenças nas

proporções de biópsias indicadas podem ser explicadas por variações nas

características das amostras, como idade média por exemplo, nível de corte

do PSA e exposição ou não dos voluntários a rastreamentos prévios.

Considerando-se os 473 voluntários deste estudo, que atenderam aos

critérios de inclusão, as proporções respectivas de biópsias indicadas para

níveis de corte do PSA de 2ng/ml e 4ng/ml foram de 25,5% e 13,7%. Como

era de se esperar o emprego do nível do corte do PSA em 2ng/ml elevou o

número de biópsias de 65 (se fosse utilizado o nível de 4ng/ml) para 121

(acréscimo de 86,1%). Caso se considerasse o corte em 2,5ng/ml o número

de biópsias seria 78, ou 16,4% dos 473 voluntários.

Dos 147 voluntários com biópsias indicadas, 26 (17,7%) negaram-

se a executar o procedimento. Em outras séries, em que esse parâmetro é

referido, nota-se variação de 17,2 a 52% nas abstenções (Antonopoulos et

al., 2001; Reissigl & Bartsch, 1997). Este fato obviamente interfere nos

resultados pois uma proporção não desprezível de voluntários com suspeita

de câncer é excluída do estudo, pois não se pode considerá-los portadores

de câncer ou não portadores de câncer. A abstenção subestima a

prevalência da doença. Mas a prevalência real da neoplasia em todos os

estudos é subestimada pois, além da abstenção, nem todos os voluntários

são biopsiados por razões éticas, e a biópsia em sextante (ou com maior

número de fragmentos) não diagnostica 100% dos tumores. Nada obstante,

apesar dessas limitações, esses estudos são importantes pois permitem

fazer comparações razoavelmente precisas entre populações.

As proporções de biópsias indicadas ou realizadas nos 3 grupos

étnicos apresentaram a mesma tendência, ou seja, não mostraram diferença

estatística. Por outro lado, o comportamento semelhante exibido pelos 3

grupos frente à indicação e conseqüente aceitação para execução das

65

Page 87: RASTREAMENTO DO ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO EM VOLUNTÁRIOS DE UMA REGIÃO DA BAHIA

6 - Discussão

biópsias exclui esta variável como fator responsável por variações na

prevalência da neoplasia.

A comparação da idade média dos brancos, pardos e negros

incluídos no estudo (473 indivíduos) mostrou diferença significativa pelo

teste ANOVA (p=0,03). Isto poderia explicar uma eventual diferença na

prevalência da neoplasia entre os grupos. Por essa razão, empreendeu-se a

comparação grupo a grupo usando o teste de Tukey que mostrou diferença

significante apenas da idade média entre pardos e negros, enquanto que

para brancos e negros ou brancos e pardos não houve diferença. Ademais,

a diferença da idade média dos brancos e não brancos (conjunto de pardos

e negros) não foi significativa (p=0,8). Isto indica que a variação da

prevalência do carcinoma entre brancos e os demais grupos étnicos não

poderia ser explicada por diferenças da idade média entre eles.

A prevalência do adenocarcinoma prostático para nível de corte do

PSAT de 2 ou 2,5ng/ml foi de 5,7%, ou 27/473 homens, com idades

variáveis de 40 a 79 anos, e de 7,9% ou 27/341 voluntários com idades entre

50 e 79 anos. Caso se considerasse o nível de corte do PSAT de 4ng/ml a

prevalência seria de 23/473 (4,8%) entre 40 e 79 anos, e 23/341 (6,7%) de

50 a 79 anos. Na literatura internacional a prevalência do carcinoma

prostático é referida como variando de 1 a 6% (Mettlin et al., 1996; Bangma

et al., 1997; Standaert & Denis, 1997; De Antoni, 1997, Smith et al., 1997).

Os resultados deste rastreamento em conjunto com outros

realizados na região sudeste (Martins et al., 2000; Fonseca et al., 2001;

Antonopoulos et al., 2001; Glina et al., 2001) sugerem que a prevalência do

adenocarcinoma prostático na população brasileira é comparável à existente

no norte da Europa e Estados Unidos e contradiz a generalização feita por

Wingo et al., 1995 de que a ocorrência da neoplasia em nosso país

ocuparia posição intermediária entre a alta taxa existente nessas regiões

nórdicas e a baixa taxa existente na Ásia. Estudos em necrópsias também

mostram que a prevalência do câncer prostático no Estado de São Paulo é

semelhante à encontrada na população dos países desenvolvidos (Billis et

al., 2002). Nada obstante, diferenças na incidência, ou seja na proporção de

casos clínicos/100.000 homens/ano entre as regiões geográficas do globo,

66

Page 88: RASTREAMENTO DO ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO EM VOLUNTÁRIOS DE UMA REGIÃO DA BAHIA

6 - Discussão

poderiam ser explicadas por divergências censitárias relativas à idade média

das populações, mas não por conta da prevalência ou proporções ajustadas

segundo a idade.

A prevalência encontrada na comunidade baiana, objeto desta

pesquisa, parece um pouco superior à referida em estudos com populações

do sudeste brasileiro: Martins et al., 2000, (1.079 casos de 40 a 89 anos) –

2,5% (Ribeirão Preto, SP), Antonopoulos et al., 2001, (2795 casos de 50 a

70 anos) – 2,8% (São Paulo, SP), Glina et al., 2001, (1432 casos de 40 a 90

anos) – 1,3% (São Paulo, SP) e Fonseca et al., 2001, (465 casos de 40 a 99

anos) – 3,2% (São Paulo, SP). A prevalência do tumor na região nordestina

chega a ser o dobro da observada na região sudeste. Se por um lado os

achados obtidos em uma comunidade do interior baiano não devem ser

extrapolados para todo o Estado da Bahia, por outro, não se pode deixar de

cogitar que a ocorrência de câncer prostático naquela região foi subestimada

pelo INCA (Figura 1). INCA –2002 Caso haja erro nas estimativas do

Ministério da Saúde para a ocorrência do câncer da próstata naquela região,

a razão mais plausível não seria de natureza biológica, mas estaria na sub-

notificação, num eventual preconceito contra os exames para o diagnóstico

precoce e/ou na dificuldade do acesso da população à informação e ao

sistema de saúde. Reforça esta hipótese o estudo epidemiológico de Brumini

(1982) baseado em resultados histológicos de biópsias e peças cirúrgicas

fornecidos por Laboratórios de Patologia de todo o território nacional no

período 1976 a 1980. Ainda que com limitações científicas importantes (pois

não leva em conta as variações na conduta médica nem as variações

regionais dos serviços de saúde), esta pesquisa mostra que a proporção de

material histológico com diagnóstico de câncer prostático nos Estados de

São Paulo e da Bahia são semelhantes.

Como em outras pesquisas, nossos resultados mostram aumento

da prevalência do câncer em função da idade. A associação entre

longevidade e tumor não constitui novidade, mas é importante sobretudo na

caracterização da amostra de voluntários para efeitos de comparação com

outros estudos. As idades médias das amostras de voluntários brancos e

não brancos deste estudo foram respectivamente de 56,8 e 57 anos. Nos

67

Page 89: RASTREAMENTO DO ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO EM VOLUNTÁRIOS DE UMA REGIÃO DA BAHIA

6 - Discussão

estudos efetuados no sudeste a idade média das diversas amostras variou

de 56,8 a 59,5 anos (Martins et al., 2000; Glina et al., 2001; Antonopoulos et

al., 2001). Assim, parece improvável que a aparente divergência da

prevalência do câncer nas 2 regiões do país possa ser explicada por

diferenças na composição etária das amostras.

O número de biópsias prostáticas realizadas em cada voluntário

deste estudo poderia responder em parte pela diferença na prevalência

observada entre regiões nordeste e sudeste. O emprego de 10 a 12 biópsias

por voluntário aumenta o índice de detecção em cerca de 10% (Gore et al.,

2001; Presti, 2000) em comparação com a biópsia em sextante, sendo esta

a utilizada nos estudos do sudeste. Mas, a prevalência da doença em

brancos nordestinos não foi superior à observada nos brancos do sudeste.

Por outro lado, o fato da prevalência da doença em voluntários brancos ser

relativamente baixa (0,9% na faixa etária entre 50 e 79 anos) parece indicar

que a causa da maior prevalência encontrada na região nordestina estudada

não se deve a fatores ambientais ou alimentares, visto que tanto brancos

quanto não brancos que participaram do rastreamento convivem no mesmo

ambiente, partilham de costumes e hábitos comuns. Como rastreamentos

sucessivos intensivos reduzem a prevalência da neoplasia, (Mettlin et al.,

1996; Bangma et al., 1997; Standaert & Denis, 1997; De Antoni, 1997; Smith

et al., 1997) essa hipótese também deve ser explorada. A baixa prevalência

de câncer em brancos de Ipirá oferece argumentos contrários à

desigualdade de oportunidades de exposição a rastreamentos prévios entre

as regiões. De modo contrário, as estimativas do INCA para o ano 2002

apontam o sentido oposto, ou seja, que a exposição da população aos

rastreamentos é menor na Bahia que na região sudeste. Não se pode excluir

ainda que a oportunidade e/ou a atitude dos brancos frente aos

rastreamentos naquela região seja diferente da exibida pelos não brancos. A

amostra estudada em Ipirá foi constituída por 69% de não brancos, enquanto

que nos estudos da região sudeste esta proporção foi inferior, variando de

13,4% a 23,5% (Martins et al., 2000; Glina et al., 2001; Antonopoulos et al.,

2001). A composição étnica diversa talvez também possa responder pelas

diferenças de prevalência do câncer prostático nas 2 regiões. Por fim, não se

68

Page 90: RASTREAMENTO DO ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO EM VOLUNTÁRIOS DE UMA REGIÃO DA BAHIA

6 - Discussão

deve desconsiderar que a prevalência divergente entre as regiões seja uma

mera casualidade apesar dos diversos estudos envolverem números

expressivos de voluntários.

A prevalência do tumor em negros e pardos, isoladamente ou em

conjunto, foi estatisticamente superior à encontrada em brancos de Ipirá. Já

a prevalência em negros e pardos foi semelhante. Chama a atenção que a

prevalência do tumor foi 11,3 vezes maior em não brancos que em

caucasóides na faixa entre 50 e 79 anos. Como se viu, essa diferença não

pode ser explicada com base na diferença de idade entre os grupos ou na

recusa da execução da biópsia prostática. Embora ela possa ser casual,

julgamos como hipótese mais provável que seja conseqüência de fatores

genéticos ou raciais. A maior tendência de afro-americanos apresentarem

carcinoma prostático já está bem estabelecida na literatura internacional

(Wingo et al., 1996, Pienta et al., 1995). Mas, os afro-americanos são

descendentes predominantes da etnia Benim (Antonarakis et al., 1984).

Curiosamente, os 3 estudos da região sudeste do Brasil que abordaram o

aspecto étnico, envolvendo um total de 5.326 voluntários, não conseguiram

demonstrar de maneira cabal a maior prevalência do tumor em afro-

brasileiros (Martins et al., 2000; Glina et al., 2001; Antonopoulos et al.,

2001). E, os afro-brasileiros são predominantemente descendentes da etnia

Banto (Zago et al., 1992). Em razão disso, levantou-se a dúvida sobre se o

perfil nosológico do Banto seria o mesmo do Benim e sobre qual a influência

da miscigenação nos resultados.

Nosso estudo parece indicar que o afro-brasileiro (negro ou pardo)

da região nordeste estudada também apresenta maior prevalência de câncer

prostático que o caucasóide brasileiro. Outro estudo efetuado na cidade de

São Paulo envolvendo 1.773 homens com sintomas do trato urinário inferior,

dos quais 201 (14,1%) foram classificados como negros (não brancos),

também mostrou maior prevalência do tumor em negros, sendo este grupo

étnico também o mais sintomático (Antonopoulos et al., 2001). Mas, este

estudo oferece limitações importantes para efeitos comparativos por usar um

critério de recrutamento completamente diferente daquele usado nos demais

estudos, pois os pacientes procuraram o hospital por causa de queixas

69

Page 91: RASTREAMENTO DO ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO EM VOLUNTÁRIOS DE UMA REGIÃO DA BAHIA

6 - Discussão

urinárias. E, os pacientes com queixas urinárias apresentam maior

prevalência de câncer prostático independente da etnia (Lepor et al., 1994;

Antonopoulos et al., 2001). Assim o significado deste estudo brasileiro pode

indicar que o doente sintomático tem mais câncer que aqueles com menos

sintomas, e não que os negros brasileiros são mais sucetíveis à doença.

Não temos dados científicos para explicar essa aparente diferença

de prevalência do adenocarcinoma prostático em voluntários afro-brasileiros

do sudeste e da região nordeste. Pode ser uma mera casualidade

estatística, pois num dos estudos feitos na cidade de São Paulo, com 2.795

voluntários, a prevalência do tumor em não brancos foi 1,6 vezes maior que

em brancos, mas sem atingir a significância estatística (Antonopoulos et al.,

2001). Mas, nos outros 2 estudos na mesma região, englobando um total de

2.498 voluntários, nem essa diferença sem significância estatística foi

observada (Martins et al., 2000; Glina et al., 2001). Notou-se ainda num dos

estudos, (Martins et al., 2000) a tendência dos negros apresentarem menor

longevidade, o que afetaria a comparação da prevalência entre os grupos

étnicos. Outra explicação possível seria uma miscigenação mais acentuada

no sudeste que tenderia a fazer convergir o perfil nosológico das etnias.

Essa miscigenação maior também traria maiores dificuldades para a

classificação antropológica das etnias tornando os dados imprecisos. Este

trabalho aborda esta questão e mostra que a classificação antropológica

apresenta limitações importantes, mas é capaz de distinguir grupos étnicos

geneticamente distintos. As limitações provavelmente não se restringem à

miscigenação, pois sabe-se que o fenótipo (cor da pele) não depende

exclusivamente do genótipo mas também da influência do meio

(luminosidade solar). A Tabela 29 apresenta uma comparação dos grupos

étnicos analisados em Ipirá com os grupos correspondentes da região

urbana de Ribeirão Preto. Os dados para comparação foram obtidos de Silva

Jr., 1999. Observa-se que a influência indígena é mais acentuada na

formação da população “branca” daquela região nordestina que parece

distinta da homônima ribeirãopretana. Mas, não é possível saber qual o

reflexo desta herança asiática sobre a prevalência do câncer neste grupo

étnico. Tanto pardos quanto negros de ambas regiões também apresentam

70

Page 92: RASTREAMENTO DO ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO EM VOLUNTÁRIOS DE UMA REGIÃO DA BAHIA

6 - Discussão

intensa miscigenação, devendo-se assinalar a semelhança da contribuição

da herança indígena em ambos grupos da 2 regiões. Os fenótipos pardos e

negros de Ipirá parecem apresentar o reflexo mais intenso do cruzamento

dos ancestrais africanos com os caucasianos que na região urbana de

Ribeirão Preto, pois as amostras desses grupos mostram uma proporção

maior de genes caucasianos. Esses dados parecem dificultar a explicação

da diferença de prevalência de câncer prostático em afro-brasileiros de

ambas regiões com base em diversidade genética, pois a prevalência da

neoplasia foi aparentemente maior na amostra que contém maior proporção

de genes caucasianos.

Tabela 29 – Comparação de genes caucasianos, africanos e ameríndeos entre grupos étnicos de Ipirá e Ribeirão Preto com fenótipo antropológico branco, pardo e negro.

Parentais

Residentes Em Ipirá Residentes Em Ribeirão Preto

Brancos Pardos Negros Brancos Pardos Negros

Caucasianos 67,58 54,89 45,33 71,45 49,58 36,43

Africanos 20,88 36,35 45,94 23,96 40,14 52,54

Ameríndeos 11,77 8,97 8,84 4,64 10,36 10,94

Total 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0

Como se observa, a interpretação dos resultados cotejando a

prevalência do câncer prostático e a herança genética não é simples. Mas, o

dado que parece demonstrar a associação entre maior prevalência de

câncer e genes africanos é obtido pela comparação dos grupos com

neoplasia e sem neoplasia (Tabela 28). Em portadores de câncer a

proporção média de genes africanos foi de 49% enquanto que naqueles sem

câncer foi de 31,7%. Talvez esta seja a primeira vez que se possa afirmar

que os genes africanos Banto se associam a uma maior prevalência de

câncer prostático. Mas, chama a atenção outra característica. O grupo

portador de câncer possui uma proporção de genes asiáticos muito menor

que a existente no grupo sem câncer.

71

Page 93: RASTREAMENTO DO ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO EM VOLUNTÁRIOS DE UMA REGIÃO DA BAHIA

6 - Discussão

Como em outros estudos (Fonseca et al., 2001; Martins et al.,

2000) o PSAT de nossa amostra foi mais elevado em portadores de

neoplasia. Nenhum homem com PSAT menor que 2,0ng/ml apresentou

câncer, apesar de 6 deles apresentarem TR alterado. Mas, em outros

trabalhos refere-se uma pequena proporção de casos de câncer com PSAT

abaixo deste valor (Antonopoulos et al., 2001; Martins et al., 2000; Bangma

et al., 1997). Na faixa entre 2,1 e 4ng/ml, 9,67% dos voluntários

apresentavam câncer enquanto que na faixa entre 2,5 e 4ng/ml essa

proporção foi de 13,9% (6/43). Esses resultados são compatíveis com os

referidos na literatura (Colberg et al., 1993; Reissigl & Bartsch, 1997). Note-

se ainda que 6/27 (22,2%) voluntários com câncer apresentavam PSAT

inferior a 4ng/ml, o que também está de acordo com a literatura (Bangma et

al., 1997; Reissigl & Bartsch, 1997). Segundo Potter et al., 2001, a

probabilidade da existência de câncer em voluntários com TR insuspeito e

PSAT abaixo de 4,1ng/ml aumenta com a idade, e varia de 9% aos 40 anos

a 20% aos 80 anos. Para Cooner et al., 2002, essa proporção varia de 4 a

11% dos 50 aos 60 anos à 14 a 25% na década dos 80 anos.

Na faixa de PSAT entre 4,1 e 10ng/ml, 20% (7/35) dos casos

estavam com câncer. Nesta faixa do PSAT, a prevalência de

adenocarcinoma referida na literatura varia de 24% a 25% em voluntários

com TR insuspeito e de 41% a 62% para aqueles com TR suspeito

(Arcangeli et al., 1997; Catalona et al., 1995). Em nossa amostra, nenhum

dos 5 voluntários com TR suspeito nesta faixa de PSAT apresentou câncer

enquanto que 7/30 (25%) com TR não suspeito estavam com câncer. A

divergência deve ser conseqüente a uma casualidade estatística, pois há

outras pesquisas mostrando que o tumor é mais freqüente nos voluntários

com TR suspeito. Um estudo recente, com 2.054 homens caucasianos

austríacos de 40 a 80 anos, e PSAT entre 4,1 e 10 ng/ml, demonstrou que a

probabilidade de câncer em voluntários com TR não suspeito vai de 10% na

faixa dos 40 anos até 25% para a faixa dos 70 anos, ao passo que naqueles

com TR suspeito a variação iria de 41% a 50% (sem levar em conta os

dados do TR esse percentual iria de 12% aos 40 anos a 29% acima dos 70

anos) (Potter et al., 2001). Outra série nesta faixa do PSA (Cooner et al.,

72

Page 94: RASTREAMENTO DO ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO EM VOLUNTÁRIOS DE UMA REGIÃO DA BAHIA

6 - Discussão

2002) mostra a variação da prevalência do câncer de 33 a 55% na década

dos 50 anos à 52 a 67% aos 70 anos. Pelas Tabelas 10, 11 e 12 não

observamos a tendência da elevação da prevalência da neoplasia com a

idade ao se estratificar os pacientes em faixa de PSAT entre 2 e 4ng/ml ou

4,1 e 10ng/ml, mas nossa casuítica é pequena para este tipo de análise, não

permitindo inclusive o tratamento estatístico adequado. Mas, esta tendência

pareceu existir na faixa do PSAT acima de 10ng/ml.

Como em outros estudos, em nossa amostra a prevalência de

câncer nos voluntários com PSAT acima de 10ng/ml é elevada. Nesta série

foi de 77,7% enquanto que em outras varia de 33 a 77% (Arcangeli et al.,

1997; Bangma et al., 1997; Reissigl & Bartsch, 1997).

A análise do desempenho do PSAT para o conjunto dos pacientes

mostra que o nível de 4ng/ml oferece melhores resultados que o nível de

2ng/ml, exceto no parâmetro sensibilidade e valor preditivo negativo (Tabela

8). A adoção do corte em 4ng/ml reduziria o número de biópsias de 127 para

65 (redução de 27,5%) com omissão de 14,8% dos tumores. Mas, a

sensibilidade do PSAT diminui significativamente quando se exclui da

análise os portadores de PSAT >10ng/ml, passando de 81,8% para 69,2%

(Tabelas 8 e 15). A análise do desempenho do PSAT para o conjunto de

voluntários não brancos e PSAT abaixo de 10,1ng/ml (Tabela 14) também

mostra melhores resultados para o nível de corte em 4ng/ml, muito embora

às custas de redução importante da sensibilidade em comparação com o

nível de corte de 2 ou 2,5ng/ml.

A análise das medianas do PSAT dos voluntários sem evidência

de câncer não mostrou diferença entre os grupos étnicos. O mesmo se pode

dizer do coeficiente PSA livre/total que foi semelhante em brancos e não

brancos (Tabela 21). Nada obstante, observa-se uma tendência do PSAD

ser discretamente mais elevada em não brancos que em brancos (Tabela

26). Por outro lado, as medidas de dispersão dos valores individuais do

PSAT (sobretudo o Percentil 95% porque elimina 5% dos resultados

superiores díspares) mostram maior dispersão entre negros a partir dos 60

anos de idade. Esses resultados sugerem que os caucasóides brasileiros se

comportam de maneira semelhante aos brancos norte-americanos. O

73

Page 95: RASTREAMENTO DO ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO EM VOLUNTÁRIOS DE UMA REGIÃO DA BAHIA

6 - Discussão

mesmo ocorre com os afro-brasileiros em relação aos afro-americanos

(Morgan et al., 1996). A razão da maior dispersão dos valores do PSAT em

negros não está clara até o momento.

Pela Tabela 18 nota-se que a relação PSAL/PSAT na faixa de

PSAT entre 2,1 e 4,0ng/ml ou 2,5 e 4,0ng/ml é semelhante entre voluntários

sem evidência de câncer ou com câncer. Portanto, nesta faixa do PSAT esta

relação seria de pouca, ou nenhuma utilidade. Já na faixa entre 4,1 e

10ng/ml essa fração mostrou diferença estatística entre os grupos de

pacientes com câncer e sem câncer. Isto sugere que a diferença estatística

observada na faixa entre 2,1 e 10,0ng/ml ou 2,5 e 10ng/ml se deve

sobretudo aos resultados obtidos na faixa entre 4,0 e 10ng/ml.

Pelas Tabelas 19 e 20 observa-se que à medida que se eleva o

coeficiente PSAL/PSAT a sensibilidade aumenta enquanto que a

especificidade do teste diminui. Para a faixa do PSAT entre 2,5 e 10ng/ml o

nível de corte para uma sensibilidade acima de 90% seria de 20%. Caso se

adotasse este nível de corte o número de biópsias cairia para 52 (contra 84

do PSAT, corte de 2,5ng/ml), com reflexos positivos sobre o desempenho do

PSAT, cuja especificidade passaria de 31,6% para 44,4%. Para manter a

sensibilidade em 100% o corte seria em 20%, situação em que a

especifidade passaria a ser de 44,4% (nenhum tumor deixaria de ser

diagnosticado e o número de biópsias seria de 63).

Na literatura, observa-se a recomendação geral de que a maior

utilidade do coeficiente PSAL/PSAT seria para a faixa do PSAT entre 4 e

10ng/ml, porque nesta faixa a sensibilidade e especificidade do teste não

são totalmente satisfatórias, enquanto que acima dela a prevalência do

tumor é elevada e a não execução da biópsia envolveria um risco exagerado

da omissão do diagnóstico (Arcangeli et al., 1997; Bangma et al., 1997;

Siegal & Brawer, 1999). Na faixa do PSAT abaixo de 4ng/ml os estudos são

escassos e o tema é controvertido porque nos estudos clínicos iniciais o

intervalo de 0 a 4ng/ml foi definido como normal (Myrtle et al., 1986), e

pequisas posteriores confirmaram que a especificidade do PSAT é baixa

neste intervalo (Hammerer & Huland, 1994; Colberg et al., 1993; Rommell et

al., 1994). Catalona et al. (1996) investigando voluntários com PSAT

74

Page 96: RASTREAMENTO DO ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO EM VOLUNTÁRIOS DE UMA REGIÃO DA BAHIA

6 - Discussão

(Hybritech Tandem E) entre 2,5 e 4ng/ml encontraram uma fração

PSAL/PSAT média de 16% em portadores de câncer e de 20% em

portadores de HPB, e concluíram que um corte em 23% melhora a

especificidade do PSAT. Bangma et al., 1997, analisaram a razão

PSAL/PSAT, através da curva ROC, teste ProStatus, e concluíram que o

nível de corte em 20% reduz o número de biópsias desnecessárias e

melhora a especificidade do PSAT para o diagnóstico de câncer tanto na

faixa de 2 – 10ng/ml quanto na faixa de 4 – 10ng/ml. Reissgl & Bartsch

(1997) estudando voluntários com PSAT entre 2,6 e 28,2ng/ml (teste IMX e

DELFIA PSA) notaram que somente 4% das neoplasias apresentavam

razão superior a 18% e concluíram que o PSA livre melhora a especificidade

do PSAT.

Em nossa amostra, na faixa de PSAT entre 4,1 e 10ng/ml o nível

de corte da fração PSAL/PSAT de 20% manteria a sensibilidade do PSAT

em 53,8% e reduziria o número de biópsias em 7,4%. Nesta circunstância, a

especificidade do PSAT aumentaria de 57,7% para 61,1%. Na literatura,

para essa faixa do PSAT, empregando-se nível de corte do coeficiente PSA

livre sobre total de 18 a 20%, a perda de sensibilidade é referida como

sendo de 0 a 10% enquanto o ganho na especificidade seria de 15 a 38%

(Arcangeli et al., 1997; Abrahamsson et al., 1997; Luderer et al., 1995).

Outros referem que é possível manter a sensibilidade do PSAT acima de

90% usando-se o ponto de corte da fração PSAL/PSAT em 20 – 22% (Partin

& Carter, 1996; Smith et al., 1996; Egawa et al., 2002). Deve-se salientar,

no entanto, que ao contrário de nossa pesquisa, os estudos em que a

sensibilidade do PSAT é superior a 90%, para a faixa de 4 – 10ng/ml, corte

de 4ng/ml, utilizam para os cálculos na faixa entre 0 – 4ng/ml apenas os

pacientes com alteração ao toque retal, como se representativos fossem de

todos os casos nesta faixa do PSAT. Como há tumores nesta faixa de PSAT

(0 – 4ng/ml) sem alteração ao TR a sensibilidade do teste é elevada

artificialmente ou por vício metodológico. Acrescente-se que o nível do corte

do coeficiente PSAL/PSAT para melhorar a especificidade do PSAT, faixa de

4 – 10ng/ml, corte de 4ng/ml, capaz de manter a sensibilidade acima de 90%

numa mesma amostra de pacientes pode variar com a marca dos reagentes

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Page 97: RASTREAMENTO DO ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO EM VOLUNTÁRIOS DE UMA REGIÃO DA BAHIA

6 - Discussão

utilizados, sendo de 22% para a Hybritech, 25% para a Immunocorp e 34%

para a Cris Bio (Taille et al., 1998). Em outra série de pacientes, para a

mesma faixa de variação e corte do PSAT, o teste da DPC Immulite

revelou sensibilidade de 71% e especificidade de 61% para um nível de

corte da fração livre/total de 12%, enquanto que para o nível de 25% a

sensibilidade foi de 87% e a sensibilidade de 14% (Klingler et al., 1998).

Na Tabela 23 verificamos que a média do PSAD é maior em

portadores de câncer do que naqueles sem suspeita de neoplasia sugerindo

que pode ser útil na discriminação entre doença benigna e maligna. Esse

achado corresponde ao relatado para caucasóides de outros países

(Seaman et al., 1993).

Assim como para a análise da fração PSA livre/total, na análise do

PSAD foram considerados apenas os casos com PSAT 10ng/ml. Pela

Tabela 24 nota-se que para um nível de corte do PSAT de 2,5ng/ml, o PSAD

de 0,08 apresentou sensibilidade de 100% e especificidade de 34,4%. Caso

se adotasse este nível de corte, a redução do número de biópsias seria de

14,2% sem omissão do diagnóstico de tumores, mostrando que o

desempenho da fração PSA livre/total (corte de 20%) é um pouco superior.

Para o corte do PSAT em 4ng/ml (Tabela 24) o PSAD de 0,10 ofereceria a

sensibilidade de 53,8% para uma especificidade de 76,6%, com redução de

17,1% no número de biópsias. Em nossa amostra, a adoção do nível de

corte em 0,15 deixaria sem diagnóstico 61,5% dos casos com PSAT entre

2,5 e 10ng/ml, e 57,1% dos casos com PSAT entre 4 e 10ng/ml. Em outros

estudos realizados no sudeste, nenhum voluntário com câncer apresentou

PSAD <0,12 (Martins et al., 2000) ou 0,10 (Glina et al., 2001).

Em vários estudos realizados no exterior com caucasianos os

resultados do PSAD são controvertidos. A adoção do PSAD em 0,15 como

nível de corte se associa a uma omissão do diagnóstico em 30 a 50% dos

portadores de câncer (Catalona et al., 1994b; Keetch et al., 1996). Mas, em

outros estudos essa proporção de perdas de diagnóstico neste nível de corte

é consideravelmente inferior, sendo referida como de 6% (Arcangeli et al.,

1997) Klingler et al., 1998, trabalhando com voluntários com PSAT na faixa

de 4,1 a 10ng/ml, encontraram para níveis de corte do PSAD de 0,15 uma

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Page 98: RASTREAMENTO DO ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO EM VOLUNTÁRIOS DE UMA REGIÃO DA BAHIA

6 - Discussão

sensibilidade de 71% e especificidade de 61%. Smith et al. (1996)

encontraram sensibilidade de 90% e especificidade de 39% ao se usar o

corte do PSAD de 0,09 em pacientes com PSAT entre 4 e 10ng/ml. Outras

pesquisas em caucasianos do exterior mostram que a redução do nível de

corte do PSAD para 0,10 propicia ao teste a sensibilidade de 75% em

voluntários com PSAT entre 4 e 10ng/ml (Mettlin et al., 1994a). Para Maeda

et al. (1997), consideraram o corte do PSAZ (densidade do PSA em relação

ao volume da zona transicional) de 0,30 como uma medida mais precisa

para a previsão da existência de neoplasia em voluntário com PSA entre 4 e

10ng/ml. Mas, para Egawa et al. (2002) o corte de 0,14 para o PSAD, de

0,27 para o PSAZ e de 22% para a fração do PSA livre/total se equivalem na

faixa do PSAT de 4 a 10ng/ml.

Alguns autores consideram que o PSAD seria mais útil na decisão

de uma nova biópsia para aqueles casos suspeitos em que a primeira

biópsia foi negativa, pois a probabilidade da existência do câncer seria 3

vezes maior naqueles com PSAD >0,15 (Arcangeli et al., 1997).

Catalona et al., (1995) estudando a utilidade da fração

PSAL/PSAT, em homens com PSAT entre 4 e 10ng/ml, acrescentaram a

variável volume prostático para testar a hipótese de que em paciente com

câncer associado à HPB a fração livre do PSAT (produzida pela HPB) seria

proporcionalmente maior que no paciente com câncer mas sem a HPB. Esta

hipótese teria sido confirmada ao se constatar que uma sensibilidade de

90% do PSAT requeria um nível de corte de 14% para a fração PSAL/PSAT

para próstatas menores que 40 ml enquanto que para próstatas maiores o

nível de corte teria de ser de 21%. Já Haese et al. (1997) não encontraram

correlação entre o volume prostático e a fração PSAL/PSAT em portadores

de HPB e que esta fração foi semelhante em portadores de câncer ou HPB

em próstatas menores que 60ml e diferente em próstatas maiores que 60ml.

Meyer et al. (1997) estudando a influência do volume prostático sobre o PSA

livre concluem que a fração livre/total é capaz de distinguir câncer e HPB

somente quando as próstatas são menores que 40ml. Stephan et al. (1997)

também não encontraram relação entre PSA livre e volume prostáticos em

portadores de HPB, mas que a fração livre/total discrimina câncer e HPB em

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Page 99: RASTREAMENTO DO ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO EM VOLUNTÁRIOS DE UMA REGIÃO DA BAHIA

6 - Discussão

próstatas menores que 40ml. Nossos resultados mostram (Tabela 22) que

tanto na faixa de 2,5-10ng/ml quanto 4-10ng/ml a fração livre do PSA é

influenciada pelo volume prostático em homens sem câncer, mas que essa

razão não é afetada em portadores de câncer com PSAT entre 2,5-10ng/ml.

Em nossa amostra, a razão PSAL/PSAT não distingue os carcinomas em

homens com próstatas menores que 40ml e PSA total entre 2,5 e 10ng/ml.

Essa comparação não foi possível em próstatas maiores que 40ml devido ao

pequeno número de casos com câncer. Nossos resultados também mostram

que o volume prostático afeta a PSAD em homens sem evidência de câncer,

mas a PSAD não distingue os portadores de câncer e da HPB quando a

próstata é menor que 40ml.

A decisão sobre o nível de corte do PSAT para prosseguir na

investigação do câncer depende do balanço custo/benefício (para os

voluntários e para a comunidade). Na amostra estudada o corte em 4ng/ml

mostrou sensibilidade relativamente baixa enquanto que o de 2ng/ml revelou

epecificidade nula quando associados ao toque retal. O corte em 4ng/ml

omitiria o diagnóstico de 4/27 tumores e exigiria em média a biópsia de 5,2

homens por tumor diagnosticado. Tanto a fração PSA livre/total quanto a

densidade do PSAT mostraram valor para a melhoria do desempenho do

PSAT. A associação do corte do PSAT em 4ng/ml ao coeficiente

PSAL/PSAT de 20% manteria a sensibilidade do PSAT e reduziria a

proporção de biópsias necessárias por tumor diagnosticado para 4,8. Essa

proporção seria reduzida para 5,0 se ao corte do PSAT de 4ng/ml se

associasse a PSAD de 0,10, também sem perda de sensibilidade. Por outro

lado, as combinações que mostraram sensibilidade acima de 90%

associadas ao menor número de homens biopsiados por neoplasia

diagnosticada foram: TR + PSAT 2,5ng/ml + PSAL/PSAT de 16% (1/27

tumor omitido; 4,5 biópsias por tumor diagnosticado); TR + PSAT 2,5ng/ml +

PSAL/PSAT de 20% (0/27 tumor omitido; 4,8 biópsias por tumor

diagnosticado); TR + PSAT 2,5ng/ml + PSAD de 0,08% (0/27 tumor omitido;

5,5 biópsias por tumor diagnosticado); e, TR + PSAT 2,5ng/ml + PSAL/PSAT

de 20% + PSAD de 0,08 (0/27 tumor omitido; 4,6 biópsias por tumor

diagnosticado).

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Page 100: RASTREAMENTO DO ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO EM VOLUNTÁRIOS DE UMA REGIÃO DA BAHIA

7 - CONCLUSÕES

79

Page 101: RASTREAMENTO DO ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO EM VOLUNTÁRIOS DE UMA REGIÃO DA BAHIA

7 - conclusões

7 - CONCLUSÕES

1 – A prevalência do adenocarcinoma prostático em Ipirá foi de 5,7% na

faixa de idade entre 40 e 79 anos e de 7,9% entre 50 e 79 anos.

2 – Naquela região a prevalência do câncer prostático foi maior em negros

e pardos que em brancos.

3 – As medianas do PSAT em voluntários sem evidência de câncer foi

semelhante em brancos, pardos e negros. Nada obstante, a dispersão

dos valores parece maior em negros a partir dos 60 anos de idade.

4 – Nos voluntários com PSAT 10ng/ml a razão PSAL/PSAT de 20%

melhorou a especificidade e a acurácia do teste do PSA sem afetar a

sensibilidade tanto para o corte de 2,5ng/ml quanto para o de 4ng/ml.

5 – Nos voluntários com PSAT 10ng/ml a PSAD melhora a especificidade

e acurácia do PSAT sem afetar a sensibilidade tanto para o corte de

2,5ng/ml quanto para o de 4ng/ml.

6 – Observa-se uma correspondência entre a classificação antropológica e

a prevalência dos gênes africanos e europeus nos diversos grupos,

muito embora a classificação genética mostre que nesses grupos a

miscigenação é importante.

7 - Em portadores de câncer a proporção média de genes africanos foi de

49%, enquanto que naqueles sem câncer foi de 31,7%.

80

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7 - conclusões 81