RESOLUO RDC N. 17, DE 16 DE ABRIL DE 2010 Dispe sobre as Boas Prticas de Fabricao de Medicamentos. A Diretoria Colegiada da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, no uso da atribuio que lhe confere o inciso IV do art. 11 do regulamento aprovado pelo Decreto n. 3.029, de 16 de abril de 1999, e tendo em vista o disposto no inciso II e nos 1 e 3 do art. 54 do Regimento Interno aprovado nos termos do Anexo I da Portaria n. 354 da ANVISA, de 11 de agosto de 2006, republicada no DOU de 21 de agosto de 2006, em reunio realizada em 12 de abril de 2010, adota a seguinte Resoluo da Diretoria Colegiada e eu, Diretor-Presidente, determino a sua publicao: TTULO I DAS DISPOSIES INICIAIS CAPTULO I OBJETIVO Art. 1 Esta resoluo possui o objetivo de estabelecer os requisitos mnimos a serem seguidos na fabricao de medicamentos para padronizar a verificao do cumprimento das Boas Prticas de Fabricao de Medicamentos (BPF) de uso humano durante as inspees sanitrias. 1 Fica internalizada a Resoluo GMC n 15/09 Boas Prticas de Fabricao de Produtos Farmacuticos e Mecanismo de Implementao no mbito do MERCOSUL, que estabeleceu a adoo do Relatrio n 37 da OMS (WHO Technical Report Series 908), publicado em 2003. 2 Podem ser adotadas aes alternativas s descritas nesta resoluo de forma a acompanhar o avano tecnolgico ou atender a necessidades especficas de determinado medicamento, desde que essas sejam validadas pelo fabricante e que a qualidade do medicamento seja assegurada. CAPTULO II ABRANGNCIA Art. 2 Os estabelecimentos fabricantes de medicamentos devem cumprir as diretrizes desta resoluo em todas as operaes envolvidas na fabricao de medicamentos, incluindo os medicamentos em desenvolvimento destinados a ensaios clnicos. Pargrafo nico. As atividades relacionadas s substncias sujeitas ao controle especial, ou medicamentos que as contenham, devero obedecer ao disposto em legislao especfica, alm dos requisitos contidos nesta resoluo. Art. 3 Os medicamentos registrados somente devem ser fabricados por empresas devidamente licenciadas e autorizadas para esta atividade, que devem ser regularmente inspecionadas pelas autoridades nacionais competentes. Art. 4 Esta resoluo no abrange todos os aspectos de segurana ocupacional ou proteo ambiental, os quais so regulamentados por legislao especfica.

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Pargrafo nico. O fabricante deve garantir a segurana dos trabalhadores e tomar as medidas necessrias para a proteo do meio ambiente. CAPTULO III DEFINIES Art. 5 Para efeito desta resoluo, so adotadas as seguintes definies: I - ao corretiva: ao adotada para eliminar a causa de uma no conformidade detectada ou outra situao indesejvel; II - ao preventiva: ao adotada para eliminar a causa de uma potencial no conformidade ou outra potencial situao indesejvel; III ajuste: operao destinada a fazer com que um instrumento de medio tenha desempenho compatvel com o seu uso; IV - amostras de referncia: amostras de matrias-primas e de produtos terminados mantidas pelo fabricante, devidamente identificadas, por um perodo definido. A quantidade de amostra deve ter pelo menos o dobro da quantidade necessria para efetuar todas as anlises previstas; V - amostra representativa: quantidade de amostra estatisticamente calculada, representativa do universo amostrado, tomada para fins de anlise para liberao do lote de material ou produto; VI antecmara: espao fechado com duas ou mais portas, interposto entre duas ou mais reas de classes de limpeza distintas, com o objetivo de controlar o fluxo de ar entre ambas, quando precisarem ser adentradas. A antecmara projetada de forma a ser utilizada para pessoas, materiais ou equipamentos; VII rea: espao fsico delimitado, onde so realizadas operaes sobre condies ambientais especficas; VIII - rea limpa: rea com controle ambiental definido em termos de contaminao por partculas viveis e no viveis, projetada, construda e utilizada de forma a reduzir a introduo, gerao e reteno de contaminantes em seu interior; IX - rea segregada: instalaes que oferecem separao completa e total de todos os aspectos de uma operao, incluindo movimentao de pessoal e equipamentos, com procedimentos, controles e monitoramento bem estabelecidos. Pode incluir barreiras fsicas bem como sistemas de ar separados, mas no necessariamente implica em prdios distintos; X calibrao: conjunto de operaes que estabelece, sob condies especificadas, a relao entre os valores indicados por um instrumento ou sistema de medio ou valores representados por uma medida materializada ou um material de referncia, e os valores correspondentes das grandezas estabelecidos por padres;

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XI contaminao: a introduo no desejada de impurezas de natureza qumica ou microbiolgica, ou de matria estranha, em matria-prima, produto intermedirio e/ou produto terminado durante as etapas de amostragem, produo, embalagem ou reembalagem, armazenamento ou transporte; XII - contaminao cruzada: contaminao de determinada matria-prima, produto intermedirio, produto a granel ou produto terminado por outra matria-prima, produto intermedirio, produto a granel ou produto terminado, durante o processo de produo; XIII - controle em processo: verificaes realizadas durante a produo de forma a monitorar e, se necessrio, ajustar o processo para garantir que o produto se mantenha conforme suas especificaes. O controle do ambiente ou dos equipamentos tambm pode ser considerado como parte do controle em processo; XIV - critrio de aceitao: critrio que estabelece os limites de aceitao de especificaes de matriasprimas, produtos ou processos/sistemas; XV - data de validade: data estabelecida nas embalagens de medicamentos (usualmente em rtulos) at a qual se espera que o produto permanea dentro das especificaes, desde que armazenado corretamente. Essa data estabelecida por lote, somando-se o prazo de validade data de fabricao; XVI - data de reteste: data estabelecida pelo fabricante do insumo, baseada em estudos de estabilidade, aps a qual o material deve ser reanalisado para garantir que ainda est adequado para uso imediato, conforme testes indicativos de estabilidade definidos pelo fabricante do insumo e mantidas as condies de armazenamento pr-estabelecidas. A data de reteste somente aplicvel quando o prazo de validade no foi estabelecido pelo fabricante do insumo; XVII - derivado de droga vegetal: produtos de extrao da droga vegetal: extrato, tintura, leo, cera, exsudado e outros; XVIII - desvio de qualidade: afastamento dos parmetros de qualidade estabelecidos para um produto ou processo: XIX - documentao de lote: todos os documentos associados fabricao de um lote de produto a granel ou produto terminado. Fornecem um histrico de cada lote de produto e de todas as circunstncias pertinentes qualidade do produto final; XX - droga vegetal: planta medicinal, ou suas partes, que contenham as substncias, ou classes de substncias, responsveis pela ao teraputica, aps processos de coleta, estabilizao e/ou secagem, podendo ser ntegra, rasurada, triturada ou pulverizada; XXI embalagem: todas as operaes, incluindo o envase e a rotulagem, pelas quais o produto a granel deve passar, a fim de tornar-se produto terminado. Normalmente, o envase de produtos estreis no considerado parte do processo de embalagem, visto que esses em sua embalagem primria so considerados produtos a granel;

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XXII especificao: documento que descreve em detalhes os requisitos que os materiais utilizados durante a fabricao, produtos intermedirios ou produtos terminados devem cumprir. As especificaes servem como base para a avaliao da qualidade; XXIII fabricao: todas as operaes envolvidas no preparo de determinado medicamento, incluindo a aquisio de materiais, produo, controle de qualidade, liberao, estocagem, expedio de produtos terminados e os controles relacionados; XXIV fabricante: detentor da Autorizao de Funcionamento para fabricao de medicamentos, expedida pelo rgo competente do Ministrio da Sade, conforme previsto na legislao sanitria vigente; XXV - frmula-mestra/frmula-padro: documento ou grupo de documentos que especificam as matriasprimas e os materiais de embalagem com as suas respectivas quantidades, juntamente com a descrio dos procedimentos e precaues necessrias para a produo de determinada quantidade de produto terminado. Alm disso, fornece instrues sobre o processamento, inclusive sobre os controles em processo; XXVI - insumo farmacutico ativo: qualquer substncia introduzida na formulao de uma forma farmacutica que, quando administrada em um paciente, atua como ingrediente ativo. Tais substncias podem exercer atividade farmacolgica ou outro efeito direto no diagnstico, cura, tratamento ou preveno de uma doena, podendo ainda afetar a estrutura e funcionamento do organismo humano; XXVII instalao: espao fsico delimitado acrescido das mquinas, aparelhos, equipamentos e sistemas auxiliares utilizados para executar os processos; XXVIII lote: quantidade definida de matria-prima, material de embalagem ou produto processado em um ou mais processos, cuja caracterstica essencial a homogeneidade. s vezes pode ser necessrio dividir um lote em sub-lotes, que sero depois agrupados para formar um lote final homogneo. Em fabricao contnua, o lote deve corresponder a uma frao definida da produo, caracterizada pela homogeneidade; XXIX marcador: composto ou classe de compostos qumicos (ex: alcalides, flavonides, cidos graxos etc.) presentes na matria-prima vegetal, preferencialmente tendo correlao com o efeito teraputico, que utilizado como referncia no controle de qualidade da matria-prima vegetal e dos medicamentos fitoterpicos; XXX - material de embalagem: qualquer material, incluindo material impresso, empregado na embalagem de um medicamento. Exclui-se dessa definio outra embalagem utilizada para transporte ou expedio. Os materiais de embalagem so classificados como primrios ou secundrios, de acordo com o grau de contato com o produto; XXXI - matria-prima: qualquer substncia, seja ela ativa ou inativa, com especificao definida, utilizada na produo de medicamentos. Exclui-se dessa definio os materiais de embalagem; XXXII - matria-prima vegetal: planta medicinal fresca, droga vegetal ou derivado de droga vegetal;

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XXXIII medicamento: produto farmacutico, tecnicamente obtido ou elaborado, com finalidade profiltica, curativa, paliativa ou para fins de diagnstico; XXXIV - medicamento fitoterpico: medicamento obtido empregando-se exclusivamente matriasprimas ativas vegetais. caracterizado pelo conhecimento da eficcia e dos riscos de seu uso, assim como pela reprodutibilidade e constncia de sua qualidade. Sua eficcia e segurana so validadas por meio de levantamentos etnofarmacolgicos, de utilizao, documentaes tecnocientficas ou evidncias clnicas. No se considera medicamento fitoterpico aquele que, na sua composio, inclua substncias ativas isoladas, de qualquer origem, nem as associaes destas com extratos vegetais; XXXV - nomenclatura botnica: gnero e espcie; XXXVI - nomenclatura botnica oficial completa: gnero, espcie, variedade, autor do binmio e famlia; XXXVII - nmero de lote: combinao definida de nmeros e/ ou letras que identifica de forma nica um lote em seus rtulos, documentao de lote, certificados de anlise correspondentes, entre outros; XXXVIII - operao crtica: operao no processo de fabricao que pode afetar a qualidade do medicamento; XXXIX - ordem de produo: documento ou conjunto de documentos que servem como base para a documentao do lote. Devem ser preenchidos com os dados obtidos durante a produo e que contemple as informaes da frmula mestra/frmula padro; XL - pessoa designada: profissional capacitado designado pela empresa para a execuo de uma determinada atividade; XLI - pior caso: uma ou mais condies que apresentem as maiores possibilidades de defeito do produto ou do processo, quando comparadas com as condies ideais. Tais condies no necessariamente implicam em desvios no produto ou processo; XLII - Plano Mestre de Validao (PMV): documento geral que estabelece as estratgias e diretrizes de validao adotadas pelo fabricante. Ele prov informao sobre o programa de trabalho de validao, define detalhes, responsabilidades e cronograma para o trabalho a ser realizado; XLIII - padro de referncia: so exemplares de frmacos, impurezas, produtos de degradao, reagentes, dentre outros, altamente caracterizados e da mais elevada pureza, cujo valor aceito sem referncia a outros padres; XLIV - padro secundrio (padro de trabalho): padro utilizado na rotina laboratorial, cujo valor estabelecido por comparao a um padro de referncia; XLV - Procedimento Operacional Padro (POP): procedimento escrito e autorizado que fornece instrues para a realizao de operaes no necessariamente especficas a um dado produto ou material, mas de natureza geral (por exemplo, operao, manuteno e limpeza de equipamentos; validao; limpeza de instalaes e controle ambiental; amostragem e inspeo). Certos procedimentos podem ser usados para suplementar a documentao mestre de produo de lote de um produto especfico;

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XLVI produo: todas as operaes envolvidas no preparo de determinado medicamento, desde o recebimento dos materiais do almoxarifado, passando pelo processamento e embalagem, at a obteno do produto terminado; XLVII - produto a granel: qualquer produto que tenha passado por todas as etapas de produo, sem incluir o processo de embalagem. Os produtos estreis em sua embalagem primria so considerados produto a granel; XLVIII - produto devolvido: produto terminado, expedido e comercializado, devolvido ao fabricante; XLIX - produto intermedirio: produto parcialmente processado que deve ser submetido a etapas subseqentes de fabricao antes de se tornar um produto a granel; L - produto terminado: produto que tenha passado por todas as etapas de produo, incluindo rotulagem e embalagem final; LI - Protocolo (ou Plano) de Validao (PV): documento que descreve as atividades a serem realizadas na validao de um projeto especfico, incluindo o cronograma, responsabilidades e os critrios de aceitao para a aprovao de um processo produtivo, procedimento de limpeza, mtodo analtico, sistema computadorizado ou parte destes para uso na rotina; LII qualificao: conjunto de aes realizadas para atestar e documentar que quaisquer instalaes, sistemas e equipamentos esto propriamente instalados e/ou funcionam corretamente e levam aos resultados esperados. A qualificao freqentemente uma parte da validao, mas as etapas individuais de qualificao no constituem, sozinhas, uma validao de processo; LIII - Qualificao de Desempenho (QD): verificao documentada que o equipamento ou sistema apresenta desempenho consistente e reprodutvel, de acordo com parmetros e especificaes definidas, por perodos prolongados. Em determinados casos, o termo validao de processo tambm pode ser utilizado; LIV - Qualificao de Instalao (QI): conjunto de operaes realizadas para assegurar que as instalaes (tais como equipamentos, infra-estrutura, instrumentos de medio, utilidades e reas de fabricao) utilizadas nos processos produtivos e ou em sistemas computadorizados esto selecionados apropriadamente e corretamente instalados de acordo com as especificaes estabelecidas; LV - Qualificao de Operao (QO): conjunto de operaes que estabelece, sob condies especificadas, que o sistema ou subsistema opera conforme previsto, em todas as faixas operacionais consideradas. Todos os equipamentos utilizados na execuo dos testes devem ser identificados e calibrados antes de serem usados; LVI - Qualificao de Projeto (QP): evidncia documentada que as instalaes, sistemas de suporte, utilidades, equipamentos e processos foram desenhados de acordo com os requisitos de BPF;

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LVII quarentena: reteno temporria de matrias-primas, materiais de embalagem, produtos intermedirios, a granel ou terminados. Esses devem ser mantidos isolados fisicamente ou por outros meios eficazes, enquanto aguardam uma deciso sobre sua liberao, rejeio ou reprocessamento; LVIII reanlise: anlise realizada em matria-prima, previamente analisada e aprovada, para confirmar a manuteno das especificaes estabelecidas pelo fabricante, dentro do seu prazo de validade; LIX reconciliao: comparao entre a quantidade terica e real nas diferentes etapas de produo de um lote de produto; LX recuperao: incorporao total ou parcial de lotes anteriores de qualidade comprovada a outro lote, em uma etapa definida da produo; LXI - Relatrio de Validao (RV): documento no qual os registros, resultados e avaliao de um programa de validao so consolidados e sumarizados. Pode tambm conter propostas de melhorias; LXII - remessa ou entrega: a quantidade de um determinado material fornecida em resposta a uma ordem de compra. Uma nica remessa pode incluir um ou mais volumes e materiais pertencentes a mais de um lote; LXIII reprocesso: repetio de uma ou mais etapas que j fazem parte do processo de fabricao estabelecido em um lote que no atende s especificaes; LXIV - responsvel tcnico: a pessoa reconhecida pela autoridade regulatria nacional como tendo a responsabilidade de garantir que cada lote de produto terminado tenha sido fabricado, testado e aprovado para liberao em consonncia com as leis e normas em vigor no pas; LXV revalidao: repetio parcial ou total das validaes de processo, de limpeza ou de mtodo analtico para assegurar que esses continuam cumprindo com os requisitos estabelecidos; LXVI - sistemas computadorizados: ampla escala de sistemas incluindo, mas no limitados a equipamento de fabricao automatizado, equipamento de laboratrio automatizado, controle de processo, processo analtico, execuo de fabricao, gerenciamento das informaes de laboratrio, planejamento dos recursos de fabricao e sistemas de gerenciamento de documentos e monitoramento. Um sistema computadorizado formado por hardware, software e componentes de rede, somados s funes controladas e documentao relacionada; LXVII - Soluo Parenteral de Grande Volume (SPGV): soluo estril e apirognica, destinada aplicao parenteral em dose nica, cujo volume de 100mL ou superior. Esto includas nesta definio as solues para irrigao e solues para dilise peritoneal; LXVIII validao: ato documentado que atesta que qualquer procedimento, processo, equipamento, material, atividade ou sistema realmente e consistentemente leva aos resultados esperados; LXIX - validao concorrente: validao realizada durante a rotina de produo de produtos destinados venda;

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LXX - validao de limpeza: evidncia documentada que demonstre que os procedimentos de limpeza removem resduos a nveis pr-determinados de aceitao, levando em considerao fatores tais como tamanho do lote, dosagem, dados toxicolgicos, solubilidade e rea de contato do equipamento com o produto; LXXI - validao de processo (VP): evidncia documentada que atesta com um alto grau de segurana que um processo especfico produzir um produto de forma consistente, que cumpra com as especificaes pr-definidas e caractersticas de qualidade; LXXII - validao de sistemas computadorizados: evidncia documentada que atesta com um alto grau de segurana que uma anlise de sistema computadorizado, controles e registros so realizados corretamente e que o processamento dos dados cumpre com especificaes pr-determinadas; LXXIII - validao prospectiva: validao realizada durante o estgio de desenvolvimento do produto, com base em uma anlise de risco do processo produtivo, o qual detalhado em passos individuais; estes por sua vez, so avaliados com base em experincias para determinar se podem ocasionar situaes crticas; e LXXIV - validao retrospectiva: envolve a avaliao da experincia passada de produo, sob a condio de que a composio, procedimentos e equipamentos permanecem inalterados. TTULO II GERENCIAMENTO DA QUALIDADE NA INDSTRIA DE MEDICAMENTOS: FILOSOFIA E ELEMENTOS ESSENCIAIS Art. 6 O gerenciamento da qualidade determina a implementao da "Poltica da Qualidade, ou seja, as intenes e diretrizes globais relativas qualidade, formalmente expressa e autorizada pela administrao superior da empresa. Art. 7 Os elementos bsicos do gerenciamento da qualidade devem ser: I - infra-estrutura apropriada ou sistema de qualidade, englobando instalaes, procedimentos, processos e recursos organizacionais; e II - aes sistemticas necessrias para assegurar com confiana adequada que um produto (ou servio) cumpre seus requisitos de qualidade. A totalidade dessas aes chamada de garantia da qualidade. Art. 8 Dentro de uma organizao, a garantia da qualidade utilizada como ferramenta de gerenciamento. Em situaes contratuais, a garantia da qualidade tambm serve para gerar confiana em seus fornecedores. Art. 9 Os conceitos de garantia da qualidade, BPF e controle de qualidade esto inter-relacionados e contemplados no gerenciamento da qualidade. Eles esto descritos nesta resoluo de forma que sejam enfatizadas as suas relaes e sua importncia para a fabricao de medicamentos. CAPTULO I GARANTIA DA QUALIDADE

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Art. 10. A Garantia da qualidade um conceito muito amplo e deve cobrir todos os aspectos que influenciam individual ou coletivamente a qualidade de um produto. 1 Abrange a totalidade das providncias adotadas com o objetivo de garantir que os medicamentos estejam dentro dos padres de qualidade exigidos, para que possam ser utilizados para os fins propostos. 2 A Garantia da Qualidade incorpora as BPF e outros fatores, incluindo o projeto e o desenvolvimento de um produto, que no esto contemplados no objetivo desta resoluo. Art. 11. O sistema de garantia da qualidade apropriado fabricao de medicamentos deve assegurar que: I - os medicamentos sejam planejados e desenvolvidos de forma que sejam consideradas as exigncias de BPF e outros requisitos, tais como os de boas prticas de laboratrio (BPL) e boas prticas clnicas (BPC); II - as operaes de produo e controle sejam claramente especificadas em documento formalmente aprovado e as exigncias de BPF cumpridas; III - as responsabilidades de gesto sejam claramente especificadas nas descries dos cargos; IV - sejam tomadas providncias para a fabricao, distribuio e uso correto de matrias-primas e materiais de embalagem; V - sejam realizados todos os controles necessrios nas matrias-primas, produtos intermedirios e produtos a granel, bem como outros controles em processo, calibraes e validaes; VI - o produto terminado seja corretamente processado e conferido em consonncia com os procedimentos definidos; VII - os medicamentos no sejam comercializados ou distribudos antes que os responsveis tenham se certificado de que cada lote de produo tenha sido produzido e controlado de acordo com os requisitos do registro e quaisquer outras normas relevantes produo, ao controle e liberao de medicamentos; VIII - sejam fornecidas instrues e tomadas as providncias necessrias para garantir que os medicamentos sejam armazenados pelo fabricante, distribudos e subseqentemente manuseados, de forma que a qualidade seja mantida por todo o prazo de validade; IX - haja um procedimento de auto-inspeo e/ ou auditoria interna de qualidade que avalie regularmente a efetividade e aplicabilidade do sistema de garantia da qualidade; X - os desvios sejam relatados, investigados e registrados; XI - haja um sistema de controle de mudanas; e XII - sejam conduzidas avaliaes regulares da qualidade de medicamentos, com o objetivo de verificar a consistncia do processo e assegurar sua melhoria contnua.

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Art. 12. O fabricante responsvel pela qualidade dos medicamentos por ele fabricados, assegurando que sejam adequados aos fins a que se destinam, cumpram com os requisitos estabelecidos em seu registro e no coloquem os pacientes em risco por apresentarem segurana, qualidade ou eficcia inadequada. 1 O cumprimento deste objetivo responsabilidade da administrao superior da empresa e exige a participao e o compromisso dos funcionrios em todos os nveis da organizao, das empresas fornecedoras e dos distribuidores. 2 Para que o objetivo seja atingido de forma confivel, deve haver um sistema da Garantia da Qualidade totalmente estruturado e corretamente implementado, que incorpore as BPF. 3 O sistema da Garantia da Qualidade deve estar totalmente documentado e ter sua efetividade monitorada. 4 Todas as partes do sistema de Garantia da Qualidade devem contar com pessoal competente e habilitado, alm de possuir espao, equipamentos e instalaes suficientes e adequadas. CAPTULO II BOAS PRTICAS DE FABRICAO PARA MEDICAMENTOS (BPF) Art. 13. Boas Prticas de Fabricao a parte da Garantia da Qualidade que assegura que os produtos so consistentemente produzidos e controlados, com padres de qualidade apropriados para o uso pretendido e requerido pelo registro. 1 O cumprimento das BPF est orientado primeiramente diminuio dos riscos inerentes a qualquer produo farmacutica, os quais no podem ser detectados somente pela realizao de ensaios nos produtos terminados. 2 Os riscos so constitudos essencialmente por contaminao-cruzada, contaminao por partculas, troca ou mistura de produto. 3 As BPF determinam que: I - todos os processos de fabricao devam ser claramente definidos e sistematicamente revisados em funo da experincia adquirida. Alm disso, devem ser capazes de fabricar medicamentos dentro dos padres de qualidade exigidos, atendendo s respectivas especificaes; II - sejam realizadas as qualificaes e validaes necessrias; III - sejam fornecidos todos os recursos necessrios, incluindo: a) pessoal qualificado e devidamente treinado; b) instalaes e espao adequados e identificados; c) equipamentos, sistemas computadorizados e servios adequados;

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d) materiais, recipientes e rtulos apropriados; e) procedimentos e instrues aprovados e vigentes; f) armazenamento e transporte adequados; e g) instalaes, equipamentos e pessoal qualificado para controle em processo. IV - as instrues e os procedimentos devam ser escritos em linguagem clara, inequvoca e serem aplicveis de forma especfica s instalaes utilizadas; V - os funcionrios devam ser treinados para desempenharem corretamente os procedimentos; VI - devam ser feitos registros (manualmente e/ou por meio de instrumentos de registro) durante a produo para demonstrar que todas as etapas constantes nos procedimentos e instrues foram seguidas e que a quantidade e a qualidade do produto obtido estejam em conformidade com o esperado. Quaisquer desvios significativos devem ser registrados e investigados; VII - os registros referentes fabricao e distribuio, que possibilitam o rastreamento completo de um lote, sejam arquivados de maneira organizada e de fcil acesso; VIII - o armazenamento seja adequado e a distribuio dos produtos minimize qualquer risco sua qualidade; IX - esteja implantado um sistema capaz de recolher qualquer lote, aps sua comercializao ou distribuio; e X - as reclamaes sobre produtos comercializados devam ser examinadas, registradas e as causas dos desvios da qualidade, investigadas e documentadas. Devem ser tomadas medidas com relao aos produtos com desvio da qualidade e adotadas as providncias no sentido de prevenir reincidncias. CAPTULO III SANITIZAO E HIGIENE Art. 14. A fabricao de medicamentos exige um alto nvel de sanitizao e higiene que devem ser observados em todas as suas etapas. 1 As atividades de sanitizao e higiene devem abranger pessoal, instalaes, equipamentos e utenslios, materiais de produo e recipientes, produtos para limpeza e desinfeco e qualquer outro aspecto que possa constituir fonte de contaminao para o produto. 2 As fontes potenciais de contaminao devem ser eliminadas por meio de um amplo programa de sanitizao e higiene. CAPTULO IV QUALIFICAO E VALIDAO

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Art. 15. Em consonncia com as BPF, a empresa deve identificar quais os trabalhos de qualificao e validao so necessrios para comprovar que todos os aspectos crticos de operao estejam sob controle. Art. 16. Os elementos chave de um programa de qualificao e validao de uma empresa devem ser claramente definidos e documentados em um plano mestre de validao. Art. 17. A qualificao e a validao devem estabelecer e fornecer evidncias documentadas de que: I - as instalaes, utilidades, sistemas computadorizados, equipamentos e processos foram projetados em consonncia com as exigncias de BPF (qualificao de projeto ou QP); II - as instalaes, utilidades, sistemas computadorizados e equipamentos foram construdos e instalados de acordo com as suas especificaes de projeto (qualificao de instalao ou QI); III - as instalaes, utilidades, sistemas computadorizados e equipamentos operam de acordo com suas especificaes planejadas (qualificao de operao ou QO); e IV - um processo especfico produzir consistentemente um produto que atenda suas especificaes e atributos de qualidade (validao de processo ou VP, tambm chamada em alguns casos de qualificao de desempenho ou QD). Art. 18. Qualquer aspecto da operao, incluindo mudanas significativas nas instalaes, local, sistemas computadorizados, equipamentos ou processos, que possa afetar a qualidade do produto, direta ou indiretamente, deve ser qualificado e/ou validado. Art. 19. A qualificao e a validao no devem ser consideradas exerccios nicos. Aps a aprovao do relatrio de qualificao e/ou validao deve haver um programa contnuo de monitoramento, o qual deve ser embasado em uma reviso peridica. Art. 20. O compromisso da manuteno da situao de qualificao/validao deve estar descrito nos documentos relevantes da empresa, como o manual da qualidade ou plano mestre de validao. Art. 21. A responsabilidade pela realizao da validao deve ser claramente definida. Art. 22. Os estudos de validao so uma parte essencial das BPF e devem ser conduzidos de acordo com protocolos pr-definidos e aprovados. Art. 23. Relatrios de qualificao e validao contendo resultados e concluses devem ser preparados e arquivados. Art. 24. Os processos e procedimentos devem ser estabelecidos com base nos resultados da validao realizada. Art. 25. Devem ser validados tambm os procedimentos de limpeza, os mtodos analticos e os sistemas computadorizados.

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CAPTULO V RECLAMAES Art. 26. Todas as reclamaes e demais informaes referentes a produtos com possveis desvios da qualidade devem ser cuidadosamente investigadas e registradas de acordo com procedimentos escritos. Pargrafo nico. Devem ser adotadas as aes preventivas e corretivas, quando o desvio de qualidade for comprovado. Art. 27. Deve ser designada pessoa responsvel pelo recebimento das reclamaes e pelas medidas a serem adotadas. 1 Essa pessoa deve dispor de pessoal de apoio suficiente para auxili-la em sua funo. 2 Se a pessoa designada no for o responsvel tcnico, este deve estar ciente de qualquer reclamao, investigao ou recolhimento. Art. 28. Deve haver procedimentos escritos que descrevam as aes a serem adotadas em caso de reclamao relacionada a possveis desvios de qualidade de um produto, incluindo a necessidade de realizar um possvel recolhimento. Art. 29. Deve ser dada ateno especial a reclamaes decorrentes de possveis falsificaes ou cargas roubadas. Pargrafo nico. Deve haver procedimentos escritos que descrevam as aes a serem adotadas, incluindo a comunicao s autoridades sanitrias competentes. Art. 30. Qualquer reclamao referente a desvio da qualidade deve ser registrada, conter os detalhes originais fornecidos pelo reclamante e ser completamente investigada. Pargrafo nico. A pessoa designada pela Garantia da Qualidade deve ser envolvida na investigao do desvio em questo. Art. 31. Se for detectado um desvio da qualidade em algum lote do produto, ou se houver suspeita de desvio em determinado lote, deve ser levada em considerao a possibilidade de que outros lotes apresentem o mesmo problema e, portanto, esses devem ser verificados. Pargrafo nico. Se outros lotes contiverem produto reincorporado do lote com desvio, esses devem ser especialmente investigados. Art. 32. Todas as decises e medidas tomadas como resultado de determinada reclamao devem ser registradas e referenciadas nos registros do lote correspondente. Art. 33. Os registros de reclamaes devem ser regularmente revisados com a finalidade de detectar quaisquer indcios de problemas especficos ou recorrentes, que exijam maior ateno e possam justificar o recolhimento dos produtos comercializados.

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Art. 34. As autoridades sanitrias competentes devem ser informadas pelo fabricante ou detentor do registro quando for detectado qualquer desvio significativo de qualidade no processo de fabricao, deteriorao de produto, roubo de carga ou quando estiver sendo investigado qualquer outro problema que tenha impacto na qualidade do produto. CAPTULO VI RECOLHIMENTO DE PRODUTOS Art. 35. Deve haver um sistema que retire imediata e efetivamente do mercado os produtos que apresentem desvios da qualidade ou que estejam sob suspeita, de acordo com legislao sanitria especfica vigente. Art. 36. Deve ser designada uma pessoa responsvel pelas medidas a serem adotadas e pela coordenao do recolhimento do produto no mercado. 1 Essa pessoa deve dispor de pessoal de apoio suficiente para auxili-la em todos os aspectos do recolhimento e com o grau de urgncia necessrio. 2 Normalmente, essa pessoa no deve pertencer ao departamento de vendas e, caso no seja o responsvel tcnico, esse deve ser informado de qualquer ao efetuada. Art. 37. Devem ser estabelecidos procedimentos para a organizao de qualquer atividade de recolhimento. Pargrafo nico. A empresa deve ser capaz de iniciar um recolhimento de forma imediata em toda a cadeia de distribuio. Art. 38. Deve existir procedimento escrito que descreva a armazenagem de produtos recolhidos em uma rea segura e separada, enquanto se decide sobre seu destino. Art. 39. Todas as autoridades sanitrias competentes dos pases para os quais o produto tenha sido enviado, devem ser imediatamente informadas sobre qualquer inteno de recolhimento de produto que apresente ou esteja sob suspeita de desvio da qualidade. Art. 40. Os registros de distribuio de lotes devem estar prontamente disponveis e devem conter informaes suficientes sobre distribuidores e clientes diretos, incluindo os produtos exportados, as amostras para ensaios clnicos e as amostras mdicas, de forma a permitir um recolhimento efetivo. Art. 41. O progresso do processo de recolhimento deve ser monitorado e registrado. 1 Os registros devem incluir a disposio do produto. 2 Deve ser emitido um relatrio final, incluindo uma reconciliao entre as quantidades distribudas e recolhidas dos produtos, de acordo com a legislao sanitria vigente. Art. 42. A efetividade das providncias de recolhimento deve ser testada e avaliada periodicamente.

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CAPTULO VII CONTRATO DE PRODUO E/OU ANLISE Art. 43. Os contratos de produo e/ou anlise devem ser claramente definidos, acordados e controlados, de forma a evitar interpretaes errneas que possam resultar em um produto, processo ou anlise de qualidade insatisfatria. Seo I Geral Art. 44. Todas as condies estabelecidas no contrato de produo e/ou anlise, incluindo quaisquer propostas de mudana em condies tcnicas ou de outra natureza, devem estar de acordo com o registro do produto. Art. 45. O contrato deve permitir ao contratante auditar as instalaes do contratado. Art. 46. No caso de contrato de anlise, a aprovao final para liberao do produto para comercializao deve ser realizada pela pessoa designada da Garantia da Qualidade da empresa contratante. Art. 47. As diretrizes relativas terceirizao de etapas de produo e de anlises de controle de qualidade contidas nesta resoluo no excluem o cumprimento de determinaes estabelecidas em legislao especfica vigente. Seo II Do Contratante Art. 48. O contratante responsvel por avaliar a competncia do contratado em realizar corretamente os processos ou testes contratados, pela aprovao das atividades do contrato, bem como por assegurar em contrato que os princpios de BPF descritos nesta resoluo sejam seguidos. Art. 49. O contratante deve fornecer ao contratado todas as informaes necessrias para a realizao das operaes contratadas de forma correta, de acordo com o registro do produto e quaisquer outras exigncias legais. Pargrafo nico. O contratante deve assegurar que o contratado seja informado de quaisquer problemas associados ao produto, processo ou ensaios que possam colocar em risco as instalaes, os equipamentos, o pessoal, os materiais ou outros produtos. Art. 50. O contratante deve assegurar que todos os produtos processados e materiais entregues pelo contratado cumpram com suas especificaes e que esses sejam liberados pela pessoa designada da Garantia da Qualidade. Seo III Do Contratado

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Art. 51. O contratado deve possuir instalaes, equipamentos e conhecimentos adequados, alm de experincia e pessoal qualificado, para desempenhar satisfatoriamente o servio solicitado pelo contratante. 1 A contratao de fabricao somente pode ser efetuada por fabricantes que detenham Autorizao de Funcionamento e Licena Sanitria para a atividade de fabricar. 2 As partes devem cumprir as regras institudas em legislao especfica. Art. 52. vedado ao contratado terceirizar qualquer parte do trabalho confiado a ele no contrato. Art. 53. O contratado deve abster-se de qualquer atividade que possa afetar de forma negativa a qualidade do produto fabricado e/ ou analisado para o contratante. Seo IV Do Contrato Art. 54. Deve haver um contrato escrito entre o contratante e o contratado que estabelea claramente as responsabilidades de cada parte. Art. 55. O contrato deve estabelecer claramente como a pessoa designada da Garantia da Qualidade, ao liberar cada lote do produto para venda ou emitir o certificado de anlise, exerce sua plena responsabilidade e assegura que cada lote tenha sido fabricado e verificado de acordo com as exigncias do registro. Art. 56. Os aspectos tcnicos do contrato devem ser estabelecidos por pessoas competentes, com conhecimento adequado em tecnologia farmacutica, controle de qualidade e BPF. Art. 57. Todos os procedimentos de produo e controle de qualidade devem estar de acordo com o registro do produto envolvido e devem ser acordados por ambas as partes. Art. 58. O contrato deve descrever claramente as responsabilidades pela aquisio, ensaios de controle e liberao dos materiais, pela produo e pela realizao dos controles de qualidade, incluindo os controles em processo, assim como a responsabilidade pela amostragem. Art. 59. Os registros de produo, de anlise e de distribuio, bem como as amostras de referncia, devem ser mantidos pelo contratante ou estarem disponveis. Pargrafo nico. Quaisquer registros relevantes para avaliao da qualidade de um produto objeto de reclamaes ou de suspeita de desvios devem estar acessveis e especificados nos procedimentos sobre desvios/recolhimento do contratante. Art. 60. O contrato deve descrever o gerenciamento de matrias-primas, produtos intermedirios, a granel e terminados, caso sejam reprovados. Pargrafo nico. O contrato deve descrever tambm o procedimento a ser seguido caso a anlise contratada demonstre que o produto testado deva ser reprovado.

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CAPTULO VIII AUTO-INSPEO E AUDITORIAS DE QUALIDADE Art. 61. A auto-inspeo deve avaliar o cumprimento das BPF por parte do fabricante em todos os seus aspectos. 1 O programa de auto-inspeo deve ser planejado para detectar qualquer desvio na implementao das BPF e para recomendar as aes corretivas necessrias. 2 As auto-inspees devem ser realizadas de forma rotineira e, alm disso, podem ser realizadas em ocasies especiais, como por exemplo, no caso de recolhimentos, rejeies repetidas de produtos ou antes de uma inspeo a ser realizada por uma autoridade sanitria. 3 O pessoal responsvel pela auto-inspeo deve ser capaz de avaliar a implementao das BPF de forma objetiva. 4 Todas as recomendaes de aes corretivas devem ser implementadas. 5 O procedimento de auto-inspeo deve ser documentado e deve haver um programa eficaz de acompanhamento. Seo I Itens para Auto-Inspeo Art. 62. Deve ser estabelecido procedimento escrito para a auto-inspeo. Pargrafo nico. O procedimento pode incluir questionrios sobre requisitos de BPF abrangendo pelo menos os seguintes aspectos: I - pessoal; II - instalaes, incluindo vestirios; III - manuteno de prdios e equipamentos; IV - armazenamento de matrias-primas, materiais de embalagem, produtos intermedirios e produtos terminados; V - equipamentos; VI - produo e controles em processo; VII - controle de qualidade; VIII - documentao;

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IX - sanitizao e higiene; X - programas de validao e revalidao; XI - calibrao de instrumentos ou sistemas de medio; XII - procedimentos de recolhimento; XIII - gerenciamento de reclamaes; XIV - controle de rtulos; XV - resultados de auto-inspees anteriores e quaisquer medidas corretivas tomadas; XVI - sistemas computadorizados relevantes s Boas Prticas de Fabricao; XVII - transporte de medicamentos e intermedirios; e XVIII - gerenciamento de resduos. Seo II Equipe de Auto-Inspeo Art. 63. A Garantia da Qualidade deve nomear uma equipe para conduzir a auto-inspeo, formada por profissionais qualificados, especialistas em suas prprias reas de atuao e familiarizados com as BPF. Pargrafo nico. Os membros da equipe podem ser profissionais da prpria empresa ou especialistas externos. Seo III Freqncia da Auto-Inspeo Art. 64. A freqncia com que as auto-inspees so conduzidas deve estar estabelecida em procedimento. Pargrafo nico. A freqncia pode depender das caractersticas da empresa, devendo ser preferencialmente anual. Seo IV Relatrio de Auto-Inspeo Art. 65. Deve ser elaborado um relatrio aps o trmino de uma auto-inspeo, que deve incluir: I - resultados da auto-inspeo; II - avaliao e concluses; e III - aes corretivas recomendadas.

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Seo V Aes de Acompanhamento Art. 66. Deve haver um programa eficaz de acompanhamento das atividades de auto-inspeo pela Garantia da Qualidade. Pargrafo nico. A administrao da empresa deve avaliar tanto os relatrios de auto-inspeo como as aes corretivas recomendadas, se necessrias. Seo VI Auditoria da Qualidade Art. 67. A complementao da auto-inspeo com auditorias da qualidade pode ser necessria. 1 A auditoria da qualidade consiste no exame e na avaliao de todo ou parte de determinado sistema da qualidade, com o objetivo especfico de aperfeio-lo. 2 Em geral, realizada por especialistas externos, independentes, ou por equipe designada pela gerncia para tal finalidade. 3 As auditorias podem ser estendidas aos fornecedores e aos contratados. Seo VII Auditorias e Qualificao dos Fornecedores Art. 68. A pessoa designada pela Garantia da Qualidade deve ter responsabilidade conjunta com outros departamentos relevantes para aprovar fornecedores confiveis de matrias-primas e de materiais de embalagem que cumpram as especificaes estabelecidas. Art. 69. Antes dos fornecedores serem includos na lista de fornecedores qualificados, esses devem ser avaliados seguindo procedimento ou programa previamente definido. 1 A avaliao deve incluir o atendimento aos requisitos legais, bem como considerar o histrico do fornecedor e a natureza dos materiais a serem fornecidos. 2 Quando necessria a realizao de auditorias, essas devem comprovar a capacidade do fornecedor em atender aos padres das BPF. CAPTULO IX PESSOAL Art. 70. O estabelecimento e a manuteno de um sistema de Garantia da Qualidade e a fabricao de medicamentos dependem das pessoas que os realizam. 1 Deve haver pessoal qualificado em quantidade suficiente para desempenhar todas as atividades pelas quais o fabricante responsvel.

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2 Todas as responsabilidades individuais devem estar estabelecidas em documentos formalmente aprovados e devem ser claramente compreendidas por todos os envolvidos. Seo I Geral Art. 71. O fabricante deve possuir um nmero adequado de funcionrios com as qualificaes necessrias e experincia prtica. Pargrafo nico. As responsabilidades atribudas a qualquer funcionrio no devem ser to extensas a ponto de apresentar riscos qualidade do produto. Art. 72. A empresa deve possuir um organograma. 1 Todos os funcionrios em cargos de responsabilidade devem ter suas atribuies especficas escritas e autoridade suficiente para desempenh-las. 2 Suas atribuies podem ser delegadas a substitutos designados, que possuam o nvel de qualificao satisfatrio. 3 No deve haver faltas ou sobreposies no justificveis nas responsabilidades do pessoal no que se refere aplicao das BPF. Art. 73. Todo o pessoal deve conhecer os princpios das BPF e receber treinamento inicial e contnuo, incluindo instrues de higiene, de acordo com as necessidades. Pargrafo nico. Todo o pessoal deve ser motivado a apoiar a empresa na manuteno dos padres de qualidade. Art. 74. Devem ser tomadas medidas para evitar que pessoas no autorizadas entrem nas reas de produo, armazenamento e controle de qualidade. Pargrafo nico. O pessoal que no trabalha nessas reas no deve us-las como passagem para outras reas. Seo II Pessoal Chave Art. 75. O pessoal chave inclui os responsveis por produo, garantia da qualidade, controle de qualidade e o responsvel tcnico. 1 Os cargos chave devem ser ocupados por pessoas que trabalham em tempo integral. 2 Os responsveis pela produo e controle de qualidade devem ser independentes entre si.

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3 Em algumas empresas pode ser necessrio delegar algumas das funes; no entanto, a responsabilidade no pode ser delegada. Art. 76. O pessoal chave responsvel pela produo, garantia da qualidade e controle de qualidade de medicamentos deve possuir experincia prtica e a qualificao exigida pela legislao. Pargrafo nico. Seu nvel de instruo deve incluir os estudos de uma combinao dos seguintes campos de conhecimento: I - qumica (analtica ou orgnica) ou bioqumica; II - microbiologia; III - tecnologia e cincias farmacuticas; IV - farmacologia e toxicologia; V - fisiologia; e VI - outras cincias afins. Art. 77. Os responsveis pela Produo, Controle e Garantia da Qualidade devem exercer em conjunto, determinadas atividades relativas qualidade, tais como: I - autorizao dos procedimentos e documentos, inclusive suas atualizaes; II - monitoramento e controle do ambiente de fabricao; III - estabelecimento e monitoramento das condies de higiene; IV - validao de processo e calibrao de instrumentos analticos; V - treinamento, incluindo a aplicao dos princpios de garantia da qualidade; VI - aprovao e monitoramento de fornecedores de materiais; VII - aprovao e monitoramento dos fabricantes contratados; VIII - especificaes e monitoramento das condies de armazenamento de materiais e produtos; IX - controles em processo; X - arquivo de documentos/ registros; XI - monitoramento do cumprimento das BPF; e

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XII - inspeo, investigao e amostragem, de modo a monitorar fatores que possam afetar a qualidade do produto. Art. 78. O responsvel pela produo detm as seguintes responsabilidades: I - assegurar que os produtos sejam produzidos e armazenados de acordo com procedimentos apropriados, com o objetivo de alcanar a qualidade exigida; II - aprovar as instrues relativas s operaes de produo, inclusive os controles em processo, e assegurar a estrita implementao das mesmas; III - assegurar que os registros de produo sejam avaliados e assinados por uma pessoa designada; IV - verificar a manuteno das instalaes e dos equipamentos; V - assegurar que as validaes dos processos, as calibraes e controle dos equipamentos sejam executados e registrados e que os relatrios estejam disponveis; e VI - assegurar que seja realizado treinamento inicial e contnuo adequados s necessidades do pessoal da rea de produo. Art. 79. O responsvel pelo Controle de Qualidade detm as seguintes responsabilidades: I - aprovar ou rejeitar as matrias-primas, os materiais de embalagem e os produtos intermedirios, a granel e terminados em relao sua especificao; II - avaliar os registros analticos dos lotes; III - assegurar que sejam realizados todos os ensaios necessrios; IV - participar da elaborao das instrues para amostragem, as especificaes, os mtodos de ensaio e os procedimentos de controle de qualidade; V - aprovar e monitorar as anlises realizadas, sob contrato; VI - verificar a manuteno das instalaes e dos equipamentos do controle de qualidade; VII - assegurar que sejam feitas as validaes necessrias, inclusive a validao dos mtodos analticos e calibrao dos equipamentos de controle; e VIII - assegurar que sejam realizados treinamentos iniciais e contnuos do pessoal da rea de Controle de Qualidade, de acordo com as necessidades do setor. Art. 80. O responsvel pela Garantia da Qualidade detm as seguintes responsabilidades: I - revisar a documentao dos lotes produzidos;

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II - aprovar ou rejeitar os produtos terminados para comercializao; III - aprovar em carter final todos os documentos relacionados s Boas Prticas de Fabricao; IV - assegurar o correto cumprimento das atividades de validao; V - coordenar as atividades relacionadas investigao de desvios e adoo de medidas preventivas e corretivas; VI - investigar apropriadamente as reclamaes recebidas; VII - coordenar o sistema de controle de mudanas; VIII - coordenar e participar do programa de auto-inspees e auditorias; IX - assegurar a execuo de um programa contnuo de treinamento; e X - coordenar as aes de recolhimento. Art. 81. A liberao de um lote ou produto terminado pode ser delegada a uma pessoa com qualificao e experincia apropriadas, a qual ir liberar o produto de acordo com os procedimentos aprovados, por meio da reviso da documentao do lote. Art. 82. A pessoa designada para aprovao e liberao de um lote deve sempre assegurar que os seguintes requisitos foram cumpridos: I - o lote foi fabricado de acordo com o registro do produto; II - os princpios e diretrizes de Boas Prticas de Fabricao foram seguidos; III - os processos de fabricao e controle foram validados; IV - todas as verificaes e testes necessrios foram realizados, consideradas as condies e registros de fabricao; V - quaisquer mudanas planejadas, desvios na fabricao ou no controle de qualidade foram notificados e investigados antes da liberao. Tais mudanas podem precisar de notificao e aprovao da autoridade regulatria. VI - quaisquer medidas adicionais de amostragem, inspeo, testes e verificaes foram realizadas ou iniciadas, para atender s mudanas planejadas ou aos desvios encontrados; VII - toda documentao necessria de produo e controle de qualidade foi concluda e aprovada pelos respectivos responsveis; VIII - auditorias, auto-inspees e verificaes pontuais apropriadas foram realizadas por equipes experientes e treinadas;

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IX - que o controle de qualidade atestou o cumprimento integral das especificaes; e X - todos os fatores relevantes foram considerados, incluindo quaisquer outros no especificamente associados ao lote de produo sob reviso. Art. 83. Se determinado lote no atender s especificaes ou apresentar qualquer divergncia, esse deve ser investigado. 1 Se necessrio, a investigao deve ser estendida aos demais lotes do mesmo produto ou de outros produtos que possam ter vinculao com o desvio detectado. 2 Deve haver registro da investigao, que deve conter a concluso e as aes de acompanhamento necessrias. Art. 84. O Responsvel Tcnico deve assegurar o cumprimento das exigncias tcnicas e regulatrias relativas qualidade dos produtos terminados. Art. 85. O Responsvel Tcnico deve ainda assegurar a realizao de outras atividades, incluindo as seguintes: I - implementao e estabelecimento do sistema da qualidade; II - desenvolvimento do manual de qualidade da empresa; III - auto-inspees; IV - auditorias externas (auditorias de fornecedores); e V - programas de validao. CAPTULO X TREINAMENTO Art. 86. O fabricante deve treinar as pessoas envolvidas com as atividades de garantia da qualidade, produo, controle de qualidade, bem como todo pessoal cujas atividades possam interferir na qualidade do produto, mediante um programa escrito e definido. Art. 87. O pessoal recm contratado deve receber treinamento especfico sua posio de trabalho, alm de treinamento bsico sobre a teoria e prtica de BPF. 1 Tambm deve ser dado treinamento contnuo e a sua efetividade prtica deve ser avaliada periodicamente. 2 Devem estar disponveis os programas aprovados de treinamento e devem ser mantidos os registros de treinamento.

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Art. 88. O pessoal que trabalha em reas limpas, em reas onde h risco de contaminao e ainda reas de manipulao de materiais altamente ativos, txicos, infecciosos ou sensibilizantes, deve receber treinamento especfico. Art. 89. O conceito de garantia da qualidade e todas as medidas que auxiliam seu entendimento e implementao devem ser totalmente discutidos durante as sesses de treinamento. Art. 90. Visitantes ou pessoal no treinado preferencialmente no devem adentrar as reas de produo e controle de qualidade. Pargrafo nico. Caso a entrada seja inevitvel, os visitantes ou pessoal no treinado devem receber informaes relevantes previamente, em particular sobre higiene pessoal, bem como sobre a utilizao de vestimenta de proteo apropriada, devendo ser acompanhados por profissional designado. Art. 91. As equipes de consultores e de contratados devem ser qualificadas para os servios de treinamento que prestam. Devem ser includas evidncias da qualificao nos registros de treinamento. CAPTULO XI HIGIENE PESSOAL Art. 92. Todo o pessoal deve ser submetido a exames peridicos de sade, incluindo os de admisso e de demisso. Pargrafo nico. Os funcionrios que conduzem inspees visuais tambm devem ser submetidos a exames de acuidade visual periodicamente. Art. 93. Todo o pessoal deve ser treinado nas prticas de higiene pessoal. 1 Todas as pessoas envolvidas nos processos de fabricao devem cumprir com as normas de higiene e, particularmente, devem ser instrudas a lavarem suas mos adequadamente antes de entrarem nas reas de produo. 2 Devem ser afixados e observados sinais instrutivos para a lavagem de mos. Art. 94. As pessoas com suspeita ou confirmao de enfermidade ou leso exposta que possa afetar de forma adversa a qualidade dos produtos no devem manusear matrias-primas, materiais de embalagem, produtos intermedirios e a granel ou produtos terminados at que sua condio de sade no represente risco ao produto. Art. 95. Todos os funcionrios devem ser instrudos e incentivados a relatar a seu supervisor imediato quaisquer condies relativas produo, ao equipamento ou ao pessoal, que considerem que possam interferir adversamente nos produtos. Art. 96. Deve ser evitado o contato direto entre as mos do operador e as matrias-primas, materiais de embalagem primria, produtos intermedirios ou a granel.

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Art. 97. Os funcionrios devem usar vestimentas limpas e apropriadas a cada rea de produo para que seja assegurada a proteo do produto contra contaminao. Pargrafo nico. Os uniformes, caso sejam reutilizveis, devem ser guardados em ambientes fechados at que sejam lavados e quando for o caso, desinfetados ou esterilizados. Art. 98. Os uniformes devem ser fornecidos pelo fabricante conforme procedimentos escritos. Pargrafo nico. A lavagem dos uniformes de responsabilidade da empresa. Art. 99. Para que seja assegurada a proteo dos funcionrios, o fabricante deve disponibilizar Equipamento de Proteo Coletiva (EPC) e Equipamento de Proteo Individual (EPI) de acordo com as atividades desenvolvidas. Art. 100. proibido fumar, comer, beber, mascar ou manter plantas, alimentos, bebidas, fumo e medicamentos pessoais no laboratrio de controle de qualidade, nas reas de produo e armazenamento, ou em quaisquer outras reas em que tais aes possam influir adversamente na qualidade do produto. Art. 101. Procedimentos de higiene pessoal, incluindo o uso das vestimentas apropriadas, devem ser aplicados a todos que entrarem nas reas de produo. CAPTULO XII INSTALAES Art. 102. As instalaes devem ser localizadas, planejadas, construdas, adaptadas e mantidas de forma que sejam adequadas s operaes a serem realizadas. Seo I Geral Art. 103. O projeto deve minimizar o risco de erros e possibilitar a limpeza e manuteno, de modo a evitar a contaminao cruzada, o acmulo de poeira e sujeira ou qualquer efeito adverso que possa afetar a qualidade dos produtos. Art. 104. Devem ser tomadas medidas para evitar a contaminao cruzada e facilitar a limpeza quando houver disperso de ps, como durante as operaes de amostragem, pesagem, mistura, processamento e embalagem de ps. Art. 105. As instalaes devem estar situadas em um local que, quando considerado juntamente com as medidas para proteger o processo de fabricao, apresente risco mnimo de causar qualquer contaminao de materiais ou produtos. Art. 106. As instalaes utilizadas na fabricao de medicamentos devem ser projetadas e construdas de forma a possibilitar a limpeza adequada. Art. 107. As instalaes devem ser mantidas em bom estado de conservao, higiene e limpeza.

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Pargrafo nico. Deve ser assegurado que as operaes de manuteno e reparo no representem qualquer risco qualidade dos produtos. Art. 108. As instalaes devem ser limpas e, quando aplicvel, desinfetadas de acordo com procedimentos escritos detalhados. Pargrafo nico. Devem ser mantidos registros das limpezas. Art. 109. O fornecimento de energia eltrica, a iluminao, a temperatura, a umidade e a ventilao das instalaes devem ser apropriados, de modo a no afetar direta ou indiretamente a qualidade dos medicamentos durante os processos de fabricao ou o funcionamento adequado dos equipamentos. Art. 110. As instalaes devem ser planejadas e equipadas de forma a oferecer a mxima proteo contra a entrada de insetos, pssaros ou outros animais. Pargrafo nico. Deve haver um procedimento para controle de pragas e roedores. Art. 111. As instalaes devem ser planejadas para garantir o fluxo lgico de materiais e pessoal. Seo II reas Auxiliares Art. 112. As salas de descanso e refeitrios devem ser separados das reas de fabricao e controle. Art. 113. As instalaes dos vestirios e sanitrios devem ser facilmente acessveis e apropriadas para o nmero de usurios. Pargrafo nico. Os sanitrios no devem ter comunicao direta com as reas de produo ou armazenamento. Art. 114. As reas de manuteno devem estar situadas em locais separados das reas de produo. Pargrafo nico. Se as ferramentas e peas de reposio forem mantidas nas reas de produo, essas devem estar em salas ou armrios reservados para este fim. Art. 115. O biotrio deve ser isolado das demais reas, possuir entrada separada e sistema de ventilao exclusivo. Seo III reas de Armazenamento Art. 116. As reas de armazenamento devem ter capacidade suficiente para possibilitar o estoque ordenado de materiais e produtos: matrias-primas, materiais de embalagem, produtos intermedirios, a granel e terminados, em sua condio de quarentena, aprovado, reprovado, devolvido ou recolhido, com a separao apropriada.

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Art. 117. As reas de armazenamento devem ser projetadas ou adaptadas para assegurar as condies ideais de estocagem; devem ser limpas, secas, organizadas e mantidas dentro de limites de temperatura compatveis com os materiais armazenados. Pargrafo nico. Nos casos em que forem necessrias condies especiais de armazenamento, tais como temperatura e umidade, essas devem ser providenciadas, controladas, monitoradas e registradas. Art. 118. As reas de recebimento e expedio devem ser separadas e devem proteger os materiais e produtos das variaes climticas. 1 Na impossibilidade de separao, procedimentos apropriados devem ser adotados para evitar misturas. 2 As reas de recebimento devem ser projetadas e equipadas para permitir que os recipientes sejam limpos, se necessrio, antes do armazenamento. Art. 119. Os produtos em quarentena devem estar em rea restrita e separada na rea de armazenamento. 1 A rea deve ser claramente demarcada e o acesso mesma somente pode ser efetuado por pessoas autorizadas. 2 Qualquer outro sistema que substitua a quarentena fsica deve oferecer nveis de segurana equivalentes. Art. 120. O armazenamento de materiais ou produtos devolvidos, reprovados ou recolhidos deve ser efetuado em rea identificada e isolada fisicamente. Art. 121. Materiais altamente ativos e radioativos, narcticos, outros medicamentos perigosos e substncias que apresentam riscos especiais de abuso, incndio ou exploso devem ser armazenados em reas seguras e protegidas, identificadas e quando apropriado devidamente segregadas, de acordo com legislao especfica vigente. Art. 122. Deve ser dada ateno especial amostragem e ao armazenamento seguro dos materiais de embalagem impressos, por serem considerados crticos qualidade dos medicamentos quanto a sua rotulagem. Art. 123. Deve haver uma rea especfica para amostragem de matrias-primas. Pargrafo nico. A amostragem deve ser conduzida de forma a evitar contaminao ou contaminao cruzada. Seo IV rea de Pesagem Art. 124. As reas destinadas pesagem das matrias-primas podem estar localizadas no almoxarifado ou na rea de produo, devendo ser especficas e projetadas para esse fim, possuindo sistema de exausto independente e adequado que evite a ocorrncia de contaminao cruzada.

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Seo V reas de Produo Art. 125. Devem ser utilizadas instalaes segregadas e dedicadas para a produo de determinados medicamentos, tais como certas preparaes biolgicas (ex. microorganismos vivos) e os materiais altamente sensibilizantes (ex. penicilinas, cefalosporinas, carbapenmicos e demais derivados betalactmicos), de forma a minimizar o risco de danos graves sade devido contaminao cruzada. 1 Em alguns casos, tais como materiais altamente sensibilizantes, a segregao deve tambm ocorrer entre eles. 2 A produo de certos produtos altamente ativos como alguns antibiticos, certos hormnios, substncias citotxicas deve ser realizada em reas segregadas. 3 Em casos excepcionais, como sinistros (incndio, inundao etc.) ou situaes de emergncia (guerra etc.) o princpio do trabalho em campanha nas mesmas instalaes pode ser aceito, desde que sejam tomadas precaues especficas e sejam feitas as validaes necessrias (incluindo validao de limpeza). Art. 126. Quando forem produzidos medicamentos altamente ativos ou altamente sensibilizantes devem ser utilizados sistemas adequados de tratamento do ar na exausto. Art. 127. As instalaes fsicas devem estar dispostas, segundo o fluxo operacional contnuo, de forma a permitir que a produo corresponda seqncia das operaes de produo e aos nveis exigidos de limpeza. Art. 128. As reas de produo, incluindo as de armazenamento de materiais em processo, devem permitir o posicionamento lgico e ordenado dos equipamentos e dos materiais, de forma a minimizar o risco de mistura entre diferentes medicamentos ou seus componentes, evitar a ocorrncia de contaminao cruzada e diminuir o risco de omisso ou aplicao errnea de qualquer etapa de fabricao ou controle. Art. 129. Nas reas onde as matrias-primas, os materiais de embalagem primrios, os produtos intermedirios ou a granel estiverem expostos ao ambiente, as superfcies interiores (paredes, piso e teto) devem ser revestidas de material liso, impermevel, lavvel e resistente, livres de juntas e rachaduras, de fcil limpeza, que permita a desinfeco e no libere partculas. Art. 130. As tubulaes, luminrias, pontos de ventilao e outras instalaes devem ser projetadas e instaladas de modo a facilitar a limpeza. Pargrafo nico. Sempre que possvel, o acesso para manuteno deve estar localizado externamente s reas de produo. Art. 131. Os ralos devem ser de tamanho adequado, instalados de forma a evitar os refluxos de lquidos ou gases e mantidos fechados quando no estiverem em uso. Pargrafo nico. Deve ser evitada a instalao de canaletas abertas; se necessrias, essas devem ser rasas para facilitar a limpeza e a desinfeco.

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Art. 132. As reas de produo devem possuir sistema de tratamento de ar adequado aos produtos manipulados, s operaes realizadas e ao ambiente externo. 1 O sistema de tratamento deve incluir filtrao de ar adequada para evitar contaminao e contaminao cruzada, controle de temperatura e, quando necessrio, de umidade e de diferenciais de presso. 2 As reas de produo devem ser regularmente monitoradas a fim de assegurar o cumprimento das especificaes. Art. 133. As instalaes para a embalagem de medicamentos devem ser especificamente planejadas e construdas de forma a evitar misturas ou contaminao cruzada. Art. 134. As reas de produo devem ser bem iluminadas, particularmente onde se realizam controles visuais. Seo VI reas de Controle de Qualidade Art. 135. Os laboratrios de controle de qualidade devem ser separados das reas de produo. Pargrafo nico. As reas em que so empregados ensaios biolgicos, microbiolgicos ou de radioistopos devem ser separadas umas das outras. Art. 136. Os laboratrios de controle de qualidade devem ser adequados s operaes que se destinam. 1 Deve existir espao suficiente para evitar misturas e contaminao cruzada. 2 Deve haver espao para armazenamento adequado de amostras, padres de referncia (se necessrio, com refrigerao), solventes, reagentes e registros. Art. 137. As reas onde forem realizados os ensaios microbiolgicos, biolgicos ou com radioistopos devem ser independentes e separadas e contar com instalaes independentes, especialmente o sistema de ar. Art. 138. Pode ser necessria a utilizao de salas separadas para proteger determinados instrumentos de interferncias eltricas, vibraes, contato excessivo com umidade e outros fatores externos. CAPTULO XIII EQUIPAMENTOS Art. 139. Os equipamentos devem ser projetados, construdos, adaptados, instalados, localizados e mantidos de forma que sejam compatveis com as operaes a serem realizadas.

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Pargrafo nico. O projeto e a localizao dos equipamentos devem minimizar os riscos de erros, permitirem limpeza e manuteno adequadas, de maneira a evitar a contaminao cruzada, acmulo de poeira, sujeira e evitar efeito negativo na qualidade dos produtos. Art. 140. Os equipamentos devem ser instalados de forma a minimizar qualquer risco de erro ou contaminao. Art. 141. A tubulao fixa deve ser claramente identificada, conforme legislao vigente, para indicar o contedo e, quando aplicvel, a direo do fluxo. Art. 142. Todas as tubulaes e dispositivos devem ser adequadamente identificados e deve-se dar preferncia ao uso de conexes ou adaptadores no-intercambiveis para gases e lquidos perigosos. Art. 143. As balanas e instrumentos de medida das reas de produo e de controle de qualidade devem possuir a faixa de trabalho e a preciso requeridas, devendo ser periodicamente calibrados. Art. 144. Os equipamentos de produo devem ser limpos, conforme procedimentos de limpeza aprovados e validados, quando couber. Art. 145. Os equipamentos e instrumentos analticos devem ser adequados aos mtodos realizados. Art. 146. Os equipamentos de lavagem, limpeza e secagem devem ser escolhidos e utilizados de forma a no representar uma fonte de contaminao. Art. 147. Os equipamentos utilizados na produo no devem apresentar quaisquer riscos para os produtos. Pargrafo nico. As partes destes equipamentos em contato direto com o produto no devem ser reativas, aditivas ou absortivas de forma a interferir na qualidade do produto. Art. 148. Todo equipamento em desuso ou com defeito deve ser retirado das reas de produo e do controle de qualidade. Pargrafo nico. Quando no for possvel, o equipamento em desuso ou com defeito deve estar devidamente identificado para evitar seu uso. Art. 149. Equipamentos fechados devem ser utilizados sempre que apropriado. Pargrafo nico. Quando so utilizados equipamentos abertos, ou quando so abertos durante qualquer operao, devem ser tomadas precaues para minimizar a contaminao. Art. 150. Os equipamentos no dedicados devem ser limpos de acordo com procedimentos de limpeza validados para evitar a contaminao cruzada. Art. 151. No caso de equipamentos dedicados, devem ser utilizados procedimentos de limpeza validados, considerando resduos de agentes de limpeza, contaminao microbiolgica e produtos de degradao, quando aplicvel.

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Art. 152. Devem ser mantidos os desenhos atualizados dos equipamentos e dos sistemas de suporte crticos. CAPTULO XIV MATERIAIS

Art. 153. Esto includos no conceito de materiais as matrias-primas, os materiais de embalagem, os gases, os solventes, os materiais auxiliares ao processo, os reagentes e os materiais de rotulagem. Seo I Geral Art. 154. Nenhum material utilizado em operaes tais como limpeza, lubrificao de equipamentos e controle de pragas deve entrar em contato direto com o produto. Pargrafo nico. Os materiais devem ser de qualidade apropriada a fim de minimizar os riscos sade. Art. 155. Todos os materiais de entrada e os produtos terminados devem ser colocados em quarentena imediatamente aps o recebimento ou produo, at que sejam liberados para uso ou comercializao. Art. 156. Todos os materiais e produtos devem ser armazenados nas condies apropriadas estabelecidas pelo fabricante, de forma ordenada para permitir a segregao de lotes e rotao do estoque, obedecendo regra primeiro que expira, primeiro que sai. Art. 157. A gua utilizada na fabricao de produtos farmacuticos deve ser adequada para o uso a que se pretende. Seo II Matrias-Primas Art. 158. A aquisio de matrias-primas deve ser realizada por uma equipe qualificada e treinada. Art. 159. As matrias-primas devem ser adquiridas somente de fornecedores aprovados pela empresa, preferencialmente, diretamente do produtor. 1 As especificaes estabelecidas pelo fabricante relativas s matrias-primas devem ser discutidas com os fornecedores. 2 Todos os aspectos da produo e do controle das matrias-primas, o processo de aquisio, o manuseio, a rotulagem e as exigncias referentes embalagem, assim como os procedimentos de reclamao e reprovao, devem ser discutidos entre o fabricante e os fornecedores. Art. 160. Para cada entrega, os recipientes devem ser verificados no mnimo quanto integridade da embalagem e do lacre, bem como quanto correspondncia entre o pedido, a nota de entrega e os rtulos dos fornecedores.

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Art. 161. Todos os materiais recebidos devem ser verificados de forma que seja assegurado que a entrega esteja em conformidade com o pedido. 1 Os recipientes devem ser limpos e rotulados com as informaes necessrias. 2 Quando forem utilizados rtulos de identificao interna, esses devem ser anexados aos recipientes de forma que as informaes originais sejam mantidas. Art. 162. As avarias nos recipientes ou quaisquer outros problemas que possam afetar a qualidade da matria-prima devem ser registrados, relatados ao departamento de controle de qualidade e investigados. Art. 163. Se uma entrega de material contiver diferentes lotes, cada lote deve ser individualmente amostrado, analisado e liberado. Art. 164. As matrias-primas colocadas na rea de armazenamento devem estar adequadamente identificadas. 1 Os rtulos devem conter, pelo menos, as seguintes informaes: I - nome da matria-prima e o respectivo cdigo interno de referncia, quando aplicvel; II - nome do fabricante e respectivo nmero de lote; III - quando aplicvel, nmero do lote atribudo pelo fornecedor e o nmero do lote dado pela empresa no momento do recebimento; IV - situao da matria-prima no armazenamento (em quarentena, em anlise, aprovado, reprovado, devolvido); e V - data de fabricao, data de reteste ou prazo de validade e quando aplicvel, a data de reanlise. 2 permitida a identificao por sistema eletrnico validado. Neste caso, no necessrio constar no rtulo todas as informaes acima descritas. Art. 165. Deve haver procedimentos ou medidas adequadas para assegurar a identidade do contedo de cada recipiente de matria-prima. Pargrafo nico. Os recipientes dos quais tenham sido retiradas amostras devem ser identificados. Art. 166. Somente as matrias-primas liberadas pelo departamento de controle de qualidade e que estejam dentro do prazo previsto para sua utilizao devem ser utilizadas. Art. 167. As matrias-primas devem ser manuseadas somente por funcionrios designados, de acordo com procedimentos escritos.

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Pargrafo nico. As matrias-primas devem ser cuidadosamente pesadas ou medidas, em recipientes limpos e corretamente identificados. Art. 168. As matrias-primas pesadas ou medidas, assim como seus respectivos pesos ou volumes, devem ser conferidas por outro funcionrio ou sistema automatizado de conferncia, devendo ser mantidos os registros. Art. 169. As matrias-primas pesadas ou medidas para cada lote de produo devem ser mantidas juntas e visivelmente identificadas como tal. Seo III Material de Embalagem Art. 170. A aquisio, o manuseio e o controle de qualidade dos materiais de embalagem primrios, secundrios e de materiais impressos devem ser realizados da mesma forma que para as matrias-primas. Art. 171. Os materiais de embalagem impressos devem ser armazenados em condies seguras de modo a excluir a possibilidade de acesso no autorizado. 1 Rtulos em bobinas devem ser utilizados sempre que possvel. 2 Rtulos fracionados e outros materiais impressos soltos devem ser armazenados e transportados em recipientes fechados e separados de forma a evitar misturas. 3 Os materiais de embalagem devem ser enviados para produo apenas por pessoal designado, seguindo procedimento aprovado e documentado. Art. 172. Cada lote de material de embalagem, incluindo material impresso, deve receber um nmero especfico de referncia ou marca de identificao. Art. 173. Os materiais impressos, embalagens primrias ou secundrias desatualizados e obsoletos devem ser destrudos e esse procedimento deve ser registrado. Art. 174. Todos os produtos e materiais de embalagem a serem utilizados devem ser verificados no ato da entrega ao departamento de embalagem em relao quantidade, identidade e conformidade com as instrues de embalagem. Seo IV Produtos Intermedirios e a Granel Art. 175. Os produtos intermedirios e os produtos a granel devem ser mantidos sob condies especificas determinadas para cada produto. Art. 176. Os produtos intermedirios e os produtos a granel adquiridos, devem ser manuseados no recebimento como se fossem matrias-primas. Seo V

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Produtos Terminados Art. 177. Os produtos terminados devem ser mantidos em quarentena at sua liberao final. Pargrafo nico. Aps a liberao, os produtos terminados devem ser armazenados como estoque disponvel, de acordo com as condies estabelecidas pelo fabricante. Seo VI Materiais Reprovados, Recuperados e Reprocessados Art. 178. Os materiais e os produtos reprovados devem ser identificados como tal e armazenados separadamente, em reas restritas. Pargrafo nico. Tais materiais e produtos podem ser devolvidos aos fornecedores ou, quando aplicvel, reprocessados ou destrudos dentro de um prazo justificvel e a ao adotada deve ser aprovada por pessoa designada. Art. 179. O reprocesso ou recuperao de produtos reprovados deve ser excepcional. 1 O reprocesso ou recuperao permitido apenas se a qualidade do produto final no for afetada, as suas especificaes forem atendidas e ainda se for realizado em consonncia com um procedimento definido e autorizado aps avaliao dos riscos envolvidos. 2 Deve ser mantido registro do reprocesso ou da recuperao. 3 Um lote reprocessado ou recuperado deve receber um novo nmero de lote. Art. 180. A introduo de lotes anteriores ou parte desses, em conformidade com a qualidade exigida, em um lote do mesmo produto em uma etapa definida da fabricao deve ser autorizada previamente. 1 Essa recuperao deve ser feita de acordo com um procedimento definido, aps a avaliao dos riscos envolvidos, incluindo qualquer efeito possvel sobre o prazo de validade. 2 A recuperao deve ser registrada. Art. 181. A necessidade de testes adicionais de qualquer produto terminado que tenha sido reprocessado, ou que tenha sofrido incorporao, deve ser considerada pelo Controle de Qualidade. Seo VII Produtos Recolhidos Art. 182. Os produtos recolhidos devem ser identificados e armazenados separadamente em uma rea segura at que haja uma deciso sobre seu destino. Pargrafo nico. A deciso deve ser tomada o mais rpido possvel e em conformidade com a legislao especfica sobre recolhimento de medicamentos.

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Seo VIII Produtos Devolvidos Art. 183. Os produtos devolvidos devem ser destrudos, a menos que seja possvel assegurar que sua qualidade continua satisfatria; nesses casos, podem ser considerados para revenda, nova rotulagem, ou medidas alternativas somente aps avaliao crtica realizada pela rea da qualidade, conforme procedimento escrito. 1 Devem ser considerados na avaliao, a natureza do produto, quaisquer condies especiais de armazenamento, sua condio e histrico, bem como o tempo decorrido desde sua expedio. 2 Em caso de dvida sobre a qualidade, os produtos devolvidos no devem ser considerados adequados para nova expedio ou reutilizao. 3 Qualquer medida tomada deve ser registrada. Seo IX Reagentes e Meios de Cultura Art. 184. Deve haver registros para o recebimento e a preparao de reagentes e meios de cultura. Art. 185. Os reagentes preparados devem ser elaborados de acordo com procedimentos escritos, apropriadamente rotulados e mantidos os registros da preparao. 1 O rtulo deve indicar a concentrao, a data de preparo, o fator de padronizao, o prazo de validade, a data da prxima padronizao e as condies de armazenamento. 2 O rtulo deve ser assinado e datado pela pessoa que preparou o reagente. Art. 186. Devem ser feitos controles positivos, assim como negativos, para que seja verificada a adequao dos meios de cultura. Pargrafo nico. O tamanho do inculo utilizado nos controles positivos deve ser apropriado sensibilidade exigida. Seo X Padres de Referncia Art. 187. Devem ser utilizados padres de referncia oficiais, sempre que existirem. Pargrafo nico. Na ausncia desses, devem ser utilizados padres de referncia devidamente caracterizados. Art. 188. Um padro de referncia no adquirido de uma farmacopia reconhecida deve ser do mais elevado grau de pureza possvel de ser obtido e cuidadosamente caracterizado a fim de garantir sua identidade, teor, qualidade, pureza e potncia.

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1 Os procedimentos analticos qualitativos e quantitativos empregados para caracterizar um padro de referncia devem ser mais extensos do que os utilizados para controlar a identidade, teor, qualidade, pureza e potncia do frmaco ou medicamento. 2 Os procedimentos analticos utilizados para caracterizar um padro de referncia no devem se basear apenas em testes de comparao a um padro de referncia anteriormente caracterizado. 3 A documentao de caracterizao deve estar disponvel e ser mantida sob a responsabilidade de uma pessoa designada. Art. 189. Os padres de referncia oficiais devem ser utilizados somente para o propsito descrito na respectiva monografia. Art. 190. Os padres de referncia devem ser armazenados de acordo com as recomendaes do fabricante. Pargrafo nico. Devem ser seguidas as recomendaes do fabricante quanto correta utilizao, incluindo o pr-tratamento (dessecao, correo de teor etc.) dessas substncias. Art. 191. Todos os padres secundrios ou de trabalho devem ser padronizados em relao a um padro de referncia. Art. 192. Caso necessrio, devem ser realizadas verificaes apropriadas em intervalos regulares com a finalidade de assegurar a padronizao dos padres secundrios. Art. 193. Todos os padres de referncia devem ser armazenados e utilizados de forma que no afetem negativamente a sua qualidade. Seo XI Materiais Residuais Art. 194. Devem ser tomadas providncias quanto guarda apropriada e segura dos materiais residuais a serem eliminados. Pargrafo nico. As substncias txicas e materiais inflamveis devem ser guardados em locais de acesso restrito, conforme exigido pela legislao vigente. Art. 195. O material residual deve ser coletado em recipientes adequados, mantido em local especifico e eliminado de forma segura em intervalos regulares e freqentes, de acordo com as normas sanitrias. Pargrafo nico. O material residual no deve ser acumulado. Seo XII Materiais Diversos

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Art. 196. No deve ser permitido que os produtos raticidas, inseticidas, agentes fumigantes e materiais sanitizantes contaminem os equipamentos, as matrias-primas, os materiais de embalagem, os materiais em processo ou os produtos terminados. CAPTULO XV DOCUMENTAO Art. 197. A documentao constitui parte essencial do sistema de Garantia da Qualidade e deve estar relacionada com todos os aspectos das BPF. 1 A documentao tem como objetivo definir as especificaes de todos os materiais e os mtodos de fabricao e controle, a fim de assegurar que todo pessoal envolvido na fabricao saiba decidir o que fazer e quando faz-lo. 2 A documentao tem a finalidade de garantir que a pessoa designada tenha todas as informaes necessrias para decidir acerca da liberao de determinado lote de medicamento para venda, possibilitar um rastreamento que permita a investigao da histria de qualquer lote sob suspeita de desvio da qualidade e assegurar a disponibilidade dos dados necessrios para validao, reviso e anlise estatstica. 3 Todos os documentos devem estar facilmente disponveis, reunidos em uma nica pasta ou separados. Seo I Geral Art. 198. Os documentos devem ser redigidos, revisados, aprovados e distribudos somente a pessoas designadas. Pargrafo nico. Devem atender a todas as etapas de fabricao autorizadas pelo registro. Art. 199. Os documentos devem ser aprovados, assinados e datados pela pessoa designada. Pargrafo nico. Nenhum documento deve ser modificado sem autorizao e aprovao prvias. Art. 200. O contedo dos documentos no pode ser ambguo. 1 O ttulo, a natureza e o seu objetivo devem ser apresentados de forma clara, precisa e correta. 2 Deve ser disposto de forma ordenada e ser de fcil verificao. 3 Os documentos reproduzidos devem ser legveis e ter garantida a sua fidelidade em relao ao original. Art. 201. Os documentos devem ser regularmente revisados e atualizados. 1 Quando determinado documento for revisado, deve haver um sistema que impea o uso inadvertido da verso obsoleto.

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2 Os documentos obsoletos devem ser mantidos por um perodo especfico de tempo definido em procedimento. Art. 202. Quando os documentos exigirem a entrada de dados, estes devem ser claros, legveis e indelveis. Pargrafo nico. Deve ser deixado espao suficiente para cada entrada de dados. Art. 203. Toda alterao efetuada em qualquer documento deve ser assinada, datada e possibilitar a leitura da informao original. Pargrafo nico. Quando for o caso, deve ser registrado o motivo da alterao. Art. 204. Deve ser mantido registro de todas as aes efetuadas de tal forma que todas as atividades significativas referentes fabricao de medicamentos possam ser rastreadas. Pargrafo nico. Todos os registros devem ser retidos por, pelo menos, um ano aps o vencimento do prazo de validade do produto terminado. Art. 205. Os dados podem ser registrados por meio de sistema de processamento eletrnico, por meios fotogrficos ou outros meios confiveis. 1 As frmulas mestras/frmulas padro e os Procedimentos Operacionais Padro relativos ao sistema em uso devem estar disponveis e a exatido dos dados registrados deve ser verificada. 2 Se o registro dos dados for feito por meio de processamento eletrnico, somente pessoas designadas podem modificar os dados contidos nos computadores. 3 Deve haver registro das alteraes realizadas. 4 O acesso aos computadores deve ser restrito por senhas ou outros meios. 5 A entrada de dados considerados crticos, quando inserida manualmente em um sistema, deve ser conferida por outra pessoa designada. 6 Os registros eletrnicos dos dados dos lotes devem ser protegidos por meio de cpias em fita magntica, microfilme, impresso em papel ou outros meios. 7 Durante o perodo de reteno, os dados devem estar prontamente disponveis. Seo II Rtulos Art. 206. A identificao afixada nos recipientes, nos equipamentos, nas instalaes e nos produtos deve ser clara, sem ambigidade e em formato aprovado pela empresa, contendo os dados necessrios.

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Pargrafo nico. Podem ser utilizadas alm do texto, cores diferenciadas que indiquem sua condio (em quarentena, aprovado, reprovado, limpo, dentre outras). Art. 207. Todos os produtos terminados devem ser identificados, conforme legislao vigente. Art. 208. Os rtulos dos padres de referncia e documentos que os acompanham devem indicar a concentrao, a data de fabricao, a data em que o lacre foi aberto, as condies de armazenamento e, quando aplicvel, o prazo de validade e o nmero de controle. Seo III Especificaes e Ensaios de Controle de Qualidade Art. 209. Os mtodos de controle de qualidade devem ser validados antes de serem adotados na rotina, levando-se em considerao as instalaes e os equipamentos disponveis. Pargrafo nico. Os mtodos analticos compendiais no requerem validao, entretanto antes de sua implementao, devem existir evidncias documentadas de sua adequabilidade nas condies operacionais do laboratrio. Art. 210. Todas as especificaes de matrias-primas, materiais de embalagem e produtos terminados devem estar devidamente autorizadas, assinadas e datadas, bem como mantidas pelo Controle de Qualidade ou Garantia da Qualidade. Art. 211. Devem ser realizados ensaios nos produtos intermedirios e no produto a granel, quando couber. Pargrafo nico. Devem tambm existir especificaes relacionadas gua, aos solventes e aos reagentes (cidos e bases) utilizados na produo. Art. 212. Devem ser realizadas revises peridicas das especificaes para que sejam atualizadas conforme as novas edies da farmacopia nacional ou outros compndios oficiais. Art. 213. As farmacopias, os padres de referncia, as referncias de espectrometria e outros materiais de referncia necessrios devem estar disposio no laboratrio de controle de qualidade. Seo IV Especificaes para Matrias-Primas e Materiais de Embalagem Art. 214. As especificaes das matrias-primas, dos materiais de embalagem primria e dos materiais impressos devem possuir uma descrio, incluindo no mnimo: I - cdigo interno de referncia e nome conforme DCB, se houver; II - referncia da monografia farmacopica, se houver; e III - requisitos quantitativos e qualitativos com os respectivos limites de aceitao.

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1 Dependendo da prtica adotada pela empresa, podem ser adicionados outros dados s especificaes, tais como: I - identificao do fornecedor e do produtor original dos materiais; II - amostra do material impresso; III - orientaes sobre a amostragem, os testes de qualidade e as referncias utilizada nos procedimentos de controle; IV - condies de armazenamento e as precaues; e V - perodo mximo de armazenamento antes que seja realizada nova anlise. 2 Os materiais de embalagem devem atender s especificaes dando nfase a sua compatibilidade com os medicamentos. 3 O material deve ser examinado em relao presena de defeitos e marcas de identificao corretas. Art. 215. Os documentos com a descrio dos procedimentos de ensaio de controle devem indicar a freqncia de execuo de ensaios de cada matria-prima, conforme determinado por sua estabilidade. Seo V Especificaes para Produtos Intermedirios e a Granel Art. 216. As especificaes dos produtos intermedirios e a granel devem estar disponveis sempre que estes materiais forem adquiridos ou expedidos, ou se os dados sobre os produtos intermedirios forem utilizados na avaliao do produto final. Pargrafo nico. Essas especificaes devem ser compatveis com as especificaes relativas s matriasprimas ou aos produtos terminados. Seo VI Especificaes para Produtos Terminados Art. 217. As especificaes para produtos terminados devem incluir: I - nome genrico do produto e marca ou denominao comercial, quando for o caso; II - nome(s) do(s) princpio(s) ativo(s) com suas respectivas DCB; III - frmula ou referncia mesma; IV - forma farmacutica e detalhes de embalagem; V - referncias utilizadas na amostragem e nos ensaios de controle;

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VI - requisitos qualitativos e quantitativos, com os respectivos limites de aceitao; VII - condies e precaues a serem tomadas no armazenamento, quando for o caso; e VIII - prazo de validade. Seo VII Frmula Mestra/Padro Art. 218. Deve existir uma frmula mestra/padro autorizada para cada produto e tamanho de lote a ser fabricado. Art. 219. A frmula mestra/padro deve incluir: I - o nome do produto com o cdigo de referncia relativo sua especificao; II - descrio da forma farmacutica, concentrao do produto e tamanho do lote; III - lista de todas as matrias-primas a serem utilizadas (com suas respectivas DCB); com a quantidade utilizada de cada uma, usando o nome genrico e referncia que so exclusivos para cada material. Deve ser feita meno a qualquer substncia que possa desaparecer no decorrer do processo; IV - declarao do rendimento final esperado, com os limites aceitveis, e dos rendimentos intermedirios, quando for o caso; V - indicao do local de processamento e dos equipamentos a serem utilizados; VI - os mtodos (ou referncia a eles) a serem utilizados no preparo dos principais equipamentos, como limpeza (especialmente aps mudana de produto), montagem, calibrao e esterilizao; VII - instrues detalhadas das etapas a serem seguidas na produo (verificao dos materiais, prtratamentos, a seqncia da adio de materiais, tempos de mistura, temperaturas etc.); VIII - instrues relativas a quaisquer controles em processo com seus limites de aceitao; IX - exigncias relativas ao acondicionamento dos produtos, inclusive sobre o recipiente, a rotulagem e quaisquer condies especiais de armazenamento; e X - quaisquer precaues especiais a serem observadas. Seo VIII Instrues de Embalagem Art. 220. Deve haver instrues autorizadas quanto ao processo de embalagem, relativas a cada produto e ao tamanho e tipo de embalagem. 1 As instrues devem incluir os seguintes dados:

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I - nome do produto; II - descrio de sua forma farmacutica, sua concentrao e via de administrao, quando for o caso; III - tamanho da embalagem, expresso em nmero, peso ou volume do produto contido no recipiente final; IV - listagem completa de todo material de embalagem necessrio para um tamanho de lote padro, incluindo as quantidades, os tamanhos e os tipos, com o cdigo ou nmero de ref