Hemostasia

Hemostasia significa o processo que mantem a integridade do sistema circulatrio. Envolve

coagulao e ao plaquetria.

Hemostasia anormal: dada pela formao de cogulos dentro de vasos intactos.

Trombos que seguem pela coagulao e se quebram so chamados de mbolos. Estado de

hipercoagulao corresponde a pr-disposies trombticas.

o Se ocorre nas artrias, est relacionado e eventos isqumicos, como o infarto. Se

ocorre em veias, se relaciona com TVP.

Hemostasia normal: corresponde manuteno do sangue lquido em vasos intactos e

formao de cogulos para conteno sangunea em ferimentos. Depende, principalmente,

da parede dos vasos sanguneos (e suas substncias produzidas), plaquetas e sistemas de

coagulao e fibrinlise.

Componentes da hemostasia:

Vasos sanguneos

Plaquetas

Sistema de coagulao so todas as protenas plasmticas de hemostasia (e sua inibio),

como o Von Willebrand e os fatores de coagulao.

Sistema tromboltico

Causa de disparo de formao de cogulos/trombos:

Endotlio principal. Lesado (TV), ele expressa TF e citocinas que levam maior

expresso de TF por clulas adjacentes e tambm inibem t-PA. Alm disso, o endotlio

produz Von Willebrand e o fator 5 constitutivamente, alm de ser lugar de ligao para

os fatores 9a e 10a. nica causa da hemostasia normal. Talvez poduza calicrena.

Mudana no fluxo vetorial sanguneo so importantes as arritmias, que provocam

turbilhonamento (que levam deposio de plaquetas no vaso) e diminuio do fluxo

(estase sangunea TV). O calibre do vaso tambm influi.

o Estase venosa (baixa presso, baixo fluxo) acontece em casos de venocompresso,

frequente em pessoas sentadas e acamadas.

o H mecanossensores (proteoglicanos) no endotlio, que sentem variao de presso

e fluxo sanguneo, o sheer stress. Isso traduzido na forma de alterao de

produo de NO. Isso acontece na hipertenso, e ela tambm pode lesar o vaso.

Mudana na composio sangunea (TV) destacando-se a presena de bactrias, a

baixa oxigenao e a presena de lipdeo.

Presena de mecanismos inflamatrios.

Ordem dos eventos de conteno de sangramento:

1. Sinalizao para formao de cogulo/trombo.

2. Hemostasia primria eventos que acontecem precocemente no tempo (~10s) e so

capazes de conter pequenos sangramentos. Corresponde praticamente a agregao

plaquetria.

3. Hemostasia secundria transformao de protena solvel (fibrinognio) em

insolvel (fibrina), formando o cogulo maduro. Acontece junto da hemostasia primria, mas

mais lenta.

a. Via intrnseca

b. Via extrnseca

A Fluidez Sangunea Fisiolgica

O papel do endotlio na manuteno do sangue fluido:

Suas clulas so as nicas que produzem NO constitutivamente. Ele antiagregador

plaquetrio e vasodilatador.

Expressam trombomodulina.

Possui funo de ADPase.

Produzem prostaciclina PGI2 e protena S (possui produo basal).

Inibem a exposio do TF e do colgeno.

Produzem ectonucleotidase CD39.

Possui molculas semelhantes heparina (proteoglicanos de sulfato de heparina), que se

ligam antitrombina III, inativando certos fatores da coagulao.

Alfa2 macroglobulina.

T-PA.

A Coagulao Fisiolgica

Duas vias so responsveis pela ativao plaquetria: uma por ao da exposio de colgeno e outra pelo tissue fator. Elas podem ser independentes ou se complementar, e tipo de injria determina

predomnio de uma delas.

Hemostasia Primria

Corresponde aos eventos que acontecem precocemente no tempo (~10s) e so capazes de

conter pequenos sangramentos (de capilares, vnulas e arterolas). Leva formao de um cogulo

plaquetrio, chamado de cogulo branco (no um cogulo propriamente dito), um tampo temporrio.

Plaquetas:

So sacos anucleados discoides de membrana com grnulos internos. Possui receptores

de glicoprotenas que participam na adeso.

o Grnulos claros ou alfa contm fibrinognio, fibronectina, fatores de coagulao

plaquetrios V e VIII, fator plaquetrio IV e PDGF e TGFbeta

PDGF fator de crescimento derivado de plaqueta. Estimula mitose,

principalmente em vasos.

o Grnulos escuros, densos ou beta possuem ADP, ATP, Ca, histamina, serotonina e

epinefrina.

o A membrana produz derivados de prostaglandinas, como o tromboxano A2.

Sua vida mdia de 10 a 15 dias.

Plaqueta precisa estar ativada para agregar.

Eventos:

1. Interrupo do fluxo sanguneo por vasoconstrio do local de leso.

2. Ao de plaquetas por adeso, ativao e secreo, e agregao. Isso culmina na

formao de um plug hemosttico.

o Adeso dada por interao direta do colgeno com as plaquetas, por meio do

receptor plaquetrio VI (glicoprotena).

o Adeso dada por interao colgeno e fator Von Willebrand

O fator de Von Willebrand, presente no sangue naturalmente, no promove

reconhecimento das plaquetas.

Porm, quando entra em contato com o colgeno tecidual, se polimeriza e

se deposita sobre ele, promovendo ligao forte de plaquetas sobre o

colgeno.

As plaquetas se ligam ao Von por meio das glicoprotenas GP Ib de

membrana: adeso Ib-V-IX (cluster de receptores adesivos em plaquetas)

com o colgeno ligado ao Willebrand (liga preferencialmente com o Ib).

A adeso colgeno Von plaqueta permite formao do cogulo branco e

sua manuteno no lugar da ferida.

Colgeno I, IV e outras molculas sinalizam para a agregao de plaquetas

isso acontece quando h vazamento de sangue para os tecidos.

No colgeno tipo I a plaqueta pode aderir imediatamente, sem depender o

fator Von Willebrand.

o Ativao dada por liberao de tromboxano A2 e serotonina pelas plaquetas

O principal agonista para a ativao plaquetria e a liberao de grnulos a

glicoprotena VI. A integrina alfa2beta1 tem um papel de suporte.

Esse processo envolve a ativao plaquetria (ligao de substncias aos

receptores GP IIb e IIIb) e a adeso plaqueta-plaqueta.

Tromboxano A2 uma prostaglandina vasoconstritora, que, aderida

plaqueta, leva a contrao dela e secreo de seus grnulos internos que

possuem tromboxana A2, serotonina (ambas substncias vasoativas

vasoconstritoras e agregadoras plaquetrias), clcio, fatores de

coagulao e ADP.

ADP, ATP tambm induzem agregao e ativao plaquetria, sendo mais

importantes no comeo do processo.

Essa via de ativao de plaquetria independente de trombina.

Hemostasia Secundria

Essa via no requer rompimento endotelial, depende de trombina mas independende do fator de

von Willebrand e da glicoprotena VI.

Corresponde transformao de protena solvel (fibrinognio) em insolvel (fibrina) e formao

de uma rede dessa protena insolvel, formando o cogulo maduro. Essa rede, junto com a agregao

plaquetria, oclui sangramentos de vasos de maior calibre. Isso tambm influencia a formao de agregao

plaquetria. Esse processo ocorre em qualquer vaso lesado, mas no fundamental para a parada em

pequenos vasos. Culmina na formao de plug permanente.

Todo o processo dura no mximo algumas horas, at a cicatrizao do vaso. Persiste at

enquanto durarem os estmulos pr-coagulantes.

Todas as enzimas da coagulao esto na forma de zimognios. O fgado biossintetiza 90%

dos fatores de coagulao sangunea e o resto feito pelo endotlio. Todos os fatores da

coagulao se esgotam rapidamente. E a vida mdia de 4 a 15 dias.

o Grupo do fibrinognio: fatores I, V, VIII e XIII

o Grupo da protrombina: fatores II, VII, IX e X todas essas protenas contm cido -carboxiglutmico

o Grupo do contato: fatores XI, XII, pr-calicrena e HMW-K.

o Outros fatores: protena C, protena S e fibronectina

FATOR SINNIMO

I Fibrinognio

I Monmero de fibrina

I Polmero de fibrina

II Protrombina

III Tromboplastina tecidual

IV Clcio (relacionado ao 2, 7, 9 10)

V Fator lbil

VII Pr-convertina

VIII Globulina anti-hemoflica, AHG

IX Fator de Christmas, PTC

X Fator de Stuart

XI Antecedente da tromboplastina plasmtica, PTA

XII Fator de Hageman

XIII Fator estabilizador de fibrina

HMW-K Cininognio de alto peso molecular, fator de Fitzgerald

Pr-K Pr-calicrena, fator de Fletcher

Ka Calicrena

PL Fosfolipdeos das plaquetas

Ocorre por meio de duas vias, simultneas entre si e entre a hemostasia primria:

a. Via extrnseca a de (tem como funo) disparo do cogulo, de resultados mais

rpidos por ter menos elementos a serem ativados.

b. Via intrnseca mais demorada, ocorre depois, tem como funo a manuteno

da coagulao.

Pores da via dependentes de Ca so dependentes da vitamina K.

A vitamina K fica oxidada pela carboxilao do cido glutmico. A enzima epxi redutase

promove a reduo da vitamina K (a glutationa recebe a oxidao). o ciclo de redox da

vitamina K.

O Ca se liga nos fatores de coagulao clcio dependentes via carboxiglutamico, formado

pela vit K. Sem a sua presena, a coagulao tm sua velocidade diminuda drasticamente.

VIA COMUM DA COAGULAO

Dada a partir da ativao do fator 10 em 10a.

O 10a, em presena do 5a, ativa o fator 2 (protrombina) em

2a (trombina).

Depois de ativada, a protrombnase pode continuar

funcionando mesmo na ausncia do fator 7a.

O fator 2a, enzima proteoltica, converte fibrinognio em

fibrina.

Atua ao clivar do fibrinognio a cadeia alfa beta e gama, formando a fibrina, que insolvel

e precipita.

Para ativar o 10, o 9 precisa do 8.

Trombina tambm converte fator 13 em 13a, fibrinognio em fibrina, 5 em 5a, 8 em 8a, ativa

7 diretamente. Ela tambm agrega plaqueta. Tambm ativa o fator 11 (duvida-se disso), criando um

reservatrio de coagulao (garantindo a via intrnseca).

5 e 8 so fatores acessrios, no so enzimas, mas so essenciais para a reao.

O 13a favorece a polimerizao/agregao das fibrinas.

A agregao/ativao plaquetria feita pela trombina se d pela clivagem do receptor

protease-ativado 4 (Par4, Par 1 em humanos) na superfcie das plaquetas. Isso leva

liberao de ADP, serotonina e tromboxano A2, amplificando o sinal. O recrutamento de

plaquetas a esse local pode ser devido a expresso de molculas adesivas no endotlio.

H, depois, formao do plug de plaqueta-fibrina (plug permanente): dada pela agregao de

fibrinas que formam uma rede que estabiliza e ancora a agregao plaquetria (principalmente) e de outras

clulas sanguneas.

Ressalta-se que nem todas as plaquetas recrutadas so ativadas, podendo muitas se soltarem

do trombo.

A integrina IIb3, receptora de fibrinognio nas plaquetas e ativada pela protena dissulfeto

isomerase, muda de conformao quando ao plaqueta ativada e tem sua afinidade

aumentada para seus ligantes, fibrinognio e fator de von Willebrand.

Nem o fator von Willebrand e nem o fibrinognio so essenciais para acumulao plaquetria.

Fatores tardios de sinalizao aumentam a afinidade da ligao plaqueta-plaqueta: growth

arrest specfici gene 6, CD40L, efrina-Eph e signaling linfocyte activation molecule

VIA EXTRNSECA DA COAGULAO

A via extrnseca acontece por estmulos de leso

tecidual, j que o TF necessrio para inici-la.

Fator tecidual (TF) tambm conhecido como

fator 3, uma glicoprotena de membrana

expressa fisiologicamente em todas as clulas

do organismo, pr-formado no subendotlio, com

exceo das sanguneas e do endotlio. Ocorre

expresso de TF nas clulas sanguneo e

endotlio em estado inflamatrio.

o Ou seja, resposta inflamatria pode provocar cogulos. A inflamao gnese do

processo de reparo tecidual.

o Leso gera resposta inflamatria e tambm coagulao. E a resposta inflamatria

estimula ainda mais a coagulao.

o TF medeia sinalizao celular em casos de angiiognese, progresso tumoral,

metstase e manuteno da vascularizao do saco vitelnico.

o As plaquetas ativadas apresentam uma molcula de adeso chamada de P-selectina.

Ela se liga, por meio da PSGL1, a microvesculas derivadas de clulas diversas

(lecuccitos, moncitos, etc) que contm TF. Isso provoca propagao do trombo.

o O TF das vesculas se encontra em forma latente, e ativado por uma protena

dissulfido isomerase (secretada por clulas endoteliais e plaquetas ativadas), sendo

ela talvez a responsvel por iniciar a coagulao caso no haja leso tecidual.

Essa disulfido isomerase essencial para a coagulao.

o Pela ausncia inicial de cofatores 8 e 5, h pouca formao de trombina. Essa

pequena formao catalisa a gerao desses cofatores, e vai aumentando ao

velocidade da reao.

O fator 7, pr-enzima, se transforma em 7a, uma serinoprotease, por ao do TF em associao

a Ca e PI.

Fatores que se ligam ao Ca so vitamina K dependentes a vitamina K forma cido gama

carboxiglutamico, por modificao ps-traducional (carboxilao) do acido glutmico, para

dar um sitio de ligao ao Ca.

PI fosfolipdeo de carga negativa.

O fator 7a atua com TF, PI e clcio para ativar o 9 e o 10.

VIA INTRNSECA

A via intrnseca ocorre por:

Exposio de colgeno e proteoglicanos da

matriz (a carga negativa deles muito

importante para desencadeamento do

processo).

Ao de fatores internos do sangue: pr-

calicicrena, fator 12, cininognio de alto

peso molecular. Porm, esse fatores no so

essenciais.

Esses processos ativam o fator 12 em 12a.

O 12a ativa o 11, o 11a ativa o 9, o 9a na presena

do 8 ativa o 10 e a em diante.

Todo o processo demora cerca de 45s segundos para ativar.

Tambm pode ocorrer que o 12 ative calicrena que ative o 12, que ative calicrena e assim em

diante. A calicrena tambm protena plasmtica, est envolvida na inflamao.

A calicrena degrada o ziminognio de alta massa molecular (HMWK), precursor do

hormnio inflamatrio bradicinina. Ela quimiottil para neutrfilo, faz vasodilatao,

aumenta a permeabilidade vascular, promove dor (algesia).

Inibio e Regulao da Hemostasia

So moduladores negativos da coagulao:

- Fisolgicos

Antitrombina 3 a mais importante inibidora plasmtica.

uma serpina* que se liga nas enzimas ativadas (preferencialmente a 10a) e na

trombina, mas no muito seletiva.

o * Serpinas (serino protease inhibitors) so inibidoras de serinoproteases da cascata

de coagulao.

Substrato falso suicida (se encaixa no stio proteoltico da enzima), forma complexo enzima-

inibidor irreversvel, sendo inibidora de alta afinidade.

Seu gene modulado negativamente por estrgeno. Assim, mulheres que tomam

anticoncepcionais tm tendncia trombognica aumentada.

Serve de intermedirio para a ao anti-coagulante da heparina.

Usada como droga.

Heparina serpina anticoagulante.

GAG dentro do mastcito, junto a histamina e serotonina.

Complicaes

o Trombocitopenia (morte plaquetaria) e hemorragia.

o A longo prazo, quando complexada com o fator 4, sensibiliza o sistema imune, ele

eles produzem anticorpos contra esse complexo.

o Osteporose.

Aes

o um importante ligante de fator 10a, inibindo naturalmente os fatores de

coagulao.

o Inibe tambm 12a e 11a.

o Inibe agregao plaquetria.

o Remoo de quilomicrons do plasma.

o Liberao de TFPI (TF pathway inibitor)

Ela usada como droga, administrada de forma endovenosa ou subcutnea.

Cofatores

o O cofator II da heparina, serpina, inibidor fraco da trombina.

o Depende de AtIII, principal cofator.

Sulfato de protamina neutralizador da ao da heparina.

Heparina de baixo peso molecular a heparina despolimerizada. Ela possui maior

biodisponibilidade, maior durao de ao, menos sangramento, menos trombocitopenia.

Inibidor do fator tecidual importante serpina, responsvel por alguns dos efeitos da heparina.

Protena C ativada serpina?.

O excesso de trombina faz com que a trombina se ligue a trombomodulina (e com uma

protena S que estabiliza), isso por si s j impede a ao da trombina.

Esse complexo tambm converte protena C inativa em ativada, que degrada

proteoliticamente o fator 8a e o 5a.

Enzima dependente de vitamina K.

Fibrinlise

Plasmina originada do plasminognio presente no plasma, a nica enzima serinoprotease que

degrada a rede de fibrina, por protease. Ou seja, a nica responsvel pela fibrinlise.

A fibrinlise indica inicio do processo de reparo e revascularizao.

Se altamente ativa, degrada o resto do plasma. Ela no pode ser ativada em qualquer lugar,

apenas na superfcie do coagulo.

Sua protena precursora o plasminognio.

Ele promove tanto a quebra da fibrina e do fibrinognio como a ligao entre as fibrinas.

Vias de ativao:

o Via do tecido enzima tPA ativa o plasminognio em plasmina (ativador de

plasminognio tipo tecidual). Via mais segura, dado que s h plasminognio no

cogulo.

o Via do sangue ativada pelo excesso de calicreina, que ativa pro uroquinase

e uroquinase (ativador de plasminognio tipo uroquinase uPA, SCUPA). A

uroquinase circulante, ativada pelo excesso de calicreina. Precisa ser ativada com

moderao, preferencialmente s no tecido no lugar do cogulo (se no h

degradao do fibrinognio disseminada no plasma).

o Fator XII, cininognio de alto peso molecular (HMWK), pr-calicrena e fator XI

tambm so ativadores.

o Outro estmulo a retrao do cogulo.

Terapia tromboltica inclui principalmente os ativadores de plasminognio. Isso provoca

queda dos nveis de fibrinognio, aumento da quantidade de produtos de degradao de

fibrinognio e fibrina, ativao antiplaquetria e reduo no tamanho do trombo.

o Estreptoquinase e uroquinase so usados como tratamento para trombos.

Drogas que so enzimas defibrinogenadoras:

Arvin

Ancrod

- Drogas anticoagulantes

A droga anticoagulante ideal aquela que impede a formao trombtica, mas possibilita a

hemstase.

O impedimento do fator 12 impede a formao de cogulos patolgicos, mas no os naturais.

Inibidores farmacolgicos que quebram a interao P-selectina- PSGL1, especialmente me

problemas em que as clulas endoteliais se tornam ativadas sem que haja rompimento do

endotlio.

Lembrar que o paciente que toma anticoagulante oral demora 10 dias pra droga fazer efeito e 10 dias para o efeito sair, pois exe com a taxa heptica de produo dos fatores de coagulao. J as injetveis

possuem turnover rpido.

Principal toxicidade marcada hipoprotrombinemia que resulta em equimose, prpura,

hematria e hemorragia.

Hirudina, argatroban, hirulog inibem trombina. Usadas no tratamento de trombocitopenia pela heparina.

Warfarina (marevan) da famlia dos cumarnicos. Anticoagulante usado de forma profiltica e

teraputica.

Anlogo antagonista da vitamina K inibe enzima epoxi redutase que a regeneraria.

Pessoas que tomam Warfarina tm baixos nveis de K no fgado.

Administrao oral.

Deve gerar um tempo 50% maior que o normal do paciente para ter funo teraputica.

Inibe os fatores, 2, 7, 9 e 10 (via extrnseca) atravs da inibio desses fatores com o Ca,

pelo estado oxidado da vitamina K.

D risco hemorrgico severo. Warfarin tambm produz necrose, basicamente devido funo

diminuda da protena C. Essa protena tambm requer -carboxilao de cido glutmico para

que seja funcional.

Trasglutaminase nica que no serinoprotease. Tambm conhecida como enzima 13.

Citrato/EDTA/oxaloacetato complexa com o clcio,

mantendo o sangue fluido na hora de armazenar sangue. uma

substncia quelante (forma sais complexos).

Inibidor especifico de fator 10 xarel ou rivarotroban,

so orais. Inibidor irreversvel e especifico de fator 10.

Inibidores de trombina tambm, junto aos especficos

de 10a, aos antirobticos de prxima gerao.

So inibidores da atividade plaquetria:

Drogas antiplaquetrias previnem a formao de

trombos, mas voc nunca inibe completamente a formao de

cogulo. Isso porque voc no d uma dose to alta e cogulos

de fibrina so formados (mas, como no tem agregao

plaquetria, esse cogulo no to eficiente).

NO antiagregante plaquetrio.

Prostaciclina I2 (PGI2) prostaglandina produzida em resposta ao excesso de tromboxano a2,

inibindo-o. Age nos receptores de prostaglandina, sendo antagonista do tromboxano.

Antiinflamatrios no esteroides inibem irreversivelmente a ciclooxigenase (COX),

envolvida na formao de prostaglandinas (como a tromboxano A2 na plaqueta). Faz parte da via de sntese

do cido aracdnico (precursor de todas prostaglandinas). melhor tomar esse porque a via mais especfica

(atua no final da via).

Aspirina analgsico antipirtico diminui a agregao plaquetria, prolonga o sangramento.

Inibidores da cicloxigenase (COX1 e COX2 inibidores, a 2 mais especfica para aeras d einflamao e endotelio, e o 1 para todo o organismo)

Antiinflamatrios esteroides inibem o incio da via, da fosfolipase A2. Essas enzimas pegam

o cido aracdnico da membrana (folheto interno) e o quebram para dar precursores para formao de A2.

Clopidogrel e ticlopidina inibidores do receptor sensvel a ADP

e ATP (receptores purinrgicos da plaqueta), inbindo a ativao do complexo GP IIb/IIIa (pelas

plaquetas). Mais eficaz.

Tirofiban se liga em GP IIa/IIIb.

Outros:

Sulfinpirazona (Anturane) droga uricosrica, aumento o tempo de vida das plaquetas.

Dipiridamol vasodilatador coronrio

Ibuprofen derivados do cido propinico

Iloprost anlogo da prostaciclina

Combinaes de drogas antiplaquetas

So moduladores positivos da coagulao:

TNF inibe expresso gnica de trombomodulina no endotlio, no havendo ativao de

protena C.

Inibidores da plasmina:

Alfa2 antiplasmina inibidora da plasmina. Excesso de plasmina d risco de hemorragia

iminente.

PAI inibidor do ativador de plasminognio.

HRG glicoprotena rica em histidina.

C1-esterase inibidor (C1-I)

Protamina composto bsico que se complexa s cargas negativas da heparina. Reverte a

atividade hemorrgica da heparina rapidamente, o que vantajoso. Mas eles formam um complexo insolvel,

o que ruim.

Exames para Avaliao de Anomalias Hemostticas (testes de screening)

Tempo de sangramento: nico que no exame de coagulao, mas de agregao plaquetria.

Testes de tempo de sangramento de dedo e de lbulo de ouvido refletem a hemostasia

primria, ou seja, a funo e nmero plaquetrios, a ao endotelial e a presena de fator de

Von Willebrand e de fibringnio.

Geralmente demoram de 1 a 7 minutos.

Hemoflicos tem o MESMO tempo de sangramento.

TT: Tempo de trombina mede quantidade de fibrinognio, avaliando a eficcia da via comum. Uma quantidade conhecida de trombina humana pr-ativada adicionada ao plasma e o tempo necessrio

para a formao do cogulo medida, dando a velocidade com que fibrina formada.

TP: tempo de protombina.

Se alongado, mostra falta de fatores de coagulao (pode ser usada para avaliar funo de

fgado, presena de doenas ou ingesta de anticoagulantes orais pelo paciente).

dado por adio no plasma de fosfolipideo de carga negativa, clcio e fator tecidual.

O normal de 11 a 15s, analisa via extrnseca e comum. Medida pelo INR, sendo o normal

entre 1 e 2. O maior que 4,5 apresenta risco hemorrgico severo.

Analisa via extrnseca.

TTPA ou aPTT: tempo de tromboplastina parcial ativada.

Usada para avaliar a via intrnseca e comum.

No a tromboplastina total (que a com PI, Ca, e FT). Na parcial se tira o FT e se adiciona

cargas negativas. Isso mimetiza a via intrnseca.

O valor normal 25 a 45 s de coagulao.

Via intrnseca dependente de contato com carga negativa, nem tanto de vit K.

Testes de coagulao para screening de defeitos hemostticos

Teste Defeito Efeito de anticoagulante teraputico

Tempo de sangramento Funo plaquetria Drogas antiplaquetas

Tempo de protrombina (PT) Defeito no sistema extrnseco Monitoramento de anticoagulantes orais

Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT)

Defeitos no sistema intrnseco Monitoramento da heparina

Tempo de trombina Defeitos na etapa final Monitoramento de terapia fibrinoltica

Ensaios de fatores Defeitos de fatores individuais

1. TT (tempo de trombina) anormal em casos de DIC (coagulao intravascular disseminada), com diminuio de fibrinognio ou com heparina no sangue.

2. aPTT (tempo de tromboplastina parcial ativada) anormal em deficincias congnitas de fatores, como hemofilia A (deficincia de FVIII), na teraputica com heparina ou na presena de inibidores tipo Lupus.

Estudo de mistura no laboratrio: partes iguais do plasma anormal (do paciente) e de plasma normal so combinadas (mistura 1:1) e o teste (p.ex., aPTT) repetido.

a. Corrigiu em geral, deficincia de fatores so corrigidas pela mistura com o plasma normal.

b. No corrigiu inibidores (anticorpos contra fatores da coagulao) e heparina no permitem o retorno do aPTT ao normal, aps mistura.

O tratamento varia dependendo se a anomalia est num inibidor ou na deficincia de um fator.

c. Se for uma deficincia de fator, o passo seguinte determinar qual o fator deficiente atravs de um ensaio fator-especfico.

d. Se for presena de inibidor, a etapa seguinte determinar se o paciente tem inibidor tipo Lupus ou est recebendo heparina.

e. O teste PNP d um resultado caracterstico em presena de inibidor tipo lupus, no observado em presena de outros inibidores. A heparina, entretanto, pode interferir com o teste, dando um falso positivo.

Doenas da Coagulao

Doenas e fatores trombticos

Principais classes relacionadas protenas que modulam negativamente a cascatas (freios). A

formao de trombos geralmente envolve trs fatores. Essas doenas possuem um defeito, mas precisam de

outros fatores para desenvolver patologia, no so causa nica. Geralmente, envolve fator hereditrio

(primrio) e adquiridos (secundrios) (por exemplo, def de protena C, fumante e toma anticoncepcional). No

entanto, possvel trombose por causa nica disparada por fator primrio. Deve-se suspeitar de causa

hereditria primria em evento trombtico em pessoa abaixo de 40 anos ou com trombose recorrente.

Deficincia Hereditria de Protena C que degrada fator 5a e 8a. A protena S age como

cofator.

A deficincia hereditria de protena S tambm est relacionada com a formao de cogulo.

Mutao no fator 5 de Leiden (resistncia APC) isoforma do fator 5, resistente protelise

por protena C. Aparece em alta frequncia na populao.

Deficincia Hereditria de Antitrombina 3 ligada AT3, inibidora natural da cascata. A cascata fica mais ativada, predispondo ao desenvolvimento de trombos. E possvel deficincia de outras serpinas

(cofator 2, heparina). Seu gene controlado por estrgeno.

Deficincia Hereditria de Fibrinlise ao contrrio das anteriores, no relativamente comum,

mas rara.

Deficincia Hereditria de Gerao de trombina mutao no gene de protrombina. A gera

trombina com mais facilidade.

Deficincia Hereditria de Plasmina muito rara, impede o sistema fibrinoltico.

Hiperhomocistinemia.

Coagulao intravascular disseminada (DIC):

Sndrome, no doena.

Existe coagulao e dissoluo de cogulo, ambos desregulados.

Pode ser aguda, subaguda e crnica dependendo da velocidade de consumo dos fatores de

coagulao.

Doenas relacionadas com DIC tumores, doenas autoimunes, prteses, sepse,

insuficincia heptica aguda, etc.

o Na septicemia ocorre inflamao sangunea dada por vrus, bactrias e fungos; o

indivduo est altamente infamado. A sepse doena de perfuso de rgos. Na

sepse, h gasto de todos os fatores de coagulao e plaquetas num dia. No outro,

ocorre morte por hemorragia por qualquer ponto.

Sua manifestao clnica pode ser trombose e/ou sangramntos.

Testes envolvem queda no numero de plaqueta e aumento em produtos de degradao de

fibrinognio.

Causas secundrias predispem trombognse. So: Cncer; sndrome antifosfolipdeo (anticorpo anticardiolipina e/ou lupus anticoagulante); gestao; uso de contraceptivos orais; sndrome nefrtica; sndromes mieloproliferativas; hiperlipidemias; diabetes; obesidade; hemoglobinria paroxstica noturna; estado ps-operatrio e leso tecidual (temporrio); vasculite; trombocitopenia induzida por heparina; fibrilao atrial; tabagismo; lpus; anemia falciforme. Infarto; homocistinria; prteses; repouso prolongado no leito.

Neoplasia tumores so hipersecretores de fator tecidual, que desencadeador de

coagulao pela via extrnseca. Tambm secretam muito TNF (citocina inflamatria), que

inibe a expresso gnica de trombomodulina (que ativa protena C).

o Linfomas e leucemias provocam consequncias trombticas piores. Os gstricos

tambm.

Septicemia LPS possui ao similar ao TNF, e induz resposta inflamatria nos fagcitos,

que produziro TNF. O excesso da toxina diminui a expresso gnica de trombomodulina. As

clulas de defesa, sanguneas e endoteliais passam a expressar fator tecidual. A coagulao

disseminada ocorre principalmente em pequenos vasos. H tambm liberao macia de NO

(pela produo dada pela iNOS). A morte por sepse demora de 15 a 30 dias. Fatores que

predispem sepse: idade (mais velhos so mais imunossuprimidos), foco inflamatrio

primrio instalado (de qualquer extenso).

o Devido baixa PA ecogulos, h baixa funo renal. O ndice de creatina passa a

subir rapidamente, indicand falncia renal. Alm da sequena renal, h heptica e

cardaca.

o Na sepse: h vaso lesado por si, e tambm vaso lesado que atua no HMWK, ativando

calicreina e liberando bradicinina. H liberao de PL (fosfolipdeos) no processo

inflamatrio. E tambm porque na inflamao as clulas imunogicas expressam TF

na sua membrana (induo dada por IL1 e IL6 em resposta inflamatria exarcebada).

o Vasculite inflamao de vasos, formando cogulos.

Diabetes provoca leso de endotlio. H resposta imunolgica deprimida e migrao de

fibroblasto deprimida. Problema de circulao, resposta imune e cicatrizao. O diabtico

muito predisposto sepse.

A hemlise que ocorre na doena Malria promove hemlise, e promove promao de

cogulo. H tambm anemias que provocam hemlise, como a falciforme (quando uma

normal passa pelo capilar, ela se deforma. A falciforme, por ter forma diferente, se quebra

ruptura mecnica).

Paciente com glomerulite nefrognica tem perda de protenas, inclusive aquelas dos

fatores de coagulao, protenas do complemento.

Em doenas reumticas, fazemos anticorps contra elementos intracelulares, e isso provoca

lise de clulas.

Lpus anticoagulante: lpus sempre destri endotlio. Ele tem anticorpos para PI carga

negativa. Ele possui alongamento de tempo aPTT (uso para diagnostico, mais comum que

hemofilia). doena altamente procoagulante, pois provoca leso de endotlio.

Doenas e fatores que favorecem o sangramento

Hemofilia ocorre deficincia hereditria do fator 8 (hemofilia tipo A, ligada ao sexo e recesiva)

ou 9 (tipo B, autossmico recessivo). Conseguem realizar a via extrnseca, mas logo o fator 7 acaba e a via

intrnseca no a substitui; Assim, h cura do sangramento por um tempo e depois ele volta (o cogulo foi

dissolvido).

A hemofilia A pode ser leve, diagnosticada na vida adulta; ou severa, menos

predominante, com presena de sangramentos frequentes e histrico familiar. 1/3 dos

hemoflicos no tem histrico familiar.

O tratamento pode ser administrao de purificado de fator ou transfuso de plasma.

Desmopressinas estimulam a produo de fator 8 e de Von Willebrand.

Doena de Von Willebrand ausncia ou deficincia do fator de Von Willebrand. tratado por

plasma criogenizado e por desmopressinas. Possui tempo de sangramento aumentado e pode ter PTTA

aumentado.

Normalmente, os dois fatores (VIII e vWF) ocorrem juntos, formando um complexo. O termo complexo fator VIII refere-se ao complexo no covalente formado pelas duas protenas (VIII + vWF).

Sndrome de Bernard-Soulier a plaqueta no possui receptor de Von Willebrand (gp1b).

Sndrome de Grasman sndrome de ausncia do receptor de fibrina/fibrinognio na plaqueta

(gp2b).

Anemia por ausncia de vitamina B6 afeta a produo de megacariticos. Leucomas e linfomas

tambm.

Plaquetopenias podem ocorrer por consumo exagerado de plaquetas, como acontece na sepsis.

Na doena heptica grave no h presena srica de fatores de coagulao (ausncia de produo

pela doena). O individuo pode ter alongamento de tempo de sangramento.

Trombocitopenia significa baixo numero de plaquetas.

Nmero normal de plaquetas 150 a 400 mil.

O inibidor tipo Lupus uma imunoglobulina, geralmente IgG ou IgM, que interfere com os testes

de coagulao baseados em lipdeos (PT e aPTT). H vrios testes para o inibidor tipo Lupus, sendo o mais

comum o PNP (platelet neutralization test teste de neutralizao de plaquetas). Adiciona-se uma preparao

bruta de fosfolipdeos de plaquetas mistura do aPTT e repete-se o teste.

H defeitos de hemostasia primria na leucopenia, que esto presente em Gaucher, certos

leucomas, dengue, etc.

Fator de lieben isoforma do fator 5 que no sofre degradao proteoltica. Favorece a

trombose.

Formao de trombos e a inflamao

Trombose e inflamao esto relacionados mutuamente, por envolvimento de mediadores

inflamatrios (endotoxina, TNF alfa e CD40L), expresso de TF em moncitos e endotlio ativado e TF

circulante.

Micropartculas patolgicas podem carregar o TF ativo, como aquelas derivados de clulas

cancerosas.

O aumento de trombose em pacientes com cncer dado, provavelmente, por presena de TF em

tumores, fator X-activating cistein protease, glicoprotenas mucinosas (que se ligam P-selectina), ativao

do MET oncogene e presena de micropartculas de TF circulantes.

O rompimento da placa arterosclertica expe colgeno, provocando formao trombtica. Isso se

associa a TF associados a macrfagos e ao trombo. Lipdeos oxidados esto relacionados com a ativao

plaquetria atravs do CD36.

REFERNCIAS:

http://www.nejm.org/doi/ref/10.1056/NEJMra0801082#t=article#t=references