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Sofia Pina Rodrigues Rastreio pré-natal de Trissomia 21 da idade materna ao século XXI 2010/2011 Abril, 2011

Rastreio pré-natal de Trissomia 21 da idade materna ao ... Pina... · Eu, Sofia Pina Rodrigues, abaixo assinado, nº mecanográfico 050801098, estudante do 6º ano do Mestrado Integrado

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Sofia Pina Rodrigues

Rastreio pré-natal de Trissomia 21 – da idade materna ao século XXI

2010/2011

Abril, 2011

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Sofia Pina Rodrigues

Rastreio pré-natal de Trissomia 21 – da idade materna ao século XXI

Mestrado Integrado em Medicina

Área: Genética

Trabalho efectuado sob a Orientação de:

Prof. Dr. Sérgio Manuel Madeira Jorge Castedo

Abril, 2011

Revista: Arquivos de Medicina

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Faculdade de Medicina da Universidade do Porto

2010/2011

Unidade Curricular “Dissertação/Monografia/Relatório de Estágio Profissionalizante”

Projecto de Opção do 6º ano – DECLARAÇÃO DE REPRODUÇÃO

Nome: Sofia Pina Rodrigues

Endereço electrónico: [email protected]

Telefone ou Telemóvel: +351 961951382

Número do Bilhete de Identidade: 12952118

Título da Monografia: Rastreio pré-natal de Trissomia 21 – da idade materna ao século XXI

Orientador: Sérgio Manuel Madeira Jorge Castedo

Ano de conclusão: 2011

Designação da área do projecto: Genética

É autorizada a reprodução integral desta Monografia para efeitos de investigação e de divulgação

pedagógica, em programas e projectos coordenados pela FMUP.

Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, 20/04/2011

Assinatura: _______________________________________________

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Projecto de Opção do 6º ano - DECLARAÇÃO DE INTEGRIDADE

Unidade Curricular “Dissertação/Monografia/Relatório de Estágio Profissionalizante”

Eu, Sofia Pina Rodrigues, abaixo assinado, nº mecanográfico 050801098, estudante do 6º ano do

Mestrado Integrado em Medicina, na Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, declaro ter

actuado com absoluta integridade na elaboração deste projecto de opção.

Neste sentido, confirmo que NÃO incorri em plágio (acto pelo qual um indivíduo, mesmo por omissão,

assume a autoria de um determinado trabalho intelectual, ou partes dele). Mais declaro que todas as

frases que retirei de trabalhos anteriores pertencentes a outros autores, foram referenciadas, ou

redigidas com novas palavras, tendo colocado, neste caso, a citação da fonte bibliográfica.

Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, 20/04/2011

Assinatura: ________________________________________________

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Agradecimentos

Este espaço é dedicado àqueles que deram a sua contribuição para que esta monografia fosse

realizada. A todos eles deixo aqui o meu agradecimento sincero.

Ao Professor Doutor Sérgio Castedo, a forma como orientou o meu trabalho. As notas

dominantes da sua orientação, a sabedoria e utilidade das suas recomendações e a cordialidade com

que sempre me recebeu. Estou grata por tal e pela liberdade de acção que me permitiu, que foi

decisiva para que este trabalho contribuísse para o meu desenvolvimento pessoal.

Aos professores e tutores desta faculdade, com quem tive a oportunidade de aprender e que

me inspiraram ao longo destes 6 anos.

Aos meus pais, por tudo o que fizeram, ensinaram e transmitiram, pelo estímulo constante

para ser cada vez melhor, que me permitiu chegar aqui.

Ao meu namorado, pela força que me deu ao longo deste projecto e por estar sempre ao meu

lado em todos os momentos.

Às minhas amigas e aos meus amigos, pela amizade, pela cumplicidade e por todos os

momentos de boa disposição.

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Índice

Página de Rosto ...................................................................................................................................... 2

Lista de siglas e lista de figuras .............................................................................................................. 3

Resumo ................................................................................................................................................... 4

Abstract ................................................................................................................................................... 5

Introdução................................................................................................................................................ 6

Idade materna …………………………………………………………….............................................. 9

Rastreio do primeiro trimestre..………………………………………................................................. 11

Rastreio do segundo trimestre..………………………………………................................................. 14

Rastreios que incorporam marcadores do primeiro e do segundo trimestres ....................................... 16

Conclusão.............................................................................................................................................. 19

Bibliografia............................................................................................................................................ 21

Anexos 1................................................................................................................................................ 25

Anexos 2................................................................................................................................................ 29

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Página de Rosto

RASTREIO PRÉ-NATAL DE TRISSOMIA 21 – DA IDADE MATERNA AO SÉCULO XXI

Rastreio Pré-Natal De Trissomia 21

Sofia Pina Rodrigues

Faculdade de Medicina da Universidade do Porto

Endereço: Rua da Vilarinha, nº 355, moradia 32. 4100-514 Porto, Portugal.

Telemóvel: +351961951382

E-mail: [email protected]

Resumo: 250 palavras

Abstract: 243 palavras

Texto principal: 4097 palavras

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Lista de Siglas

SD - Síndrome de Down

AFP - alfafetoproteína

uE3 - estriol não conjugado

hCG - gonadotrofina coriónica humana

TN - translucência da nuca

PAPP-A - proteína plasmática A associada à gravidez

β-hCG - subunidade β livre da gonadotrofina coriónica humana

Lista de figuras

Figura 1 – Taxa de falsos positivos para uma taxa de detecção de 85% (15)

Figura 2 – Probabilidade de ter SD tendo um rastreio positivo (15)

Figura 3 – Número de mortes fetais não afectados relacionadas com os procedimentos (15)

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RESUMO

Embora a relação entre a prevalência de Síndrome de Down (SD) ao nascimento e a idade

materna seja conhecida desde o início do século XX, só nos anos 70 começou a ser realizado o rastreio

da SD baseado na idade materna. Desde então surgiram novas formas de rastreio da SD baseados em

diversos marcadores bioquímicos e/ou ecográficos, que se distinguem pelas diferentes idades

gestacionais em que são realizados e pelas sensibilidades e especificidades conseguidas.

O objectivo deste trabalho é discutir o papel da idade materna no rastreio pré-natal da SD e

comparar as formas de rastreio actualmente disponíveis e utilizadas para esta patologia.

Existem testes de rastreio do primeiro trimestre, dos quais se destaca o Teste Combinado com

uma taxa de detecção de aproximadamente 85% para uma taxa de falsos positivos de 5%; testes do

segundo trimestre com taxas de detecção variáveis dependendo do número de marcadores bioquímicos

usados, sendo o Teste Quádruplo aquele com maior taxa de detecção, cerca de 80% para 5% de falsos

positivos; testes que incorporam marcadores de ambos os trimestres, como o Teste Integrado que pode

alcançar 96% de detecção para 5% de falsos positivos ou o Teste Sérico Integrado com

aproximadamente 88% de detecção para 5% de falsos positivos.

Embora, segundo vários estudos, em termos de eficácia, custo e segurança, o Teste Integrado

seja o melhor, a verdade é que há lugar para os outros testes de rastreio disponíveis, dependendo da

preferência da grávida e/ou da altura em que é iniciada a vigilância pré-natal.

PALAVRAS CHAVE: Síndrome de Down; rastreio pré-natal; idade materna; Teste Integrado; Teste

Combinado; Teste Quádruplo

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ABSTRACT

Although the relation between Down Syndrome (DS) prevalence at birth and maternal age is

known since the early 20th century, it was only in the 70’s that DS screening based on maternal age

began to be performed. Since then, new methods of DS screening based on several biochemical

markers and/or ultrasound were developed, which are distinguished by the time of pregnancy when

they are performed and by their sensitivity and specificity rates.

The purpose of this work is to discuss the role of maternal age in prenatal screening of DS, as

well as to compare the different screening tests available and presently in use for this condition.

Among the first trimester screening tests available, the so-called Combined Test stands out

with a detection rate of approximately 85% for a 5% rate of false positives; the second trimester

screening tests have variable detection rates depending on the number of biochemical markers used,

the Quadruple test being the one with the highest detection rate, approximately 80% for a 5% of false

positives; finally, tests that associate markers of both trimesters, like the Integrated Test can achieve,

for the same 5% false positive rate, detection rates of 88% (Serum Integrated Test) and 96% (full

Integrated Test).

Although, according to several studies, in terms of efficacy, costs and safety, the Integrated

Test is the one with the best performance, there is room for all other screening tests available,

depending on the patient’s preference and/or time of referral.

KEY WORDS: Down Syndrome; pre-natal screening; maternal age; Integrated Test; Combined Test;

Quadruple Test

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INTRODUÇÃO

Na ausência de diagnóstico pré-natal (DPN), a Síndrome de Down (SD) é a anomalia

cromossómica mais comum em recém-nascidos e também a causa congénita mais comum de atraso

mental de origem genética. Actualmente a sua prevalência é cerca de 1,21 por 1000 nascimentos. (1)

O aumento da prevalência ao nascimento da SD com o aumento da idade materna é conhecida desde o

início do século XX. (2)

Desde o fim da década de 60 que se pesquisam anomalias cromossómicas fetais, inicialmente

através de células do líquido amniótico obtidas por amniocentese e mais tarde, por biopsia das

vilosidades coriónicas. Estes testes pré-natais invasivos comportam riscos pequenos, mas

significativos, de abortamento e acarretam também custos elevados para o Sistema de Saúde, pelo que

faz sentido limitar o recurso a estes estudos à população de grávidas com maior risco de SD. (3)

A partir dos anos 70, foi proposto e divulgado o rastreio pré-natal de SD, pela idade materna,

propondo o cariótipo fetal às grávidas com idade igual ou superior a 35-37 anos à data do parto. O

rastreio pela idade materna permitia na altura (com base na distribuição etária das grávidas) oferecer o

teste de diagnóstico a aproximadamente 5% das grávidas, o que levava à identificação de cerca de

30% das gravidezes com SD. (4)

Nos anos 80 surgiram outras formas de rastrear a SD, com base no estudo de marcadores

bioquímicos no soro das grávidas, os quais levaram em 1988 à adopção, por muitos centros e países,

de um novo método de rastreio pré-natal que ficou conhecido como o Teste Triplo. Este teste de

rastreio incluía a idade materna e o doseamento sérico de três marcadores bioquímicos,

alfafetoproteína (AFP), estriol não conjugado (uE3) e gonadotrofina coriónica humana (hCG), e era

realizado entre as 15 e as 22 semanas de gestação. A amniocentese era assim oferecida às grávidas que

reuniam valores de risco acima de cut-offs determinados pelo referido teste. (5) O Teste Triplo

permitia uma detecção de até 77% dos casos de SD para uma taxa de falsos positivos de 5%. (2, 5) Em

1996 mostrou-se que a adição de Inibina-A ao Teste Triplo, aumentava a taxa de detecção para cerca

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de 83%, tendo o novo teste sido denominado Teste Quádruplo. (2) Ambos os testes ainda são

utilizados como rastreio do segundo trimestre ou como parte dos Rastreios Integrado e Sequencial.

Nos anos 90, foram descritos marcadores ecográficos associados à SD, principalmente a

translucência da nuca (TN), os quais mostraram ser de grande utilidade para o rastreio. Em 1997, foi

proposta a adição da TN aos marcadores bioquímicos PAPP-A (proteína plasmática A associada à

gravidez) e β-hCG (subunidade β livre da gonadotrofina coriónica humana) e a idade materna num

único teste no primeiro trimestre, o Teste Combinado. Este teste é hoje largamente usado oficialmente

em vários países europeus (4) e tem uma taxa de detecção de SD de aproximadamente 85% para uma

taxa de falsos positivos de 5%. (2)

Em 1999 foi proposto o cálculo de um único risco de SD baseado em marcadores do primeiro

trimestre (TN e PAPP-A) e marcadores bioquímicos do segundo trimestre, tendo-se denominado este

teste por Teste Integrado. Se à TN e doseamento de PAPP-A forem adicionados os doseamentos que

caracterizam o Teste Quádruplo, o Teste Integrado permitirá uma taxa de detecção de 85% para uma

taxa de falsos positivos de apenas 0,9%. (2, 6)

Existem outras variações do Teste Integrado: o Teste Integrado Sérico, igual ao anteriormente

referido mas sem o marcador ecográfico, com uma taxa de detecção de cerca de 88% para uma taxa de

falsos positivos de 5%; (7) o Rastreio Sequencial, que seleciona as grávidas com risco muito elevado

de SD para teste invasivo no primeiro trimestre, sendo as restantes remetidas para o rastreio do

segundo trimestre, tendo no entanto em conta na avaliação do risco os valores dos marcadores

bioquímicos e ecográficos do rastreio do primeiro trimestre. (6) Este teste permite uma taxa de

detecção de 95% para uma taxa de falsos positivos de 5%. (7)

Não há consenso quanto à melhor maneira de rastrear as mulheres grávidas para a presença de

SD fetal: realizar o rastreio do primeiro trimestre, realizar o rastreio do segundo trimestre ou usar

estratégias que incorporam estudos em ambos os trimestres. (7) O teste de rastreio mais apropriado

para a SD deveria ser, em teoria, o que tivesse as menores taxas de falsos positivos e as maiores taxas

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de detecção. No entanto, logística, segurança, ética, custo e sustentabilidade também deverão ser

tomados em conta.

OBJECTIVOS: Pretende-se com este trabalho discutir o papel da idade materna no rastreio

pré-natal da SD, bem como comparar as formas de rastreio actualmente disponíveis e utilizadas para

esta patologia.

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IDADE MATERNA

Como a idade materna é um factor de risco independente da SD, a mesma é usada por

praticamente todos os programas e rastreio, com determinação do risco à priori. (8)

A SD pode ocorrer em grávidas de qualquer idade, mas a sua prevalência ao nascimento

aumenta com a idade materna. Com efeito, pelos 20 anos de idade essa prevalência é de

aproximadamente 1 em 1500, aumentando para próximo de 1 em 1000 aos 30 anos e 1 em 100 aos 40

anos. (2)

Nos anos 70-80, o único método de rastreio de SD disponível era a idade materna, usando

como cut-off os 35-37 anos. Tendo em conta que, na época, apenas cerca de 5% da população de

mulheres grávidas tinham ≥ 35-37 anos, apenas 30% dos casos de SD poderiam ser detectados por este

método de rastreio. (1, 5) Hoje em dia, mais de 20% das mulheres grávidas em Portugal têm idades

≥35 anos, pelo que, se a idade materna fosse ainda o único método de rastreio utilizado, poderiam ser

detectados 52-58% dos casos de SD (1, 9), o que é superior aos 30% atrás referidos, mas ainda

insuficiente, sendo de registar que, para tal, teriam que ser feitos testes invasivos a mais de 20% das

grávidas (ou seja, para uma taxa de detecção de 52-58%, a taxa de falsos positivos seria superior a

20%).

Apesar do aumento da idade materna, a prevalência de nascimentos com SD não aumentou

nos últimos 20 anos, diminuiu até 1%. Isto deve-se ao desenvolvimento de testes de rastreio pré-natal

mais eficientes que permitiram um aumento do número de diagnósticos de SD de 70% e à subsequente

interrupção da gravidez dos fetos afectados. Na ausência dos actuais testes de rastreio pré-natal e

terminação da gravidez, o número de nascimentos com SD teria aumentado 48%, dado o aumento da

idade média das grávidas. (8)

Foi sugerido que o rastreio apenas pela idade materna deveria ser abandonado. O argumento

para não o descontinuar é que a análise cromossómica através de métodos invasivos, também pode

detectar outras aneuploidias relacionadas com a idade materna, tal com a Trissomia 13, Trissomia 18,

47,XXX e 47,XXY e outras anomalias cromossómicas. No entanto, as Trissomias 13 e 18 ocorrem

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com frequências consideravelmente menores do que a SD e estão geralmente associadas com

múltiplas anomalias ecográficas passíveis de serem detectadas entre as 18 e as 22 semanas de gestação,

senão antes. As aneuploidias sexuais 47,XXX e 47,XXY não são rastreadas nem por ecografia, nem

por marcadores bioquímicos. Embora o risco da sua ocorrência se aproxime de 1:200 para mulheres

com mais de 44 anos de idade (6), dificilmente este facto poderá servir de argumento para manter o

rastreio pela idade materna, já que na maioria dos centros de DPN tais alterações, se diagnosticadas

em fetos ecograficamente normais, não representam critérios para interrupção da gravidez.

Por outro lado, deverá ser referido que, seja qual for o teste de rastreio de SD adoptado, a

idade materna é sempre tida em conta, como determinante do risco a priori da grávida, pelo que, para

os mesmos valores dos marcadores adicionais que sejam adoptados como rastreio, uma mulher de 40

anos, por exemplo, terá um risco de SD superior ao de uma grávida de 30.

Ainda relativamente à idade materna, outro aspecto que importa considerar é que as taxas de

detecção e de falsos positivos calculados para os diferentes testes de rastreio pré-natal da SD,

dependem da distribuição da idade materna de uma população num determinado período e local. Uma

vez que, idealmente deverão ser preferidos os testes com melhor relação entre a taxa de detecção e a

taxa de falsos positivos, seria relevante que as taxas referidas fossem calculadas para a idade materna

média da população à qual vão ser oferecidos esses testes. (10)

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RASTREIO DO PRIMEIRO TRIMESTRE

Uma das estratégias de rastreio pré-natal mais comummente usadas, mesmo que ainda não

implementada universalmente a nível nacional, é o Teste Combinado do primeiro trimestre. Este teste

é composto por três elementos: determinação das concentrações séricas de PAPP-A e β-hCG livre

entre as 8 e 14 semanas de gestação; medida ecográfica da TN entre as 11-12 e 14 semanas e a idade

materna. (11)

Valores anormalmente elevados ou baixos de PAPP-A e β-hCG livre podem ser marcadores

precoces de implantação anómala ou outra disfunção do trofoblasto e foi demonstrado que estão

associados a maior incidência de abortamento antes das 20 semanas de gestação. (12)

Existem várias hipóteses para a patofisiologia do aumento da TN do feto, como a produção

aumentada de colagénio resultante do maior numero de genes codificantes desta proteína (localizados

nos cromossomas 13, 18 e 21), anemia e hipoproteinemia, insuficiência cardíaca, linfoangiogénese

anormal, entre outros. (13)

Relativamente aos marcadores séricos, para calcular o risco especifico preciso para cada

paciente, é necessário considerar e ajustar os valores obtidos para algumas características maternas e

gestacionais como a idade gestacional, peso materno, etnicidade, hábitos tabágicos, método de

concepção e equipamentos usados para as mensurações. (14)

O desempenho do PAPP-A, enquanto marcador de Trissomia 21, diminui entre as 8 e as 14

semanas de gestação. Em contrapartida, o desempenho da β-hCG livre aumenta com a idade

gestacional. Em termos teóricos, o melhor desempenho do Rastreio Combinado será obtido com uma

colheita de sangue entre as 8 e 10 semanas de gestação (para doseamento da β-hCG livre e do PAPP-

A), com medida da TN pelas 12 semanas. (15)

A conformidade da medida da TN com critérios estabelecidos é essencial para alcançar, de um

modo uniforme, uma alta sensibilidade do Rastreio Combinado. (16) A medida da TN pode ser

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estandardizada, de acordo com o protocolo da Fetal Medicine Foundation, nos diferentes centros de

DPN, através de guidelines técnicas, experiência, treino, motivação e auditorias periódicas. (13, 17)

Um estudo prospectivo de rastreio pré-natal da SD, realizado por Nicolaides e colaboradores

em 2005 (18) demonstrou que o Teste Combinado realizado entre as 11+0 e as 13+6 semanas de

gestação tem uma taxa de detecção de cerca de 90%, para uma taxa de falsos positivos de 5% e taxas

de detecção de cerca de 75% e 80%, para taxas e falsos positivos de 1% e 2%, respectivamente. O

mesmo estudo propôs também que, depois de realizarem o Teste Combinado, as pacientes fossem

divididas em 3 categorias de risco de terem um feto com SD: alto risco (≥1:100), baixo risco

(<1:1000) e risco intermédio (<1:100 e ≥1:1000). Às pacientes com alto risco (2% da população em

estudo) seria oferecido o estudo do cariótipo por biopsia das vilosidades coriónicas, enquanto as de

baixo risco (80% da população em estudo) seriam tranquilizadas, dada a baixa probabilidade de o seu

feto ter SD e não realizavam mais testes de rastreio; as pacientes de risco intermédio (16% da

população em estudo) efectuariam outra ecografia no primeiro trimestre onde seriam procurados

outros marcadores altamente sensíveis e específicos da SD, como a ausência de osso nasal, Doppler

anormal no ductus venoso e regurgitação tricúspide. Com esta estratégia, no grupo de alto risco, por

cada abortamento relacionado com o teste invasivo, detectar-se-iam cerca de 20 anomalias

cromossómicas; já se as grávidas do grupo de baixo risco fossem sujeitas a testes invasivos, por cada

caso de SD detectado, perder-se-iam 28 fetos por abortamento iatrogénico. Esta abordagem de dois

passos para o rastreio do primeiro trimestre, para a mesma taxa de detecção de 90%, reduziria a taxa

de falsos positivos para 2-3.6% (18-19), limitaria bastante o número de testes invasivos realizados e

diminuiria também o número de mortes fetais, maioritariamente de fetos sem SD, decorrentes deste

teste invasivo. (15) De realçar, no entanto, que os marcadores ecográficos adicionais referidos, como a

ausência de osso nasal, por serem de difícil avaliação mesmo por clínicos experientes, poderão

implicar o envio das grávidas para centros especializados, pelo que são de utilidade discutível para

rastrear a população geral, mas de grande interesse para os grupos de alto risco. (20)

Muitos países estão actualmente a tentar desenvolver estratégias de rastreio nacionais para a

SD. Um estudo realizado na Dinamarca (21), que avaliou o impacto da introdução do Teste

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Combinado de 2004 a 2006, não só confirmou a elevada taxa de detecção e reduzida taxa de falsos

positivos esperadas para este teste, justificando um declínio acentuado nos exames invasivos

realizados, como também mostrou uma redução para metade dos nascimentos com SD nesse período.

Esta estratégia de rastreio permite também oferecer às grávidas um diagnóstico mais precoce, maior

privacidade, maior segurança (22), para além de outras informações adicionais sobre a saúde e o

prognóstico da gravidez.

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RASTREIO DO SEGUNDO TRIMESTRE

Estão disponíveis três tipos principais de testes de rastreio pré-natal da SD no segundo

trimestre, entre as 14 e as 22 semanas de gestação. (2) O Teste Duplo, que inclui dois marcadores

bioquímicos (AFP e hCG), juntamente com a idade materna, tem uma taxa de detecção de cerca de

70% para 5% de falsos positivos. O Teste Triplo que, para além dos marcadores referidos, utiliza

também o uE3, tem uma taxa de detecção de 77% para uma taxa de falsos positivos de 5%. Era o teste

mais popular em meados dos anos 90 e ainda é utilizado em muitos centros. (23) O Teste Quádruplo,

desenvolvido mais recentemente, supera o Teste Triplo ao acrescentar aos parâmetros referidos outro

marcador sérico, a inibina-A, e obtém assim uma taxa de detecção de cerca de 83% para a mesma taxa

de falsos positivos. (23-24)

Apesar de o Teste Combinado às 11 semanas de gestação ser mais eficaz do que o Teste

Quádruplo do segundo trimestre, às 13 semanas de gestação, as taxas de detecção de ambos são

semelhantes, devido à diminuição da eficácia do PAPP-A, como já foi referido. (7)

Como se compreende, para uma grávida que se apresenta pela primeira vez na consulta após

as 13 semanas de gestação, apenas poderá ser realizado o rastreio do segundo trimestre. (24) Para

grávidas que são seguidas desde o início da gravidez, este método de rastreio utilizado isoladamente,

tem vindo a ser abandonado; no entanto, é um importante componente das estratégias de rastreio que

incorporam marcadores do primeiro e do segundo trimestres.

Ainda no segundo trimestre, a ecografia morfológica representa um método eficaz para

detectar malformações fetais associadas à SD ou outras aneuploidias, através da avaliação de

marcadores como a prega nucal, o osso nasal, o comprimento femoral e umeral, o foco ecogénico

intra-cardíaco, ventriculomegalia, hiperecogenecidade intestinal, entre outros. Esta ecografia pode

aumentar substancialmente (até 9%) as taxas de detecção de SD do Teste Combinado do primeiro

trimestre e do Teste Quádruplo do segundo trimestre, aumentando também ainda que modestamente

(aumentos de 1 a 5 %) o desempenho dos Testes Sequenciais. (25-26) Entre os marcadores

ecográficos referidos, embora os estudos iniciais apontassem a prega nucal como sendo o marcador

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com maior sensibilidade e especificidade, estudos posteriores sugerem que a hipoplasia do osso nasal

representa um marcador mais eficiente, pelo que deverá ser incluída na avaliação a fazer na ecografia

morfológica. (26) É importante que esta ecografia seja realizada em centros diferenciados e que os

resultados da mesma sejam combinados com os resultados dos rastreios previamente realizados, de

modo a que se providencie a cada paciente uma avaliação de risco individualizada e com tanta

informação quanto disponível. (25) Um estudo francês apoia a utilização desta ecografia do segundo

trimestre às 20-22 semanas a seguir ao Teste Combinado do primeiro trimestre, como método de

escolha para o rastreio pré-natal da SD. (27)

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RASTREIOS QUE INCORPORAM MARCADORES DO PRIMEIRO E DO SEGUNDO

TRIMESTRES

Recentemente têm sido propostos outros métodos de rastreio pré-natal da SD mais complexos

e promissores, que incorporam testes do primeiro e do segundo trimestres, com destaque especial para

o Teste Integrado.

O Teste Integrado completo envolve a medida da TN e doseamento do PAPP-A no primeiro

trimestre da gestação, seguindo-se o doseamento dos marcadores bioquímicos pretendidos do segundo

trimestre (idealmente os quatro marcadores atrás referidos). No Teste Integrado o risco de SD apenas

é calculado após a colheita do segundo trimestre, uma vez na posse da informação de todos os

marcadores. Com esta estratégia, e para uma taxa de falsos positivos de 5%, a taxa de detecção será de

aproximadamente 96%. (7) Esta taxa de detecção é ligeiramente superior quando o PAPP-A é medido

às 10 semanas de gestação completas (24) e, como se compreende, se forem adicionalmente

considerados outros marcadores ecográficos do primeiro trimestre, como o osso nasal.

O Teste Sérico Integrado difere do Teste Integrado completo, na medida em que não são

incluídos marcadores ecográficos, mas apenas os doseamentos bioquímicos. Mesmo sem a TN, este

rastreio permite uma taxa de detecção de SD de aproximadamente 88%, para uma taxa de falsos

positivos de 5%, desde que sejam doseados os quatro marcadores (AFP, hCG, uE3 e inibina-A). (7)

Diversos estudos e auditorias sugeriram que, com base na maior eficácia e segurança e menor

custo por SD detectado, o Teste Integrado seria o teste de escolha para ser oferecido por rotina. (7, 24,

28) O Teste Sérico Integrado seria uma alternativa útil nas situações em que não é possível determinar

a TN, já que permitiria uma taxa de detecção idêntica à obtida com o Teste Combinado, usando apenas

marcadores bioquímicos.

No entanto, o Teste Combinado é ainda um forte concorrente ao Teste Integrado, pois permite

um diagnóstico e possível interrupção da gravidez mais precoces, e possivelmente menor ansiedade

para o casal. Apesar de se poder pensar que o risco materno de realizar a interrupção da gravidez às

16-17 semanas é maior do que às 13-14, uma comparação objectiva dos riscos demonstra que a

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diferença não é significativa. Por outro lado, com o Teste Integrado seriam realizadas menos

amniocenteses e, devido aos abortamentos espontâneos dos casos de SD entre o primeiro e segundo

trimestres, menos decisões de interromper a gravidez teriam que ser tomadas pelo casal, o que

diminuiria o factor ansiedade. (15)

Ainda assim, o Teste Integrado é frequentemente criticado pelos defensores do Teste

Combinado, já que este permite um resultado e intervenção mais precoces, o que é, sem dúvida,

verdade.

No sentido de responder a esta crítica, mantendo no entanto uma sensibilidade e

especificidade semelhantes às do Teste Integrado completo, surgiram dois testes de rastreio: o Rastreio

Sequencial e o Rastreio Contingencial.

O Rastreio Sequencial consiste na realização de um Teste Combinado com um cut-off de risco

elevado (por exemplo, 1 em 30), podendo as grávidas com rastreio positivo (cerca de 0,5% da

população rastreada) recorrer imediatamente à biopsia das vilosidades coriónicas e as restantes fazer o

rastreio do segundo trimestre, usando todavia a informação do primeiro trimestre. Esta estratégia

representa uma variante do Teste Integrado, na qual são identificadas no primeiro trimestre as grávidas

de alto risco. O Rastreio Sequencial poderá também ser realizado definindo cut-offs para o Teste

Combinado e para o Teste Quádruplo de forma a ter 2,5% de falsos positivos em ambos os trimestres.

(7)

O Rastreio Contingencial consiste numa variante do Teste Integrado, na qual são identificadas

no primeiro trimestre tanto as grávidas com risco elevado, como as com risco muito baixo de SD. Para

o conseguir, este tipo de rastreio recorre ao Teste Combinado no primeiro trimestre usando dois cut-

offs, um de risco elevado (por exemplo, 1 em 30) e o outro de risco muito baixo (por exemplo, 1 em

1000). Às grávidas com risco elevado de SD (cerca de 0,5% da população rastreada) seria proposta

biopsia das vilosidades coriónicas, as de risco muito baixo (mais de 70% das grávidas rastreadas)

seriam tranquilizadas e dispensadas de qualquer teste de rastreio de SD no segundo trimestre, e apenas

as de risco intermédio prosseguiriam para o rastreio do segundo trimestre.

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Com estas variantes (Rastreios Sequenciais ou Contingenciais) conseguem-se taxas de

detecção e falsos positivos quase idênticas às obtidas com o Teste Integrado completo. (7)

Na figura 1, que ilustra a taxa de falsos positivos dos diferentes testes de rastreio para uma

taxa de detecção de 85%, podemos ver que o Teste Integrado supera os restantes, com uma taxa de

falsos positivos de 0,9%. Segue-se o Teste Sérico Integrado com 3,9%, o Teste Combinado do

primeiro trimestre com 4,3%, o Teste Quádruplo do segundo trimestre com 6,2% e finalmente o Teste

Triplo do segundo trimestre com 9,3%. (15)

Na figura 2, que indica a probabilidade de SD quando o teste de rastreio é positivo, o Teste

Integrado destaca-se largamente com uma probabilidade de 1:5. A este seguem-se os outros testes de

rastreio na mesma ordem que na figura anterior: Teste Sérico Integrado com 1:20, Teste Combinado

do primeiro trimestre com 1:22, Teste Quádruplo do segundo trimestre com 1:32 e Teste Triplo do

segundo trimestre com 1:49. (15)

Na figura 3, que representa o numero de mortes fetais sem SD relacionada com os testes

invasivos por 100.000 mulheres submetidas a rastreio, o Teste Integrado está mais uma vez à frente,

apenas com 6 mortes. Mais uma vez, pela mesma ordem das figuras anteriores, segue-se o Teste

Sérico Integrado com 28, depois o Teste Combinado do primeiro trimestre com 35, posteriormente o

Teste Quádruplo do segundo trimestre com 45 e por fim o Teste Triplo do segundo trimestre com 67.

(15)

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CONCLUSÃO

De todos os testes de rastreio pré-natal da SD até hoje desenvolvidos, o Teste Integrado é o

que tem melhor taxa de detecção com menos falsos positivos, menor custo por SD detectada, o mais

seguro, o que tem maior valor preditivo positivo e o que acarreta menos testes invasivos e mortes

fetais sem SD resultantes destes procedimentos.

No entanto, não decorre do reconhecimento de que o Teste Integrado é o teste de rastreio com

melhor desempenho, a conclusão de que se trata da escolha ideal para um rastreio populacional

universal de SD.

De facto, a escolha do rastreio a instituir deverá ter em conta vários factores, nomeadamente

os seguintes: custo aceitável para o rastreio populacional, taxas de detecção e falsos positivos

pretendidas, idade gestacional em que se pretende a avaliação do risco, a intervenção diagnóstica e

terapêutica.

Assim, se se pretender uma intervenção no primeiro trimestre de gestação, o Teste Integrado

não é definitivamente a escolha a fazer, devendo ser preferido o Teste Combinado.

No entanto, se não houver acesso a uma ecografia de qualidade no primeiro trimestre, deverá

ser preferido o rastreio do segundo trimestre ou, se possível, o Teste Sérico Integrado, já que as taxas

de detecção de SD e de falsos positivos destes são consideravelmente mais favoráveis do que as que

seriam conseguidas apenas com o PAPP-A e β-hCG no primeiro trimestre. De recordar que o

desempenho do Teste Sérico Integrado (isto é, sem medida da TN) é idêntico ao do Teste Combinado.

Da mesma forma, mesmo quando é possível o acesso a uma ecografia de qualidade no

primeiro trimestre, só fará sentido a opção pelo Teste Combinado se houver possibilidade de as

grávidas com rastreio positivo recorrerem a uma biopsia das vilosidades coriónicas. Quando só houver

acesso à amniocentese, os inconvenientes de avaliar precocemente o risco de SD são provavelmente

superiores aos benefícios, já que identificarão situações de risco elevado sem possibilidade de

confirmar ou excluir rapidamente a existência de anomalia fetal. Nessas situações (acesso

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exclusivamente à amniocentese como teste diagnóstico invasivo), o Teste Integrado será

provavelmente a escolha mais sensata, dada a possibilidade de intervenção diagnóstica imediatamente

após o conhecimento do risco de SD e dada a reduzida taxa de testes positivos.

Os Rastreios Sequenciais e Contingenciais representam alternativas possíveis para quem

pretenda beneficiar das elevadas taxas de detecção do Teste Integrado sem prescindir de uma

intervenção precoce nos casos de risco elevado de SD. No entanto, tal só será possível à custa de uma

logística mais complicada do que a exigida no Teste Combinado.

Se pode haver dúvidas, face aos possíveis constrangimentos atrás referidos, sobre qual o teste

de rastreio de SD a instituir de forma universal, parece ser cientificamente consensual que a idade

materna, como rastreio isolado de SD, representa um método obsoleto e dispendioso (tanto

economicamente como em termos de segurança) de rastreio de SD, pelo que deverá ser abandonado

logo que possível.

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25

ANEXOS 1

Figuras

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Figura 1 – Taxa de falsos positivos para uma taxa de detecção de 85% de acordo com o teste de

rastreio no primeiro trimestre, com os marcadores do primeiro trimestre medidos às 11 semanas de

gestação e s marcadores do segundo trimestre medidos às 14-22 semanas de gestação. Adaptado de

(15) com autorização.

15,0%

4,3%

13,0%

9,3%

6,2%

3,9%

0,9%

Tra

nsl

ucê

nci

a d

a N

uca

Tes

te C

om

bin

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Tes

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lo

Tes

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Tes

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éric

o I

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gra

do

Tes

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do

Primeiro Trimestre Segundo trimestre Primeiro e Segundo

Trimestres

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27

Figura 2 – A probabilidade de ser afectado tendo um resultado positivo nos testes de rastreio, para

alcançar uma taxa de detecção de 85%. Adaptado de (15) com autorização.

1/94

1/22

1/68 1/49

1/32

1/20

1/5 T

ran

slu

cên

cia

da

Nu

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Tes

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do

Primeiro Trimestre Segundo trimestre Primeiro e SegundoTrimestres

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Figura 3 – O número de morte fetais sem SD relacionadas com os procedimentos invasivos em

100.000 grávidas rastreadas pelos diferentes testes, para uma taxa de detecção de 85%. Adaptado de

(15) com autorização.

108

35

94

67

45

28

6

Tra

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Primeiro Trimestre Segundo trimestre Primeiro e SegundoTrimestres

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29

ANEXOS 2

Normas de publicação da revista “Arquivos de Medicina”

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O texto deve ser limitado a 400 palavras, excluindo referênciase tabelas, e incluir no máximo uma tabela ou figura e até 5 referências.

As cartas ao editor não devem apresentar resumos.

INSTRUÇÕES PARA OS AUTORES

ARQUIVOS DE MEDICINA Normas de Publicação

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Revisões de livros ou softwareRevisões críticas de livros, software ou sítios da internet.O texto deve ser limitado a 600 palavras, sem tabelas nem figuras,

com um máximo de 3 referências, incluindo a do objecto da revisão.As revisões de livros ou software não devem apresentar resumos.

FORMATAÇÃO DOS MANUSCRITOS

A formatação dos artigos submetidos para publicação nosARQUIVOS DE MEDICINA deve seguir os “UniformRequirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals”.

Todo o manuscrito, incluindo referências, tabelas e legendas defiguras, deve ser redigido a dois espaços, com letra a 11 pontos, ejustificado à esquerda.

Aconselha-se a utilização das letras Times, Times New Roman,Courier, Helvetica, Arial, e Symbol para caracteres especiais.

Devem ser numeradas todas as páginas, incluindo a página dotítulo.

Devem ser apresentadas margens com 2,5 cm em todo omanuscrito.

Devem ser inseridas quebras de página entre cada secção.Não devem ser inseridos cabeçalhos nem rodapés.Deve ser evitada a utilização não técnica de termos estatísticos

como aleatório, normal, significativo, correlação e amostra.Apenas será efectuada a reprodução de citações, tabelas ou

ilustrações de fontes sujeitas a direitos de autor com citação completada fonte e com autorizações do detentor dos direitos de autor.

Unidades de medidaDevem ser utilizadas as unidades de medida do Sistema

Internacional (SI), mas os editores podem solicitar a apresentação deoutras unidades não pertencentes ao SI.

AbreviaturasDevem ser evitados acrónimos e abreviaturas, especialmente no

título e nos resumos. Quando for necessária a sua utilização devemser definidos na primeira vez que são mencionados no texto e tambémnos resumos e em cada tabela e figura, excepto no caso das unidadesde medida.

Nomes de medicamentosDeve ser utilizada a Designação Comum Internacional (DCI) de

fármacos em vez de nomes comerciais de medicamentos. Quandoforem utilizadas marcas registadas na investigação, pode sermencionado o nome do medicamento e o nome do laboratório entreparêntesis.

Página do títuloNa primeira página do manuscrito deve constar:1) o título (conciso e descritivo);2) um título abreviado (com um máximo de 40 caracteres,

incluindo espaços);3) os nomes dos autores, incluindo o primeiro nome (não incluir

graus académicos ou títulos honoríficos);4) a filiação institucional de cada autor no momento em que o

trabalho foi realizado;5) o nome e contactos do autor que deverá receber a

correspondência, incluindo endereço, telefone, fax e e-mail;6) os agradecimentos, incluindo fontes de financiamento, bolsas

de estudo e colaboradores que não cumpram critérios para autoria;7) contagens de palavras separadamente para cada um dos

resumos e para o texto principal (não incluindo referências, tabelas oufiguras)

AutoriaComo referido nos “Uniform Requirements for Manuscripts

Submitted to Biomedical Journals.”, a autoria requer umacontribuição substancial para:

1) concepção e desenho do estudo, ou obtenção dos dados, ouanálise e interpretação dos dados;

2) redacção do manuscrito ou revisão crítica do seu conteúdointelectual.

3) aprovação final da versão submetida para publicação.

A obtenção de financiamento, a recolha de dados ou a supervisãogeral do grupo de trabalho, por si só, não justificam autoria.

É necessário especificar na carta de apresentação a contribuiçãode cada autor para o trabalho.

Exemplo: José Silva concebeu os estudo e supervisionou todos osaspectos da sua implementação. António Silva colaborou naconcepção do estudo e efectuou a análise dos dados. Manuel Silvaefectuou a recolha de dados e colaborou na sua análise. Todos osautores contribuiram para a interpretação dos resultados e revisão dosrascunhos do manuscrito.

Nos manuscritos assinados por mais de 6 autores (3 autores nocaso das cartas ao editor), tem que ser explicitada a razão de umaautoria tão alargada.

É necessária a aprovação de todos os autores, por escrito, dequaisquer modificações da autoria do artigo após a sua submissão.

AgradecimentosDevem ser mencionados na secção de agradecimentos os

colaboradores que contribuiram substancialmente para o trabalhomas que não cumpram os critérios para autoria, especificando o seucontributo, bem como as fontes de financiamento, incluido bolsas deestudo.

ResumosOs resumos de artigos de investigação original, publicações

breves, revisões quantitativas e séries de casos devem serestruturados (introdução, métodos, resultados e conclusões) eapresentar conteúdo semelhante ao do manuscrito.

Os resumos de manuscritos não estruturados (revisões nãoquantitativas e casos clínicos) também não devem ser estruturados.

Nos resumos não devem ser utilizadas referências e asabreviaturas devem ser limitadas ao mínimo.

Palavras-chaveDevem ser indicadas até seis palavras chave, em portugês e em

inglês, nas páginas dos resumos, preferencialmente em concordânciacom o Medical Subject Headings (MeSH) utilizado no IndexMedicus. Nos manuscritos que não apresentam resumos as palavraschave devem ser apresentadas no final do manuscrito.

IntroduçãoDeve mencionar os objectivos do trabalho e a justificação para a

sua realização.Nesta secção apenas devem ser efectuadas as referências

indispensáveis para justificar os objectivos do estudo.

MétodosNesta secção devem descrever-se:1) a amostra em estudo;2) a localização do estudo no tempo e no espaço;3) os métodos de recolha de dados;4) análise dos dados.

As considerações éticas devem ser efectuadas no final destasecção.

Análise dos dadosOs métodos estatísticos devem ser descritos com o detalhe

Normas de Publicação

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suficiente para que possa ser possível reproduzir os resultadosapresentados.

Sempre que possível deve ser quantificada a imprecisão dasestimativas apresentadas, designadamente através da apresentaçãode intervalos de confiança. Deve evitar-se uma utilização excessivade testes de hipóteses, com o uso de valores de P, que não forneceminformação quantitativa importante.

Deve ser mencionado o software utilizado na análise dos dados.

Considerações éticas e consentimento informadoOs autores devem assegurar que todas as investigações

envolvendo seres humanos foram aprovadas por comissões de éticadas instituições em que a investigação tenha sido desenvolvida, deacordo com a Declaração de Helsínquia da Associação MédicaMundial (www.wma.net).

Na secção de métodos do manuscrito deve ser mencionada estaaprovação e a obtenção de consentimento informado, quandoaplicável.

ResultadosOs resultados devem ser apresentados, no texto, tabelas e figuras,

seguindo uma sequência lógica.Não deve ser fornecida informação em duplicado no texto e nas

tabelas ou figuras, bastando descrever a principais observaçõesreferidas nas tabelas ou figuras.

Tabelas e FigurasAs tabelas devem surgir após as referências. As figuras devem

surgir após as tabelas.Devem ser mencionadas no texto todas as tabelas e figuras,

numeradas (numeração árabe separadamente para tabelas e figuras)de acordo com a ordem em que são discutidas no texto.

Cada tabela ou figura deve ser acompanhada de um título e notasexplicativas (ex. definições de abreviaturas) de modo a seremcompreendidas e interpretadas sem recurso ao texto do manuscrito.

Para as notas explicativas das tabelas ou figuras devem serutilizados os seguintes símbolos, nesta mesma sequência:

*, †, ‡, §, ||, ¶, **, ††, ‡‡Cada tabela ou figura deve ser apresentada em páginas separadas,

juntamente com o título e as notas explicativas.Nas tabelas devem ser utilizadas apenas linhas horizontais.As figuras, incluindo gráficos, mapas, ilustrações, fotografias ou

outros materiais devem ser criadas em computador ou produzidasprofissionalmente.

As figuras devem incluir legendas.Os símbolos, setas ou letras devem contrastar com o fundo de

fotografias ou ilustrações.A dimensão das figuras é habitualmente reduzida à largura de

uma coluna, pelo que as figures e o texto que as acompanha devemser facilmente legíveis após redução.

Na primeira submissão do manuscrito não devem ser enviadosoriginais de fotografias, ilustrações ou outros materiais comopelículas de raios-X. As figuras, criadas em computador ouconvertidas em formato electrónico após digitalização devem serinseridas no ficheiro do manuscrito.

Uma vez que a impressão final será a preto e branco ou em tonsde cinzento, os gráficos não deverão ter cores.

A resolução de imagens a preto e branco deve ser de pelo menos1200 dpi e a de imagens com tons de cinzento ou a cores deve ser depelo menos 300 dpi.

As legendas, símbolos, setas ou letras devem ser inseridas noficheiro da imagem das fotografias ou ilustrações.

Os custos da publicação das figuras a cores serão suportadospelos autores.

Em caso de aceitação do manuscrito, serão solicitadas as figurasnos formatos mais adequados para a produção da revista.

DiscussãoNa discussão não deve ser repetida detalhadamente a informação

fornecida na secção dos resultados, mas devem ser discutidas aslimitações do estudo, a relação dos resultados obtidos com oobservado noutras investigações e devem ser evidenciados osaspectos inovadores do estudo e as conclusões que deles resultam.

É importante que as conclusões estejam de acordo com osobjectivos do estudo, mas devem ser evitadas afirmações econclusões que não sejam completamente apoiadas pelos resultadosda investigação em causa.

ReferênciasAs referências devem ser listadas após o texto principal,

numeradas consecutivamente de acordo com a ordem da sua citação.Os números das referências devem ser apresentados entre parentesis.Não deve ser utilizado software para numeração automática dasreferências.

Pode ser encontrada nos “Uniform Requirements forManuscripts Submitted to Biomedical Journals” uma descriçãopormenorizada do formato dos diferentes tipos de referências.

Devem ser utilizados os nomes abreviados das publicações, deacordo com o adoptado pelo Index Medicus. Uma lista depublicações pode ser obtida em http://www.nlm.nih.gov.

Deve ser evitada a citação de resumos e comunicações pessoais.Os autores devem verificar se todas as referências estão de acordo

com os documentos originais.

AnexosMaterial muito extenso para a publicação com o manuscrito,

designadamente tabelas muito extensas ou instrumentos de recolhade dados, poderá ser solicitado aos autores para que seja fornecido apedido dos interessados.

Conflitos de interesseOs autores de qualquer manuscrito submetido devem revelar no

momento da submissão a existência de conflitos de interesse oudeclarar a sua inexistência.

Essa informação será mantida confidencial durante a revisão domanuscrito pelos avaliadores externos e não influenciará a decisãoeditorial mas será publicada se o artigo for aceite.

AutorizaçõesAntes de submeter um manuscrito aos ARQUIVOS DE

MEDICINA os autores devem ter em sua posse os seguintesdocumentos que poderão ser solicitados pelo corpo editorial:

- consentimento informado de cada participante;- consentimento informado de cada indivíduo presente emfotografias, mesmo quando forem efectuadas tentativas deocultar a respectiva identidade;- transferência de direitos de autor de imagens ou ilustrações;- autorizações para utilização de material previamente publicado;- autorizações dos colaboradores mencionados na secção deagradecimentos.

SUBMISSÃO DE MANUSCRITOS

Os manuscritos submetidos aos ARQUIVOS DE MEDICINAdevem ser preparados de acordo com as recomendações acimaindicadas e devem ser acompanhados de uma carta de apresentação.

Carta de apresentaçãoDeve incluir a seguinte informação:1) Título completo do manuscrito;2) Nomes dos autores com especificação do contributo de cadaum para o manuscrito;

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3) Justificação de um número elevado de autores, quandoaplicável4) Tipo de artigo, de acordo com a classificação dos ARQUIVOSDE MEDICINA;5) Fontes de financiamento, incluindo bolsas;6) Revelação de conflitos de interesse ou declaração da suaausência;7) Declaração de que o manuscrito não foi ainda publicado, naíntegra ou em parte, e que nenhuma versão do manuscrito está aser avaliada por outra revista;8) Declaração de que todos os autores aprovaram a versão domanuscrito que está a ser submetida;9) Assinatura de todos os autores.

É dada preferência à submissão dos manuscritos por e-mail([email protected]).

O manuscrito e a carta de apresentação devem, neste caso, serenviados em ficheiros separados em formato pdf. Deve ser enviadapor fax (225074379) uma cópia da carta de apresentação assinada portodos os autores.

Se não for possível efectuar a submissão por e-mail esta pode serefectuada por correio para o seguinte endereço:

ARQUIVOS DE MEDICINAFaculdade de Medicina do PortoAlameda Prof. Hernâni Monteiro4200 – 319 Porto, Portugal

Os manuscritos devem, então, ser submetidos em triplicado (1original impresso apenas numa das páginas e 2 cópias com impressãofrente e verso), acompanhados da carta de apresentação.

Os manuscritos rejeitados ou o material que os acompanha nãoserão devolvidos, excepto quando expressamente solicitado nomomento da submissão.

MANUSCRITOS ACEITES

Uma vez comunicada a aceitação dos manuscritos, deve serenviada a sua versão final em ficheirto de Word ©, formatada deacordo com as instruções acima indicadas.

No momento da aceitação os autores serão informados acerca doformato em que devem ser enviadas as figuras.

A revisão das provas deve ser efectuada e aprovada por todos osautores dentro de três dias úteis. Nesta fase apenas se aceitammodificações que decorram da correcção de gralhas

Deve ser enviada uma declaração de transferência de direitos deautor para os ARQUIVOS DE MEDICINA, assinada por todos osautores, juntamente com as provas corrigidas.

LISTA DE VERIFICAÇÕES PARA ASUBMISSÃO DE MANUSCRITOS

Carta de apresentação Título do manuscrito Descrição do contributo de cada autor Declaração de conflitos de interesse ou da sua ausência Justificação de um número elevado de autores, quando aplicável Tipo de artigo Fontes de financiamento Conflitos de interesse Declaração de originalidade Aprovação por todos os autores

Manuscrito Contagem de palavras (resumos, texto) Resumo (estruturação, português, inglês) Palavras chave (português, inglês) Texto (formatação, dimensões) Referências (exactidão, formato, numeração) Tabelas (formatação, numeração, título, em páginas separadas) Figuras (formatação, numeração, título, legendas, em páginas separadas)

Autorizações/aprovações Comissão de ética Consentimento informado Autorização para publicação de fotografias de pessoas Autorização dos colaboradores mencionados nos agradecimentos Autorização para reprodução de material publicado

Cópias de publicações similares (quando houverdúvidas relativamente à originalidade)

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