Revista Dental Press de Ortodontia e Ortopedia Facial - V.4, Nº 2 - MAR./ABR. - 1999 56

“Este é o primeiro de uma série de artigosem que profissionais com interesse em pesqui-sa apresentarão os avanços nas ciências bási-cas relevantes para a ortodontia clínica. Esteprimeiro artigo sobre remodelação óssea escri-to por Peter Hill, determina um alto padrãopara os próximos a serem editados. Outros ar-tigos sobre biologia muscular, regulação damodificação tecidual, desenvolvimento cranio-facial, sinalização celular e citocinas farãoparte de edições futuras desta revista. Espera-se que estes artigos sejam de interesse nãoapenas aos alunos de pós-graduação, mas tam-bém aos clínicos em exercício”.

J. Sandy, Sub-Editor

Artigo Traduzido

023-98.ART - Bone RemodellingBritish Journal of Orthodontics, v.25, n.2, p.101-107, 1998Tradução: Maria Alexandra Palma Contar Grosso; Revisão Científica: Dra. Luciane Maeda;Diagramação: Valéria Vieira de Andrade.Consultoria: Dr. Alberto Consolaro, Dr. Liogi Iwaki Filho.

P. A. Hill, B.D. S., F. D. S., M. Orth., B.SC, M.SC., PhDDepartamento de Ortodontia e Odontopediatria, Unidade de Medicina e Ciências Odontológicas dosHospitais Guy e St. Thomas, London Bridge, London SE1 9RT.

Remodelação ÓsseaBone Remodelling

fenótipos celulares, regulados por vários fato-res bioquímicos e mecânicos. É provável que aprincipal razão para a remodelação seja per-mitir que os ossos respondam e se adaptem àsforças mecânicas quando estas ocorrem comoum resultado do exercício físico e durante aaplicação de carga mecânica, como durante amovimentação dentária ortodôntica. As anor-malidades na remodelação óssea ocorrem emalgumas das doenças mais comuns que afe-tam os seres humanos tal como osteoporose,periodontite, artrite e osteólise induzida portumor. Embora estas disfunções sejam comunse causem sofrimento considerável, na maioriados casos, pouco se sabe sobre os mecanismosresponsáveis pela disfunção da remodela-ção óssea que os caracteriza. Isto não é no-vidade, uma vez que, no momento, nãocompreendemos os mecanismos responsá-veis pelo controle da remodelação óssea nor-mal e nem como ela é tão coordenada e equi-librada. No entanto, as novas técnicas parase estudar a função óssea no nível celular(célula óssea e cultura de órgão), a disponibi-lidade de moléculas recombinantes e sondascomplementares de DNA, o novo entendimen-to revelado pelo gene “knockout” e pelos ex-perimentos transgênicos, bem como as no-vas técnicas para se estudar a função óssea anível clínico, devem esclarecer os mecanis-mos de controle para as ocorrências celu-

IntroduçãoA marcante evolução nos estudos em bio-

logia óssea durante as últimas duas décadastanto reforçou o nosso entendimento sobre aregulação da remodelação óssea como nos per-mitiu definir algumas das principais questõesainda não respondidas. O osso é um tecidodinâmico que constantemente sofre remode-lação, mesmo que o crescimento e a modela-gem do esqueleto tenham sido finalizados. Aremodelação óssea é um processo de aposiçãono qual há remoção localizada do osso velho(reabsorção) e sua substituição por osso re-centemente formado. O processo é complexo,necessita de interação entre diferentes

Unitermos:Remodelaçãoóssea; Biologiaóssea.

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lares na remodelação óssea normal e final-mente levar às recentes informações e me-didas de tratamento para inibir ou evitarestas disfunções. Além disso, um entendi-mento sobre os mecanismos bioquímicos emoleculares que permitem que a célulasósseas se adaptem às alterações em seuambiente mecânico é essencial para a prá-tica da ortodontia clínica e para o seu de-senvolvimento futuro como uma discipli-na acadêmica. Esta revisão apresenta oentendimento que temos no momento so-bre a remodelação óssea e sua regulaçãobem como uma base para se atender a ques-tões não respondidas.

Estrutura Óssea e Remodela-ção

O osso é um tecido conjuntivo especi-alizado composto por fases minerais e or-gânicas, perfeitamente organizado paradesempenhar o papel de estrutura de sus-tentação do corpo. Para cumprir esta ta-refa, ele é formado por uma combinaçãode osso compacto denso e osso esponjoso(trabecular), reforçado nos pontos de ten-são. A fase mineral do esqueleto contribuicom cerca de dois terços de seu peso, oterço restante é matriz orgânica, consti-tuindo-se principalmente de colágeno doTipo I e quantidades pequenas de proteí-nas não-colagênicas. Dois tipos princi-pais de células são encontrados no osso,o osteoclasto e o osteoblasto, os princi-pais agentes na modificação da matriz

óssea (FIG. 1). O osteoblasto produz amatriz que se mineraliza de uma manei-ra bem regulada. Esta matriz minerali-zada pode ser removida pela atividadedo osteoclasto, quando ativado.

O osso está constantemente sofrendoremodelação, um processo complexo queenvolve a reabsorção do osso numa super-fície em particular seguida por uma fase deformação óssea. Em adultos normais, háum equilíbrio entre a quantidade de ossoreabsorvido pelos osteoclastos e a quanti-dade de osso formado pelos osteoblastos(FROST, 1964). A remodelação óssea ocorreem pequenos conjuntos de células chama-dos de unidades multicelulares básicas(BMUs) que transformam o osso em su-perfícies ósseas (FROST, 1991); ao mes-mo tempo, ~20% da superfície óssea es-ponjosa sofre remodelação. Cada BMU égeográfica e cronologicamente separada deoutros conjuntos de remodelação. Isto su-gere que a ativação da seqüência de ocor-rências celulares responsáveis pelo remo-delação seja controlada localmente talvezpor fatores autócrinos ou parácrinos gera-

dos no microambiente ósseo. O conceitoatual de remodelação óssea se baseia nahipótese de que os precursores osteoclásti-cos se ativam e se diferenciam em osteo-clastos e iniciam o processo de reabsorçãoóssea. Esta etapa é seguida por uma fasede formação óssea. O número de locais queentram na fase de formação óssea, cha-mada de freqüência de ativação, juntamen-te com os índices individuais dos dois pro-cessos, determinam o índice de modifica-ção tecidual (CHARLES et al, 1987;ERICKSEN et al, 1986).

O sinal que inicia a remodelação ós-sea não foi identificado, mas evidênciasmostram que a força mecânica pode alte-rar a arquitetura óssea local. A necessida-de de tensão mecânica na formação detubérculos ósseos nos locais de inserçõesde tendão é elegantemente demonstradaem ratos nos quais os genes myf-5 e myo-D ficam inativados (RUDNICKI et al,1993). Estes ratos carecem de turbérculosósseos, presumivelmente como resultadodo mal desenvolvimento muscular e, por-tanto, de tensão mecânica reduzida nos

FIGURA 1 - Fotomicrografia óptica doosso trabecular. Os osteoclastos mul-tinucleados (setas grandes) estão noosso mineralizado em reabsorçãonuma lacuna de Howship enquanto ososteoblastos (setas pequenas) secolocam na matriz sobre a superfíciedo osteóide. Os osteócitos (ponta deseta) são encontrados dentro da ma-triz mineralizada. (Hematoxilina eEosina, 80x, ampliada para 250% nareprodução).

FIGURA 2 - Estádios da remodelação óssea. Fase de reabsorção: os osteoclas-tos multinucleados ativados derivados dos monócitos da medula óssea reab-sorvem uma discreta área de matriz óssea mineralizada. Fase reversa: ascélulas subseqüentemente osteoprogenitoras (precursoras dos osteoblastos)que podem se proliferar localmente e diferenciar em osteoblastos, migrampara uma lacuna de reabsorção e revelam a atividade osteoclástica anterior.Fase formadora: os osteoblastos depositam matriz óssea nova, inicialmentenão-mineralizada e chamada de osteóide e, desta maneira, preenchem a la-cuna de reabsorção. Fase de repouso: uma vez submersa no osteóide, ososteoblastos amadurecem em osteócito diferenciado terminalmente. Os oste-oblastos que revestem a superfície do pacote de osso recentemente formadosão células de revestimento quiescentes até serem ativadas.

CICLO DA REMODELAÇÃO ÓSSEACélulas de revestimento e

osteócitos

Osteoblastos

FORMAÇÃOPrecursores dos

osteoblastos

FASE REVERSA

FASE DE REPOUSO

Ativação dososteoclastos

Osteoclastos

REABSORÇÃO

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locais de inserção do tendão. Na biologiaesquelética, enquanto as protaglandinasestão envolvidas, o quanto de tensão ésentida pelas células ósseas residentes eem quanto tais sinais contribuem para ocontrole celular e molecular da remode-lação óssea, são questões importantesainda sem solução. Mais recentemente,foi demonstrado que a força mecânicapode ser sentida pelos osteócitos e queestas células secretam fatores parácrinos,tal como o fator de crescimento do tipo

insulina (IGF)-I em resposta às forçasmecânicas (LEAN et al, 1996). Emborao IGF-I possa agir como um fator de apo-sição no ciclo de remodelação óssea, osinal que inicia o ciclo permanece indefi-nido. A seqüência de ocorrências no ci-clo da remodelação normal é sempre amesma, reabsorção óssea osteoclástica,uma fase reversa, seguida por formaçãoóssea osteoblástica para reparar o defei-to (FIG. 2).

A finalização da reabsorção óssea e o

início da formação óssea nas lacunas dereabsorção ocorrem através de um meca-nismo de aposição (PARFITT, 1982). O pro-cesso de aposição garante que uma quan-tidade equivalente de osso seja deixada apósa fase anterior de reabsorção. A naturezadetalhada da ativação e do mecanismo deaposição ainda é desconhecida, embora al-guns fatores de crescimento e proteinases,tal como o fator de crescimento beta-trans-formador (TGF)-β, IGFs I e II, e ativadoresdo plasminogênio tenham sido propostos(MARTIN e NG, 1994; MUNDY, 1994).Se a ativação dos osteoblastos inicia si-multaneamente com o recrutamento doosteoclasto ou em algum estágio poste-rior durante o desenvolvimento das lacu-nas, ainda não está estabelecido. Um mo-delo que ilustra este processo de “aposi-ção” é apresentado na FIG. 3. Durante areabsorção, os osteoclastos liberam fato-res locais do osso que possuem dois efei-tos: inibição da função osteoclástica eestimulação da atividade osteoblástica.Além disso, os osteoclastos sozinhos pro-duzem e liberam fatores que possuem umefeito regulatório negativo sobre sua ati-vidade e reforçam a função osteoblástica.Finalmente, quando os osteoclastos com-pletam o ciclo da reabsorção, eles secretamproteínas que posteriormente servemcomo um substrato para a fixação doosteoblasto (MCKEE et al, 1993).

A remodelação óssea é regulada porhormônios sistêmicos e por fatores locaisque afetam as células da linhagem dos os-teoclastos e osteoblastos e exercem seusefeitos sobre (i) a replicação de células nãodiferenciadas, (ii) o recrutamento de célu-las e (iii) a função diferenciada das células(veja TAB. 1 e 2; CANALIS, 1983). O pro-

FIGURA 3 - Remodelação óssea (aposição). Representação diagramática dareabsorção óssea osteoclástica seguida da aposição por formação ósseaosteoblástica. A ocorrência inicial envolve a síntese e liberação das matrizes demetaloproteinase (MMPs) pelos osteoblastos, responsáveis por degradar oosteóide, expondo a matriz mineralizada que pode ser quimiotática ao osteo-clasto. O osteoblasto também estimula diretamente a atividade do osteoclas-to. Durante o processo de reabsorção, fatores de crescimento são liberados damatriz que então ativa as células osteoprogenitoras. As células osteoprogenitorasamadurecem em osteoblastos e finalmente substituem o osso reabsorvido. Osmecanismos pelos quais os osteoblastos são direcionados para formar ossosomente na lacuna de reabsorção podem ser devido à presença de moléculastal como o TGF-β e BMPs, deixados para trás durante a atividade osteoclástica.Os osteócitos se comunicam um com o outro via processos citoplasmáticos.

Fatores secretados pelos osteoblastos, por exemplo, as matrizes de metaloproteinase.Fatores liberados do osso pelos osteoclastos, por exemplo, TGFβ, BMPs, IGF-I e IGF-II

REMODELAÇÃO ÓSSEA (APOSIÇÃO)

Osteoblastos

Osteóide

Osteócitos

Osso Mineralizado

Osteoclasto

Osteoblasto ori-ginou das meta-

loproteinasesque degradam o

osteóideLacuna dereabsorção

TABELA 2Fatores de crescimento que regulam a

remodelação óssea

Fatores de crescimento insulina-like (IGF) I e II

Superfamília do Fator de crescimento beta-transforma-

dor (TGFβ) incluindo-se as proteínas osteomorfogenéti-

cas (BMPs)

Fatores de crescimento para fibroblasto (FGF)

Fatores de crescimento derivados de plaquetas (PDGF)

Citocinas como interleucina (IL), fator de necrose

tumoral (TNF), e famílias de fatores estimuladores da

colônia (CSF)

Hormônios polipeptídeos

Hormônio da paratiróide

Calcitonina

Insulina

Hormônio do crescimento

Hormônios Esteróides

1,25 dihidroxivitamina D3

Glucocorticóides

Esteróides sexuais

Hormônios da Tiróide

TABELA 1Hormônios que regulam a remodelação óssea

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duto final da remodelação é a manutençãode uma matriz óssea mineralizada e docomponente orgânico maior desta matriz,o colágeno do Tipo I. Os fatores locais sãosintetizados por células esqueléticas e in-cluem fatores de crescimento, citocinas eprostaglandinas. Os fatores de crescimen-to são polipeptídeos que regulam areplicação e função diferenciada das célu-las. Os fatores de crescimento possuem efei-tos sobre as células da mesma classe (fato-res autócrinos) ou sobre as células de ou-tras classes dentro do tecido (fatoresparácrinos). A presença de fatores locaisnão é particularidade do sistema esqueléti-co porque os tecidos não esqueléticos tam-bém sintetizam e respondem aos fatoresautócrinos e parácrinos. Os fatores do cres-cimento também estão presentes na circu-lação e podem agir como reguladoressistêmicos do metabolismo esquelético, masos fatores produzidos localmente possuemfunções mais diretas e importantes no cres-cimento celular. Os fatores do crescimentopodem desempenhar um papel fundamen-tal na aposição da formação óssea com areabsorção óssea e, possivelmente, napatofisiologia das disfunções ósseas.

Reabsorção ÓsseaA cascata da reabsorção óssea envol-

ve uma série de etapas direcionadas paraa remoção dos constituintes minerais eorgânicos da matriz óssea pelos osteoclas-tos, auxiliados pelos osteoblastos. O pa-pel do osteoclasto como uma célula dereabsorção maior e sua estrutura e pro-priedades bioquímicas foram bem carac-terizados (ROODMAN, 1996). O primei-ro estágio envolve o recrutamento e dis-seminação dos progenitores osteoclásti-cos para o osso. Os precursores dos osteo-clastos são claramente de origemhemopoiética (WALKER, 1973) e relacio-nados à linhagem monócito-macrófago,mas o ponto de divergência daquela li-nhagem não está estabelecido(HATTERSLEY et al, 1991). As célulasprogenitoras são recrutadas dos tecidoshemopoiéticos tal como a medula óssea etecidos esplênicos ao osso via correntesangüínea circulatória. Elas se proliferame se diferenciam em osteoclastos atravésde um mecanismo que envolve a interação

célula-a-célula com células osteoblásticasestromais (SUDA et al, 1996). É provávelque uma subpopulação de monócitos damedula e circulação seja, na verdade, pré-osteoclastos determinados. O próximopasso envolve a preparação da superfícieóssea pela remoção da camada de osteóidenão-mineralizado pelos osteoblatos de re-vestimento que produzem várias enzimasproteolíticas, em particular a matriz dasmetaloproteinases (MMPs), colagenase egelatinase (MEIKLE et al, 1992). Este pro-cesso facilita o acesso dos osteoclastos aoosso mineralizado subjacente. O próximopasso envolve o reconhecimento das pro-teínas da matriz óssea extracelular viamembros da superfamília da integrina dosreceptores de adesão, em particular o re-ceptor vitronectina ανβ3 (LAKKAKORPIet al, 1991). O receptor vitronectina seliga às proteínas da matriz extracelular,tal como a osteopontina, num local dereconhecimento do ácido arginino-glicino-aspártico (RGD) e parece essencial para aindução da polarização osteoclástica. Oúltimo processo envolve a formação debordas escovadas e zonas claras, dois dosaspectos mais característicos dos osteo-clastos (ROODMAN, 1996; SUDA et al,1996). A zona clara é uma região livre deorganela do citoplasma rico em filamentosF-actina (anéis de actina). Estes anéis deactina juntamente com os receptoresintegrina e RGD que contém proteínasextracelulares formam adesões oupodossomos focais. As adesões focais sãoresponsáveis pela forte interação célula-substrato e o fechamento do espaço ex-terno abaixo da célula onde a borda on-dulada se espalha e ocorre a dissoluçãoda matriz óssea. Este espaço extracelularé chamado de “compartimento de reab-sorção” ou “lacuna de reabsorção”. O ter-ceiro estágio envolve a ativação do osteo-clasto na superfície do osso mineralizado.Este provavelmente é iniciado pelos efei-tos dos fatores locais sobre as células dalinhagem do osteoblasto ao invés da ati-vação direta dos osteoclastos e seus pre-cursores (MARTIN e NG, 1994). Além doconceito clássico de que os osteoblastosliberam um fator (es) de ativação osteo-clástica, descobertas recentes propuseramum novo conceito de que os osteblastos

podem ativar os osteoclastos através deum mecanismo que envolve o contatocélula-a-célula (FULLER et al, 1991). Opróximo passo envolve o osteoclasto ati-vado que reabsorve o osso pela produçãode íons de hidrogênio (dissolução do mi-neral) e enzimas proteolíticas (degrada-ção da matriz orgânica) no ambiente lo-calizado (hemi- vacúolo) sob a borda on-dulada da célula. Os íons de hidrogêniosão gerados dentro da célula pela enzimaanidrase carbônica II (LAITALA eVAANANEN, 1994) que está localizadano citoplasma próximo à borda ondulada(GAY e MULLER, 1974). A principal im-portância da anidrase carbônica II no os-teoclasto foi demonstrada em estudoscom pacientes com ausência congênitadessa enzima e osteopetrose (SLY et al,1985). Os prótons são extruídos ao lon-go da borda ondulada em micro-ambien-te de reabsorção por um próton vacuolarpolarizado (BLAIR et al, 1989). A degra-dação da matriz orgânica colagenosa se-gue a dissolução da matriz mineralizadae envolve duas classes maiores deenzimas, proteinases cisteína lisossômicatal como a catepsina B, L e K (HILL et al,1994a; DRAKE et al, 1996) e MMPs in-cluindo a colagenase e a gelatinase B (HILLet al, 1993; 1994b; 1995).

Os osteoclastos finalmente sofremapoptose ou morte celular programada,caracterizada por condensação citoplás-mica e nuclear e fragmentação do DNAnuclear em unidades de tamanho nucle-ossômico. O TGF-β que bloqueia a reab-sorção óssea pode induzir a apoptose nososteoclastos enquanto os fatores osteo-clásticos estimulatórios, tal como ohormônio da paratiróide PTH, e a 1,25dihidroxivitamina D3 inibem a apoptosein vitro do osteoclasto (ROODMAN,1996). Estes dados sugerem que aregulação do tempo de vida do osteoclas-to desempenha um papel importante noprocesso de remodelação óssea normalseja para reforçar ou inibir a reabsorçãoóssea osteoclástica. As citocinas que re-forçam a atividade osteoclástica o fazemem parte pelo aumento do tempo de vidado osteoclasto e os fatores que inibem aatividade osteoclástica parecem induzirà apoptose osteoclástica junta-

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mente com o bloqueio da formação os-teoclástica e reabsorção óssea. Uma vezque os osteoclastos têm um tempo devida limitado, ~12,5 dias, a progressãoda remodelação óssea requer a adiçãocontínua dos precursores dos osteoclas-tos para manutenção de uma populaçãoexistente. Os precursores osteoclásticosmononucleares precisam ser direciona-dos para o seu destino por um sinal “lo-cal” específico. Tem sido sugerido que osinal dos pré-osteoclastos para o inícioda remodelação é dado pelas células derevestimento sob instrução dososteócitos, mas que o sinal para progres-são é dado pelos osteoclastos. As evidên-cias sugerem que os osteoclastos podemliberar fatores parácrinos, em particularas interleucinas (IL)-1, IL-6 e anexina IIque se preocupam com o recrutamentodos osteoclastos (ROODMAN, 1996).

Fase ReversaDepois que a profundidade máxima

erosionada foi alcançada pelos osteoclastos,há um fase reversa que dura ~9 dias. Osmecanismos regulatórios que suspendem aatividade osteoclástica são muito mal en-tendidos, mas há várias possibilidades. Aprimeira é que, desde que os osteoclastostenham um tempo de vida limitado, a célulaprovavelmente sofre apoptose após um epi-sódio extenso de atividade de reabsorção. Asegunda é que foi demonstrado que a acu-mulação de cálcio em altas concentraçõesna lacuna de reabsorção controla diretamen-te a atividade osteoclástica causando retraçãocelular rápida e, a longo prazo, uma inibiçãona liberação de enzima e reabsorção óssea(ZAIDI et al, 1990). Uma terceira possibili-dade é que a liberação do TGF-β ou ospeptídeos relacionados da matriz durante oprocesso de reabsorção desativa os osteo-clastos e atrai os osteoblastos(PFEILSCHIFTER e MUNDY, 1987;PFEILSCHIFTER et al, 1990 a,b). Durante afase reversa, os osteoclastos desaparecem eas células do tipo macrófago podem ser vis-tas na superfície óssea. Estas últimas célu-las poderiam liberar fatores que inibem ososteoclastos e estimulam os osteoblastos.Os macrófagos também podem remover amatriz residual uma vez que elas são maisricas em colagenase que os osteoclastos.

Formação ÓsseaA formação óssea resulta de uma com-

plexa cascata de ocorrências que envol-vem a proliferação de células mesenqui-mais primitivas, diferenciação em célulasprecursoras osteoblásticas (osteoprogeni-tora, pré-osteoblasto), maturação dos os-teoblastos, formação de matriz e, final-mente, mineralização. Os osteoblastosconvergem para o fundo da cavidade dereabsorção e formam os osteóides quecomeçam a mineralizar após 13 dias numíndice inicial de ~1µm/dia. Os osteoblas-tos continuam a formar e mineralizar ososteóides até que a cavidade seja preen-chida. O tempo para preencher a cavidadeem qualquer ponto sobre a superfície é de124-168 dias em indivíduos normais(ERICKSEN et al, 1984).

No fundo da cavidade os osteoblatossão ricos e vigorosos, possuem núcleo altoe formam uma camada espessa de osteóide.As células gradualmente se achatam e setornam células de revestimento quiescentes.Alguns dos osteoblastos diferenciam-se emosteócitos e ficam submersos na matriz.

A ocorrência inicial deve ser atraçãoquimiotática dos osteoblastos ou de seusprecursores nos locais do defeito da reabsor-ção. Isto provavelmente é mediado por fato-res locais produzidos durante o processo dereabsorção. Tem sido demonstrado que oosso em reabsorção produz fatoresquimiotáticos para células com caracte-rísticas osteoblásticas in vitro (MUNDYet al, 1982). Um mediador que pode serresponsável por este efeito é o TGF-β,uma vez que o TGF-β ativo é liberadopelas culturas ósseas em reabsorção(PFEILSCHIFTER e MUNDY, 1987) e o TGF-β é quimiotático para células ósseas(PFEILSCHIFTER et al, 1990a,b). As proteí-nas estruturais, tal como o colágeno, tam-bém poderiam estar envolvidas uma vez queo colágeno do Tipo I e seus fragmentos cau-sam o mesmo efeito (MUNDY et al, 1982).

A segunda ocorrência envolvida na fasede formação do fenômeno de aposição é aproliferação dos precursores dos osteoblas-tos. Provavelmente, eles são mediados pe-los fatores de crescimento liberados dososteoblastos e aqueles fatores de crescimen-to liberados do osso durante o processo dereabsorção. Há vários fatores que represen-

tam os fatores autócrinos e parácrinos.Entre eles estão os membros dasuperfamília do TGF-β e vários outros fa-tores de crescimento que são seqüestradosda matriz óssea e estimulam a prolifera-ção de osteoblasto, incluindo o IGF-I e II,fatores de crescimento do fibroblasto(FGFs) e fator de crescimento derivado deplaqueta (PDGF). O interessante é que es-tes fatores de crescimento podem desem-penhar um papel mais sutil na formaçãoóssea uma vez que eles recentementemostraram que evitam a apoptoseosteoblástica in vitro (HILL et al, 1997).

A terceira ocorrência na fase de forma-ção é a diferenciação do precursor doosteoblasto numa célula madura. Váriosdos fatores de crescimento ósseo-derivadospodem causar o surgimento de marcadoresdos fenotipos dos osteoblastos diferencia-dos incluindo a expressão da atividadefosfatase alcalina, colágeno do tipo I e os-teocalcina. Os mais proeminentes destesfatores são o IGF-I e a proteína morfogené-tica óssea (BMP)-2, este último, um mem-bro da superfamília do TGF-β dos polipep-tídeos. As lacunas de reabsorção geral-mente são completamente reparadas,embora não se saiba como isto seja al-cançado. O interrompimento da ativida-de osteoclástica pode ser devido à inibiçãodo feedbak negativo ou à indução daapoptose do osteoblasto pelo fator denecrose tumoral (TNF) liberado pelas cé-lulas medulares vizinhas (HILL et al,1997).

Regulação local da remodelaçãoóssea

O osso é uma fonte rica de fatores decrescimento com ações importantes naregulação da formação e reabsorção ósse-as (TAB.1 e 2). Freqüentemente, estes fato-res locais são sintetizados por células es-queléticas embora algumas citocinas se-jam secretadas por células estromais e porcélulas do sistema imunológico ouhematopoiético, e como tal, estão presen-tes no microambiente ósseo (MANALOGASe JILKA, 1995). Estes fatores provavelmen-te são liberados localmente pelo osso quan-do ele reabsorve ou pelas células ósseasativadas como uma conseqüência do pro-cesso de reabsorção. Elas podem então agir

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de maneira seqüencial para regular todasas ocorrências celulares necessárias paraformação do osso.

A superfamília do TGF-β pode ser par-ticularmente importante na aposição queliga a formação óssea com a reabsorçãoóssea anterior (FIG. 3). Tem sido propostoque a seguinte seqüência de ocorrênciasacontecem durante a remodelação ósseanormal.

A reabsorção óssea leva à liberação doTGF-β ativo do osso (PFEILSCHIFTER eMUNDY, 1987) e exposição dos precursoresdos osteoblastos para que o TGF-β ativo cau-se proliferação. No entanto, esta exposiçãoao TGF-β é transitória e, como conseqüên-cia, as células proliferantes sofrem diferen-ciação e expressam os BMPs. Estes últimossão responsáveis por um efeito autoestimulatório sobre os osteoblastos e a for-mação de nódulos mineralizados. É óbvioque é improvável que os membros dasuperfamília do TGF-β atuem sozinhos. Ou-tros fatores de crescimento tal como IGFs,FGFs e PDGF provavelmente também têmum efeito sobre a proliferação e diferencia-ção dos osteoblastos. Estes fatores são to-dos estimulantes do crescimento ósseo. Hávárias evidências que sugerem que háinterações sinérgicas, bem como inibitórias,entre os fatores de crescimento que agem

sobre os osteoblastos. Por exemplo, o TGF-β,FGFs, PDGF, BMPs, IGF-I e IGF-II podem to-dos influenciar diretamente os osteoblastos,mas também podem modular a responsabi-lidade do osteoblasto a estes outros fatoresdo crescimento (MASSAGUE, 1985;ROBERTS et al, 1985). Estas potenciaisinterações entre estes fatores são comple-xas, mas será essencial elucidá-las para seentender o controle local da formação ós-sea. É provável que as complicadas interaçõesentre estes fatores liberados localmente deforma ativa, como uma conseqüência doprocesso de reabsorção, sejam responsáveispela formação cuidadosamente coordenadado osso novo que ocorre nestes locais.

Uma abordagem nova potencialmentefrutífera ao problema do entendimento dopapel destes fatores de crescimento na re-modelação do osso é estabelecer modelosapropriados em ratos transgênicos para seestudar os muitos fatores parácrinos dediferenciação e crescimento que, baseadosnos estudos de cultura celular, estavamenvolvidos na remodelação óssea (ver TAB.1 e 2). O sucesso inicial desta abordagempode ser observado com a demonstraçãode que a interleucina-4, muito expressivaem rato transgênico, desenvolveosteoporose devido à função osteoblásticadesequilibrada (LEWIS et al, 1993).

ConclusõesA remodelação óssea é um processo

complexo que envolve várias funções celu-lares direcionadas para a reabsorção coor-denada e formação de osso novo. A remo-delação óssea é regulada por hormôniossistêmicos e por fatores locais. Os hormô-nios regulam a síntese, ativação e efeitodos fatores locais que exercem uma açãodireta sobre o metabolismo celular e elesmodificam a replicação e função diferenci-ada das células da linhagem dos osteoclas-tos ou osteoblastos. É possível que o papeldos hormônios seja oferecer especificidadetecidual para um certo fator de crescimen-to porque a maioria destes fatores é sinteti-zada por uma variedade de células esque-léticas e não-esqueléticas.

O recente conhecimento, rapidamenteacumulado sobre os múltiplos mecanismosregulatórios possíveis dentro do osso, de-vem auxiliar o entendimento sobre a re-modelação óssea fisiológica e também ofe-recer potenciais explicações para as altera-ções na modificação óssea observadas emdiversos estados doentios. Este conheci-mento será importante para se estabelecernovas estratégias terapêuticas para con-trole da formação e reabsorção ósseas ba-seadas nestes novos mecanismosregulatórios.

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ConsultoriaDr. Liogi Y. Filho

- Colaborador Científico daRevista Dental Press

- Graduação em Ortodontiapela Faculdade de Odon-tologia de Bauru – USP1.988.

- Residência em Cirurgia Oral pelo Hospitalde Reabilitação de Bauru (Centrinho) –USP 1.990

- Professor de Cirurgia do Curso deOdontologia da UEM – 1.991.

- Mestre em Diagnóstico Bucal pela FOB-USP – 1.994.

- Doutorando em Diagnóstico Bucal pelaFOB-USP.

- Coordenador do Curso de Cirurgia Oral doIPEO.

ConsultoriaDr. Alberto Consolaro

- Consultor Científico daRevista Dental Press

- Graduação em Odontolo-gia pela Faculdade deOdontologia deAraçatuba.

- Mestre em Biologia e Patologia Buco-Dentária pela UNICAMP – Piracicaba.

- Doutor em Diagnóstico Oral pela Faculda-de de Odontologia de Bauru – USP

- Professor Titular de Patologia pela FOB.