Resposta imune às infecções

Lucas P Carvalho

Departamento de BiointeraçãoInstituto de Ciências e Saúde /

Serviço de Imunologia - C-HUPES Universidade Federal da Bahia

M!

Th2Th2

Th1Th1

CD8CD8

EOEO

BB

EOEO

N

M!

Aderência ao epitélioAderência ao epitélio InfecçãoInfecção local local Disseminação linfáticaDisseminação linfática Imunidade adaptativaImunidade adaptativa

Barreira mecânicaBarreira mecânica,,químicaquímica e e biológica biológica

FagócitosFagócitos,,proteínasproteínas de de fase aguda fase aguda,,complementocomplemento e e ativação ativaçãodede células gd células gd,, células células NK NK(0 a 96 (0 a 96 horashoras))

FagócitosFagócitos,,celulascelulas APC APC migram migrampara linfonodospara linfonodos, RI, RIadaptativa iniciadaadaptativa iniciada (> 96 (> 96 horashoras))

AnticorposAnticorpos,,CitocinasCitocinas ( (CelulasCelulas T) T)CitotoxicidadeCitotoxicidade

EstágiosEstágios de de penetração penetração de de microrganismosmicrorganismosnos tecidosnos tecidos

Y

Th1

Y

Th17

Th2

Y

Y

Th3/Tr

MacrófagoMacrófago

Cél.Dendritica

Cels EndotheliaisCels Epiteliais

Fibroblastos

Cel. B

IL-12R

IL-23R

IL-4R

CD25

IL -10TGF-!1

IL-1

IL-6

IL-8

TNF

Morte de microrganismos

intracelulares

Respostainflamat ória

Resposta Al érgica

IL-17IL-6

IL-4IL-13IL-5

IL-12

IL-23

IL -6TGF-!1

IL-4

IFN-"

IL -2

IgE

Eosinófilo

Regula ção da resposta imune

Diferencia ção dasCélulas TCD4+ ( Th)

MacrófagosCélulas fagocíticas derivadas de monócitos,desempenham papéis importantes nas respostasimunes inatas e de adaptativas.

NeutrófilosPrincipal tipo de célula mediadora de respostainflamatória aguda nas infecções bacterianas.

Grânulos neutrofílicos (lisozima, colagenase eelastase).

Células Dendíticas

• Mielóides - secretoras de IL-12.

• Plasmocitóides - expressão aumentada de TLR7 eTLR9; secretam altos níveis de IFN-alpha.

Reposta imune contra bactérias

Extracelulares– Barreiras naturais (pele, pH, movimentos mucociliares,

flora intestinal).– Resposta imune inata (complemento - Neisseria

gonorheae, Neisseria meningitidis).

Intracelulares– Resposta imune inata (fagócitos mononuleares e

neutrófilos).– Resposta imune adaptativa (Th1).

PRR - Receptores reconhecedores depatógenos

• TLRs - Toll-like receptors, proteinas transmembrana de superfície ouintracelular.

• NLRs - NOD-like receptors, proteínas intracelulares que reconhecemmoléculas no citoplasma.

• RLRs - Helicases presentes no citosol que reconhecem partículasvirais.

• Manose receptor - C-type lectinas que reconhecem carboidratos.

TLR

Class II CD80 CD86

DC

DC + LPS

35 19 15

50 29 36

Gated on CD11c+Flow cytometry18h

LPSDC ±

Ativação de células dendríticas

DC LPS

TNF-alphaIL-1

2

Gated on CD11c+

Ativação de células dendríticas

Flow cytometry18h

LPSDC ±

1.9 2.8 29 63

6 45 81 92

DC DC + L. major DC + Listeria DC + LPS

CD11c

IL-1

2TN

F-al

pha

Magnitude da resposta imune contra patógenos

Th1 Th2

Microorganismdissemination

Immunopathology

Balance Th1 / Th2 in intracellular parasitic diseases

Cytokine environmentIFN-γ / TNF-α / IL-17 / IL-4 / IL-5 / IL1-3

Regulatory cells / cytokinesIL-10 / TGF-b / IL-27

Co-infecções

Cell-mediated immunopathologyHansen’s disease

Th2

Th1

Cell-mediated immunopathologyLeishmaniasis

IFN-γ: < 20 pg/ml < 20 pg/ml 2639 ± 1245 pg/ml

Carvalho EM, 1998

Visceral leishmaniasis Diffuse cutaneous Cutaneous leishmaniasis leishmaniasis

Hunter CA, 2007

Regulação da resposta imune na toxoplasmose

Candida albicans

• Distribuição mundial com envolvimento to trato digestivo evaginal.

• C. albicans é responsável por mais de 90% das infecções.

• 75% das mulheres irão experimentar pelo menos um episódiode candidíase vaginal em sua vida reprodutiva.

• A candidíase vaginal recorrente* ocorre em 5% das mulherescom candidíase.

* Candidíase vaginal recorrente: no mínimo 4 episódios decandidíase vaginal em um ano.

Aspectos Clínicos e Diagnóstico da Candidíase

• Dispareunia• Corrimento vaginal• Prurido• Hiperemia• Edema

• Diagnóstico

• Terapêutica•Anti-fúngicos (cetoconazol ou fluconazol)

• Sintomatologia

•Direto ou cultura de Candida

Concentração de IFN-γ de pacientes comcandidíase vaginal recorrente em culturas

estimuladas com antígeno de C. albicans, PPDe TT

* Mann-Whitney

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

C. albicans PPD TT

p=0,011

p<0,001

Concentração de IFN-

!(pg/ml)

Efeito da neutralização de IL-4 ou IL-10 naprodução de IFN-γ de 7 pacientes com candidíase

vaginal recorrente

0

250

500

750

1000

1250

1500

Ag Ag + ! IL-4 Ag + ! IL-10

Concentração de IFN-

" (pg/ml)

* Mann-Witney

p=0,0032

p>0,05

Habilidade da rhIL-12 em restaurar a produçãode IFN-γ de pacientes com candidíase vaginal

recorrente

p= 0,0004*

* Mann-Witney

0

100

200

300

Ag Ag + rhIL-12

300

600

900

1200

1500

1800

Concentração de IFN-

!

(pg/ml)

Helmintos e importância dasco-infecções

S.mansoni Infection Down Modulates IFN-γProduction in Patients Vaccinated with

Tetanus Toxoid

Schistosomiasi s Uninf ected Control0

250

500

750

1000

IFN-

! leve

ls (pg/ml)

Sabin et al, 1996

S. mansoni WithoutS. mansoni

Grupos IFN-γ IL-4 IL-5 IL-13

HTLV-1 andS.stercoralis

S.stercoralis w/oHTLV-1

P value

2386 ±485 132 ±74 174 ±98 257 ±203

245 ±79 641 ±145 732 ±141 832 ±141

P <.001 P <.05 P <.001 P <.05

HTLV infection modulates immune response to

S. stercoralis

S. mansoni infection modulates cytokineproduction in asthma

Asma AsmaS. mansoni/Helm

0

100

200

300

Prod

ução

de

IL-1

0 in

duzi

dapo

r D. p

tero

nyss

inus

(p

g/m

l) IL-10p<0.001

Asma Asma S. mansoni/Helm

0

250

500

750

1000

1250Pr

oduç

ão d

e IL

-5 in

duzi

dapo

r D. p

tero

nyss

inus

(p

g/m

l) IL-5p<0.01

Vírus da dengue

http://www.biken.osaka-u.ac.jp/rcc/Thai/virus/dengue/index.html

Resposta Humoral na Dengue

Acentuação da infecção dependente de anticorpo: Teoria do enhancement

Vírus da Dengue

FcγRI e FcγRII

Ac IgG

Células não infectadas (macrófagos, neutró- filos e células dendríticas, células B, mas- tócitos)

Células infectadas

Ac produzidos na 1a.infecção não conseguem neutralizar ovírus e aumenta a entrada do vírus nas células.

RM, 28 anos, feminino, relata que vem há 3 dias comfebre, astenia, artralgia e manchas avermelhadas nocorpo. Relata que há 2 anos teve diagnóstico de dengue ea principal suspeita clínica é de dengue hemorrágica.

1) Baseado nos conceitos da resposta imune, por quehabitualmente somente após um episódio anterior dedengue ocorre a dengue hemorrágica?

2) Em que situação um indivíduo pode apresentar denguehemorrágica no primeiro episódio de dengue?

Caso Clínico

Hepatites virais

Hepatites• Hepatites Virais

- Hepatite A- Hepatite B- Hepatite C

• Hepatite não A não B não C

- Hepatite D- Hepatite E- Hepatite F (Rhesus)- Hepatite G (mutante do vírus C da hepatite)

•Outras

- Hepatite medicamentos- Hepatite autoimune (HAI)

Explique do ponto de vista imunopatológico o gráficoabaixo que é representativo de um indivíduo com

hepatite aguda pelo vírus B

IFN-γCarga viral

Transaminases

Tempo

Con

cent

raçã

o

D. Spencer Carney and Michael Gale Jr. 2006