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RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 1. NOME DO MEDICAMENTO Ceftriaxona Sidefarma 1000 mg pó para solução injectável ou para perfusão Ceftriaxona Sidefarma 2000 mg pó para solução injectável ou para perfusão 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Substância activa: Ceftriaxona (sal sódico). Um fraco para injectáveis contém 1193,7 mg ou 2387,4 mg de ceftriaxona sódica equivalentes a, respectivamente, 1000 mg ou 2000 mg de ceftriaxona. Ceftriaxona Sidefarma contém aproximadamente 83 mg (3,6 mmol) de sódio por grama de ceftriaxona. 3. FORMA FARMACÊUTICA Pó para solução injectável ou para perfusão. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas Ceftriaxona Sidefarma está indicada no tratamento de infecções causadas por microrganismos sensíveis, tais como: -Sepsis; -Meningite; -Borreliose de Lyme disseminada (etapas inicial e tardia da doença) -Infecções abdominais (peritonite, infecções das vias biliares e do tracto gastrointestinal); -Infecções ósseas, articulares, tecidos moles, pele e feridas; -Infecções em doentes imunodeprimidos; -Infecções renais e das vias urinárias; -Infecções das vias respiratórias, particularmente pneumonias, e infecções do ouvido, nariz e garganta; -Infecções genitais (incluindo infecções gonorreicas). Devem ser tidas em consideração as orientações oficiais sobre a utilização e prescrição apropriada de agentes antibacterianos. 4.2 Posologia e modo de administração

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A dose e a via de administração devem ser determinadas tendo em consideração a gravidade da infecção, sensibilidade do microrganismo e condição clínica do doente. Dose normal -Adultos e adolescentes com idade superior a 12 anos, com um peso corporal ≥ 50 kg: A dose habitual é de 1 - 2 g de ceftriaxona, administrada uma vez por dia (a cada 24 horas). Nos casos de infecção grave ou infecções causadas por microrganismos moderadamente sensíveis, a dose pode ser elevada até 4 g, administrados uma vez por dia. -Recém-nascidos (com idade compreendida entre os 0 e 14 dias): 20-50 mg por kg de peso corporal, por via intravenosa, uma vez por dia (intervalos de 24 horas). Nos casos de infecção grave, não deve ser ultrapassada a dose diária de 50 mg por Kg de peso corporal. -Crianças com idade entre os 15 dias e os 12 anos de idade e com peso corporal < 50 kg: 20-80 mg por kg de peso corporal, uma vez por dia (intervalos de 24 horas). Nos casos de infecção grave, não deve ser ultrapassada a dose diária de 80 mg por kg de peso corporal, excepto nos casos de meningite (consultar: Recomendações especiais de dosagem). As crianças com um peso corporal de 50 kg ou mais recebem a dose de adulto, uma vez por dia (ver em cima). A administração intravenosa de doses 50 mg/kg, deve ser feita por perfusão durante, pelo menos, 30 minutos. -Idosos: A posologia recomendada para o adulto não requer modificações nos doentes idosos. Grupo etário Posologia normal Frequência Recém-nascidos (idade 0 – 14 dias)

20-50 mg/kg Máximo: 50 mg/kg

Uma vez ao dia

Crianças 15 dias – 12 anos de idade > 50 kg

20-80 mg/kg Máximo: 80 mg/kg

Uma vez ao dia

Adolescentes entre os 12 -17 anos ≥ 50 kg

1-2 g Máximo: 4 g

Uma vez ao dia

Adultos ≥ 17 anos

1-2 g Máximo: 4 g

Uma vez ao dia

Idosos 1-2 g Máximo: 4 g

Uma vez ao dia

Duração do tratamento

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A duração do tratamento varia de acordo com a evolução da doença. Tal como com a antibioterapia em geral, a administração de ceftriaxona deve continuar por um período mínimo de 48-72 horas após o desaparecimento da febre ou evidência de erradicação bacteriana, com excepção da otite média aguda na criança e no lactente (consultar o ponto "Recomendações especiais de dosagem"). Terapêutica combinada Em condições experimentais, observou-se sinergia entre ceftriaxona e aminoglicosídeos em relação a muitas bactérias Gram-negativas. Apesar de não ser sempre previsível a actividade aumentada de tais combinações, estas devem ser consideradas em caso de infecções graves, com risco de vida, devidas a microrganismos como a Pseudomonas aeruginosa. Uma vez que há incompatibilidade física, os dois fármacos devem ser administrados separadamente nas doses recomendadas. Recomendações especiais de dosagem: Meningite: Na meningite bacteriana em bebés e crianças, o tratamento é iniciado com 100 mg por kg de peso corporal, uma vez por dia (não excedendo os 4 g diários). Assim que o microrganismo causal tenha sido identificado e a sua sensibilidade determinada, a posologia pode ser reduzida de acordo com os dados encontrados. Em recém-nascidos com 0 – 14 dias de idade, a dose não deverá ser superior a 50 mg/kg/24 h. A seguinte duração do tratamento mostrou ser eficaz: Neisseria meningitidis ……………….. 4 dias Haemophilus influenzae ………………6 dias Streptococcus pneumoniae…………… 7 dias Borreliose de Lyme: Crianças e adultos - 50 mg/kg até um máximo de 2 g, uma vez por dia, durante 14 dias. Gonorreia (estirpes produtoras e não produtoras de penicilase): Para o tratamento da gonorreia, recomenda-se uma dose única de 250 mg de Ceftriaxona Sidefarma por via i.m.. Infecções do ouvido (otite média aguda na criança e no lactente): No tratamento de determinadas otites médias agudas na criança e no lactente, nomeadamente caso tenha ocorrido falência do tratamento anterior ou na impossibilidade de garantir um tratamento adequado por via oral, recomenda-se a seguinte posologia: -no caso de falência da terapêutica anterior: 50 mg/kg/dia, durante três dias. -em alternativa aos tratamentos por via oral: 50 mg/kg numa única injecção.

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A falência do tratamento anterior (com duração do tratamento de pelo menos 72 horas) é definida pela persistência, reaparecimento ou agravamento da sintomatologia ou ainda pelo aparecimento de otorreia. Esta situação exige comprovação bacteriológica por paracentese ou por colheita da otorreia. Excepcionalmente no lactente com menos de 30 meses e na impossibilidade de assegurar um tratamento adequado por via oral, recomenda-se o tratamento da otite média aguda com Ceftriaxona, como terapêutica de primeira linha, especialmente em caso de otite média aguda que se suspeite ser devida a pneumococos, nas regiões de forte prevalência de resistência do pneumococo à penicilina. Insuficiência renal e hepática: Em doentes com função renal diminuída não existe necessidade de reduzir a posologia de Ceftriaxona Sidefarma, desde que a função hepática esteja normal. Apenas em casos de insuficiência renal pré-terminal (clearance da creatinina < 10 ml/min) a posologia de Ceftriaxona Sidefarma não deve exceder 2 g/dia. Em doentes com doença hepática, não é necessário reduzir a posologia, desde que a função renal esteja normal. Em doentes com insuficiência hepática e renal graves, as concentrações plasmáticas da ceftriaxona devem ser determinadas a intervalos regulares e, se necessário, deve ser feito o ajuste da dose. Em doentes submetidos a hemodiálise, não é necessária uma dose adicional de Ceftriaxona Sidefarma após a hemodiálise. No entanto, as concentrações plasmáticas devem ser monitorizadas para determinar se há necessidade de ajuste de dose, uma vez que a taxa de eliminação nestes doentes pode estar alterada. Modo e via de administração: Consultar o ponto 6.6 Instruções de Utilização e Manipulação para informação sobre a preparação das soluções. -Injecção intramuscular: Após reconstituição da solução, esta deve ser injectada num músculo largo. Recomenda-se não injectar mais do que 1 g no mesmo local. A dose máxima diária por administração intramuscular não deve exceder 2 g. A solução de lidocaína NÃO deve NUNCA ser administrada por via intravenosa. O Resumo das Características do Medicamento de lidocaína a 1% deve ser considerado. O modo de administração intramuscular deve apenas ser usado em situações clínicas excepcionais (ver secção 4.3 Contra-indicações) e deve sofrer uma avaliação do risco-benefício. Não é aconselhável a administração intramuscular de ceftriaxona em recém-nascidos e crianças com idade inferior a 2 anos. -Injecção intravenosa: A administração intravenosa deve fazer-se durante 2 a 4 minutos.

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-Perfusão intravenosa: A perfusão deve ser administrada durante, pelo menos, 30 minutos. Não devem ser utilizados solventes que contêm cálcio (p. ex., a solução de Ringer ou a solução de Hartmann) para reconstituir os frascos para injectáveis de ceftriaxona ou para diluir um frasco para injectáveis reconstituído para administração intravenosa, pois pode formar-se um precipitado. A precipitação de ceftriaxona-cálcio também pode ocorrer quando a ceftriaxona é misturada, na mesma via de administração endovenosa, com soluções contendo cálcio. Como tal, a ceftriaxona e as soluções com cálcio não podem ser misturadas ou administradas simultaneamente (ver secções 4.3 Contra-indicações, 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização e 6.2 Incompatibilidades). 4.3 Contra-indicações Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes. Ceftriaxona Sidefarma está contra-indicado em doentes com hipersensibilidade conhecida a antibióticos beta-lactâmicos. Deve ter-se em consideração a possibilidade de ocorrência de reacções alérgicas cruzadas em doentes hipersensíveis à penicilina. Recém-nascidos com hiperbilirubinemia e os recém-nascidos prematuros não devem ser tratados com ceftriaxona. Estudos in vitro demonstraram que a ceftriaxona pode deslocar a bilirrubina do seu local de ligação à albumina sérica, havendo a possibilidade de se desenvolver encefalopatia pela bilirrubina nestes doentes. A ceftriaxona está contra indicada em: - recém-nascidos prematuros até 41 semanas de idade corrigida (semanas de gestação + semanas de vida) - recém-nascidos de termo (até 28 dias de idade) com: - icterícia, hipoalbuminemia ou acidóticos, pois estas são situações em que é provável que a fixação da bilirrubina esteja alterada; - necessidade (ou previsão de necessidade) de tratamento com cálcio endovenoso, ou de perfusões contendo cálcio, devido ao risco de precipitação de ceftriaxona-cálcio (ver secções 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização, 4.8 Efeitos indesejáveis e 6.2 Incompatibilidades) As contra-indicações da lidocaína devem ser excluídas antes da injecção intramuscular da ceftriaxona, quando a lidocaína é utilizada como solvente. Estão contra-indicadas injecções intramusculares deste medicamento em: -Crianças com idade < 2 anos. -Durante a gravidez e aleitamento. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

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Em infecções por Pseudomonas aeruginosa suspeitas ou comprovadas, devem ser consideradas altas taxas de resistência para a ceftriaxona (> 60%), em pelo menos alguns países Europeus (ver secção 5.1 Propriedades farmacodinâmicas). Em infecções causadas por Pseudomonas aeruginosa com sensibilidade comprovada à ceftriaxona, está requerida uma associação com aminoglicosídeos, para evitar resistências secundárias. Em infecções causadas por outras bactérias em doentes com tratamento de intervenção na febre neutropénica, com ceftriaxona, deve ser associado um aminoglicosídeo. São necessárias precauções especiais para determinar qualquer outro tipo de reacções de hipersensibilidade à penicilina prévias ou a outros medicamentos beta-lactâmicos, dado que os doentes hipersensíveis a estes medicamentos podem também ser hipersensíveis à ceftriaxona (alergia cruzada). As reacções de hipersensibilidade à ceftriaxona são mais frequentes em doentes com qualquer outro tipo de reacção de hipersensibilidade ou asma brônquica. Devem ser usadas injecções de ceftriaxona com precauções especiais em doentes com diátese alérgica, dado que as reacções de hipersensibilidade surgem rapidamente e progridem mais gravemente após injecção intravenosa (ver secção 4.8 Efeitos indesejáveis). Tal como com outras cefalosporinas, a possibilidade de choque anafiláctico não pode ser excluída, mesmo que a história do doente seja bem conhecida. Foi notificada diarreia associada ao Clostridium difficile (CDAD) com a utilização de quase todos os fármacos antibacterianos, incluindo ceftriaxona, cuja gravidade pode variar desde diarreia ligeira a colite fatal. O tratamento com fármacos antibacterianos altera a flora normal do cólon, originando um crescimento excessivo do C. difficile. O C. difficile produz toxinas A e B, que contribuem para o desenvolvimento da CDAD. As estirpes de C. difficile produtoras de hipertoxinas causam aumento da morbilidade e da mortalidade, pois estas infecções podem ser resistentes ao tratamento antimicrobiano, podendo ser necessária uma colectomia. A CDAD deve ser considerada em todos os doentes que apresentem diarreia após a utilização de antibiótico. É necessária uma cuidadosa análise da história clínica, pois foi notificada a ocorrência de CDAD passados dois meses após a administração de fármacos antibacterianos. Se houver suspeita ou confirmação de CDAD, pode ser necessário descontinuar a utilização de antibióticos não dirigidos ao C. difficile. Conforme indicação clínica, deve ser instituído um controlo de fluidos e de electrólitos, suplementos de proteínas, tratamento antibiótico do C. difficile e avaliação cirúrgica. A monitorização da função renal e hepática e dos parâmetros hematológicos em intervalos regulares está indicada durante o tratamento prolongado (ver secção 4.8 Efeitos indesejáveis).

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Na insuficiência renal grave acompanhada por insuficiência hepática, é necessária uma redução de dose, tal como descrito na secção 4.2 Posologia e modo de administração. Em caso de insuficiência renal e hepática simultâneas, os níveis séricos de ceftriaxona devem ser monitorizados em intervalos regulares. Cada administração de antibiótico pode levar a uma multiplicação dos patogénios resistentes à substância activa usada. Sinais de infecções secundárias consecutivas com tais patogénios (incluindo candida e fungos) devem ser vigiados. As infecções secundárias devem ser tratadas de forma adequada. Tal como com outros antibióticos, podem ocorrer super-infecções por microrganismos não sensíveis. Foram detectadas sombras em sonogramas da vesícula biliar, que têm sido confundidas com cálculos biliares, habitualmente após doses superiores à dose normal recomendada. Estas sombras são, no entanto, precipitados de ceftriaxona-cálcio, que desaparecem com a descontinuação completa do tratamento com Ceftriaxona Sidefarma. Estes achados raramente foram associados a sintomas. Em casos sintomáticos, é recomendado o controlo conservador não cirúrgico. A descontinuação do tratamento com Ceftriaxona Sidefarma em casos sintomáticos deve ser efectuada ao critério do médico. A ceftriaxona pode precipitar nos rins quando administrada em doses diárias elevadas e na presença de outros factores de risco (ver secção 4.8 Efeitos indesejáveis). Esta situação pode levar a insuficiência renal e anúria, e é reversível com a descontinuação da terapêutica. Foram descritos casos de reacções fatais em prematuros e recém-nascidos de termo com idade inferior a 1 mês, que apresentaram precipitados de ceftriaxona-cálcio nos pulmões e rins. Pelo menos um deles recebeu ceftriaxona e cálcio em tempos diferentes e através de vias endovenosas diferentes. Nos dados científicos disponíveis não existem notificações de precipitados intravasculares confirmadas em doentes que não sejam recém-nascidos, tratados com ceftriaxona e soluções com cálcio ou quaisquer outros produtos contendo cálcio. Estudos in vitro demonstraram que os recém-nascidos apresentam um risco aumentado de precipitação de ceftriaxona-cálcio, em comparação com outros grupos etários. Em doentes com quaisquer idades, a ceftriaxona não pode ser misturada ou administrada simultaneamente com quaisquer soluções endovenosas contendo cálcio mesmo através de vias de perfusão ou em locais de perfusão diferentes. No entanto, em doentes com idade superior a 28 dias, a ceftriaxona e as soluções com cálcio podem ser administradas sequencialmente, se forem utilizadas vias de perfusão em locais diferentes, ou se as linhas de perfusão forem substituídas ou cuidadosamente lavadas entre as perfusões, com solução salina fisiológica, para evitar a precipitação. Em doentes que necessitem de perfusão contínua com soluções de nutrição parentérica total (NPT) contendo cálcio, os profissionais de saúde poderão considerar a utilização de tratamentos antibacterianos alternativos, que não tenham um risco semelhante de precipitação. Se a utilização de

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ceftriaxona for considerada necessária em doentes que requeiram nutrição contínua, as soluções de NPT e a ceftriaxona podem ser administradas simultaneamente, embora através de diferentes vias de perfusão em locais diferentes. Alternativamente, a perfusão da solução de NPT pode ser interrompida durante o período de perfusão da ceftriaxona, considerando a recomendação de lavagem das vias de perfusão entre as soluções. (ver secções 4.3 Contra-indicações, 4.8 Efeitos indesejáveis, 5.2 Propriedades farmacocinéticas e 6.2 Incompatibilidades). Foram notificados casos raros de pancreatite, possivelmente devida a obstrução biliar, em doentes tratados com ceftriaxona. A maioria dos doentes apresentava factores de risco para estase biliar e sedimento biliar, p. ex. terapêutica significativa anterior, doença grave e nutrição parentérica total. O papel do precipitado biliar relacionado com a ceftriaxona como deflagrador ou co-factor não pode ser excluído. Na insuficiência renal e hepática graves, é necessária uma redução de dose de acordo com o recomendado (ver secção 4.2 Posologia e modo de administração). A segurança e a eficácia de ceftriaxona em recém-nascidos, bebés e crianças foram estabelecidas para as dosagens descritas na secção 4.2 Posologia e modo de administração. Os estudos demonstraram que a ceftriaxona, tal como outras cefalosporinas, pode deslocar a bilirrubina da albumina sérica. Ceftriaxona Sidefarma não deve ser utilizado em recém-nascidos (especialmente prematuros) com risco de desenvolverem encefalopatia pela bilirrubina. Durante um tratamento prolongado, devem-se efectuar contagens sanguíneas completas em intervalos regulares. As cefalosporinas, como classe, tendem a ser absorvidas à superfície das membranas dos glóbulos vermelhos e reagem directamente com os anticorpos contra o medicamento, para produzir um teste de Coombs positivo e, ocasionalmente, uma anemia hemolítica moderada. A este respeito pode haver reacção cruzada com penicilinas. Quando a lidocaína é utilizada como solvente, as soluções de ceftriaxona apenas podem ser utilizadas por injecção intramuscular. Cada grama de Ceftriaxona Sidefarma contém 3,6 mmol de sódio. Esta informação deve ser tida em consideração em doentes com ingestão controlada de sódio. 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção Até ao presente, não se observou a diminuição da função renal após a administração simultânea de doses elevadas de ceftriaxona e diuréticos potentes (p. ex., furosemida). Não existe evidência de que a ceftriaxona aumenta a toxicidade renal dos aminoglicosídeos. Num estudo farmacocinético de interacção medicamentosa, realizado em voluntários saudáveis, não se observou interacção entre a ceftriaxona e a azitromicina.

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Em estudos comparativos entre a ceftriaxona (associada a outros medicamentos) e o ertapenem, a ceftriaxona não alterou significativamente o perfil de acontecimentos adversos do ertapenem. Não houve evidência de qualquer efeito semelhante ao do dissulfiram devido à ingestão de álcool após a administração de ceftriaxona. A ceftriaxona não possui um núcleo N-metiltiotetrazol associado à possível intolerância ao etanol e problemas de hemorragia de outras cefalosporinas. A eliminação de ceftriaxona não é alterada pelo probenecide. Num estudo in vitro, foram observados efeitos antagonistas com a associação de cloranfenicol e ceftriaxona. Não utilizar solventes que contêm cálcio, tais como solução de Ringer ou solução de Hartmann, para reconstituir os frascos para injectáveis de Ceftriaxona Sidefarma, ou para diluir um frasco para injectáveis reconstituído para administração endovenosa, pois pode formar-se um precipitado. A precipitação de ceftriaxona-cálcio também pode ocorrer quando a ceftriaxona é misturada, na mesma via de administração endovenosa, com soluções contendo cálcio. Ceftriaxona Sidefarma não pode ser administrado simultaneamente com soluções endovenosas com cálcio, incluindo perfusões contínuas contendo cálcio, tais como nutrição parentérica, através de um conector em Y. No entanto, em doentes que não sejam recém-nascidos, a ceftriaxona e as soluções contendo cálcio podem ser administradas sequencialmente, se as vias de perfusão forem cuidadosamente lavadas entre as perfusões, com um líquido compatível. Estudos in vitro, utilizando plasma de adulto e do sangue do cordão umbilical de recém-nascidos, demonstraram que os recém-nascidos apresentam um risco aumentado de precipitação de ceftriaxona-cálcio. Com base em notificações em literatura, a ceftriaxona é incompatível com amsacarina, vancomicina, fluconazol e aminoglicosídeos. Em doentes tratados com ceftriaxona, o teste de Coombs pode, raramente, dar falsos-positivos. A ceftriaxona, como outros antibióticos, pode resultar num falso positivo nos testes da galactosemia. Da mesma forma, os métodos não enzimáticos para determinação da glucose na urina podem dar resultados falsos-positivos. Por esta razão, durante o tratamento com ceftriaxona, a determinação do nível de glucose na urina deve ser feita por método enzimático. Como muitas outras classes de antibióticos, as cefalosporinas suprimem a flora intestinal, com consequente redução da circulação entero-hepática dos metabolitos dos estrogénios. Assim, a ceftriaxona pode afectar de modo adverso a eficácia dos contraceptivos hormonais orais. Consequentemente, recomenda-se a utilização de métodos complementares de contracepção (não hormonais) durante o tratamento e no mês a seguir ao tratamento.

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4.6 Gravidez e aleitamento A ceftriaxona atravessa a barreira placentária. Não foi estabelecida a segurança durante a gravidez humana. Os estudos de reprodução no animal não evidenciaram embriotoxicidade, fetotoxicidade, teratogenicidade ou efeitos adversos na fertilidade masculina ou feminina, no parto ou no desenvolvimento peri-natal e pós-natal. Nos primatas, não foi observada embriotoxicidade ou teratogenicidade. A ceftriaxona é excretada em baixas concentrações no leite humano. É necessária precaução quando se administra ceftriaxona a mulheres lactantes. Estão contra-indicadas injecções intramusculares deste medicamento durante a gravidez e aleitamento (ver secção 4.3 Contra-indicações). 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas A capacidade de conduzir e utilizar máquinas pode ficar alterada dado a ceftriaxona originar, por vezes, tonturas. 4.8 Efeitos indesejáveis Os efeitos secundários são, geralmente, ligeiros e de curta duração. Infecções e infestações: Raros: micose genital. Podem desenvolver-se super-infecções causadas por microrganismos não sensíveis à ceftriaxona (candida, fungos e outros microrganismos resistentes). A colite pseudomembranosa é um efeito indesejável raro provocado por infecção por Clostridium difficile durante o tratamento com ceftriaxona. Consequentemente, a possibilidade da doença deve ser considerada nos doentes que apresentem diarreia após a utilização do fármaco antibacteriano. Doenças do sangue e do sistema linfático (cerca de 2%): Eosinofilia, leucopenia, neutropenia, granulocitopenia, anemia hemolítica e trombocitopenia. Frequência desconhecida: foram notificados casos de agranulocitose (< 500/mm3), a maior parte dos quais após 10 dias de tratamento e após doses totais de 20 g ou mais. Foram notificadas, como efeitos secundários muito raros, perturbações da coagulação. Doenças do sistema imunitário (raros): Reacções anafilácticas ou anafilactóides, p.ex., broncospasmos. Doenças do sistema nervoso (raros): Cefaleia, tonturas e tremores. Afecções do ouvido e do labirinto (raros):

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Vertigens. Doenças gastrointestinais (cerca de 2% dos casos): Fezes moles ou diarreia, náuseas, vómitos, estomatite e glossite. Ocorreram notificações isoladas de pancreatite. Afecções hepatobiliares: Raros: aumento das enzimas hepáticas e precipitação sintomática de sal de cálcio de ceftriaxona na vesícula biliar. Foi observada precipitação do sal de ceftriaxona-cálcio na vesícula biliar, a maioria em doentes tratados com doses superiores à dose normal recomendada. Estudos prospectivos em crianças demonstraram uma incidência variável da precipitação com a injecção intravenosa, em alguns estudos acima de 30%. A incidência parece ser menor com perfusões mais lentas (20-30 minutos). Este efeito é geralmente assintomático mas, em casos raros, as precipitações foram acompanhadas de sintomas clínicos como dor, náuseas e vómitos. Nestes casos, é recomendado o tratamento sintomático. Geralmente, a precipitação é reversível após a descontinuação da ceftriaxona. Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos (cerca de 1%): Exantema, dermatite alérgica, prurido, urticária e edema. Frequência desconhecida: foram notificadas reacções adversas cutâneas graves (eritema multiforme, síndrome de Stevens Johnson ou síndrome de Lyell/necrólise epidérmica tóxica). Doenças renais e urinárias (raros): Aumento da creatinina sérica, glicosúria, hematúria e oligúria. A ceftriaxona não pode ser misturada ou administrada simultaneamente com soluções ou produtos contendo cálcio, mesmo utilizando vias de perfusão diferentes. Foram notificadas, raramente, reacções adversas graves e, em alguns casos, fatais, em recém-nascidos prematuros e de termo (com idade inferior a 28 dias), que foram tratados com cálcio e ceftriaxona intravenosos. Foram observados, post-mortem, precipitados de sal de cálcio-ceftriaxona nos pulmões e rins. O elevado risco de precipitação em recém-nascidos é devido ao seu reduzido volume sanguíneo e à semi-vida superior da ceftriaxona em comparação com os adultos (ver secções 4.3 Contra-indicações, 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização e 5.2 Propriedades farmacocinéticas). Foram notificados casos muito raros de precipitação renal, principalmente em crianças com idade superior a 3 anos que foram tratadas com doses diárias elevadas (p.ex., ≥ 80 mg/kg/dia), ou com doses totais que excederam 10 g, e que apresentavam outros factores de risco (p.ex., restrição de fluidos, acamados, etc.). O risco de formação de precipitados está aumentado em doentes imobilizados ou desidratados. Esta ocorrência pode ser sintomática ou assintomática, pode conduzir a insuficiência renal e anúria, sendo reversível após a descontinuação do tratamento com ceftriaxona.

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Perturbações gerais e alterações no local da administração: Raros: febre. Ocorreram casos raros de reacções flebíticas após administração intravenosa. Estes acontecimentos podem ser minimizados através de uma injecção lenta do fármaco (2 a 4 minutos). A injecção intramuscular sem a solução de lidocaína é dolorosa. Exames complementares de diagnóstico Em doentes tratados com ceftriaxona, o teste de Coombs pode, raramente, dar falsos positivo. A ceftriaxona, como outros antibióticos, pode resultar num falso positivo nos testes da galactosemia. Da mesma forma, os métodos não enzimáticos para determinação da glucose na urina podem dar resultados falsos-positivos. Por esta razão, durante o tratamento com ceftriaxona, a determinação do nível de glucose na urina deve ser feita por método enzimático. 4.9 Sobredosagem No caso de sobredosagem podem ocorrer náuseas, vómitos e diarreia. A concentração de ceftriaxona não pode ser reduzida através de hemodiálise ou diálise peritoneal. Não existe um antídoto específico. O tratamento é sintomático. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Classificação farmacoterapêutica: 1.1.2.3. Medicamentos anti-infecciosos. Antibacterianos. Cefalosporinas. Cefalosporinas de 3ª geração; Código ATC: J01DD04 Mecanismo de acção A actividade bactericida da ceftriaxona resulta da inibição da síntese da parede celular da bactéria. A ceftriaxona tem actividade in vitro sobre uma vasta gama de microrganismos Gram-negativos e Gram-positivos. A ceftriaxona é muito estável à maioria das b-lactamases, penicilases e cefalosporinases, de bactérias Gram-positivas e Gram-negativas. Mecanismo de resistência A ceftriaxona é estável a um conjunto alargado de bactérias Gram-positivas e Gram-negativas produtoras de beta-lactamases, incluindo as que são capazes de hidrolisar derivados da penicilina de gerações recentes e outras cefalosporinas. A resistência à ceftriaxona deve-se sobretudo à produção de enzimas que hidrolisam as beta-lactamases (incluindo carbapenemases e algumas beta-lactamases de largo espectro - ESBLS) especialmente em organismos Gram-negativos. Em organismos Gram-negativos, como S. aureus e S. pneumoniae, a resistência deve-se principalmente a alterações da parede

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celular. Para além das cefalosporinas de administração parentérica de última geração, geralmente não se observa resistência cruzada a outras classes. Limites inibitórios As Concentrações Inibitórias Mínimas (CIM) actualmente utilizadas para interpretar os dados de sensibilidade da ceftriaxona, são apresentadas em seguida. A tabela seguinte apresenta dados do Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI, ex- National Committee for Clinical Laboratory Standards - NCCLS). Os valores estão definidos em mg/l (teste da CIM) ou mm (teste de difusão com disco), utilizando uma concentração de fármaco de 30 mg/l. National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) (M100-S15) – Janeiro 2005

Sensíveis Moderadamente sensíveis

Resistentes

Enterobacteriaceae, P. aeruginosa e outras non-Enterobacteriaceae, Staphylococcus spp.

≤ 8 Disco: < 13

16-32 Disco: 14 - 20

≥ 64 Disco: > 21

Haemophilus spp. ≤ 2 Disco: > 26

- -

Neisseria spp. ≤ 0,25 Disco: > 35

- -

Streptococcus pneumoniae * ≤ 0,5 1 ≥ 2

Outros Streptococcus spp.** Beta strep ≤ 0,5 Disco: = 24 Grupo viridans: ≤ 1 Disco: = 27

- Grupo viridans: 2 Disco: 25-26

- Grupo viridans: = 4 Disco: ≤ 24

* Limites inibitórios para S. pneumoniae (NCCLS M100-S15, Janeiro de 2005), definidos como ≤ 1 (Sensíveis), 2 (Moderadamente sensíveis) e ≥ 4 (Resistentes) para estirpes não meningocócicas e < 0,5 (Sensíveis), 1 (Moderadamente sensíveis) e = 2 (Resistentes) para estirpes meningocócicas. ** Limites inibitórios para o grupo Streptococcus viridans (NCCLS M100-S15, Janeiro de 2005) definidos como < 1 (Sensíveis), 2 (Moderadamente sensíveis) e > 4 (Resistentes). Sensibilidade microbiológica

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Estudos internacionais de vigilância da sensibilidade aos antibióticos, utilizando os limites inibitórios revistos do NCCLS, indicam que as taxas de resistência à ceftriaxona são baixas entre S. pneumoniae (0,6 %; n = 8882), incluindo estirpes multirresistentes (< 4,5%, n = 21605). Valores de resistência à ceftriaxona ligeiramente mais elevados (1,0% a 1,5%) entre S. pneumoniae foram relatados em vários estudos de vigilância internacionais. A ceftriaxona mantém-se muito activa contra outros organismos frequentemente responsáveis pela infecção das vias respiratórias, apresentando valores de CIM90 de 0,5-1 mg/l para a Moraxella catarrhalis e 0,008-0,06 mg/l para Haemophilus influenzae. Em doentes internados em unidades de cuidados intensivos na Europa, os isolados de streptococci beta-hemolíticos não demonstraram resistência à ceftriaxona e os de stapholococci susceptíveis à meticilina, apresentaram valores de resistência < 0,4 %. O grupo Streptococcus viridans apresentou taxas de resistência que variaram entre 2,5% e 18,2% e o das enterobactérias entre 0% e 15%. As espécies mais resistentes testadas foram as espécies Acinetobacter (11,5% - 72,6%) e Pseudomonas aeruginosa (7,8% -70,4%). As taxas de resistência à ceftriaxona mantiveram-se praticamente inalteradas, durante os últimos anos, para a maioria das espécies nas diferentes regiões geográficas. A ceftriaxona mantém-se altamente eficaz contra as espécies indicadas na tabela 1, incluindo Neisseria meningitidis (0% resistência), N. gonorrhoeae (< 2%), bacilos Gram-negativos (< 28%) e Salmonella spp. não-tifóide (< 3%). O aparecimento de casos isolados de resistência a cefalosporinas de terceira geração foi atribuído, pelo menos em parte, a uma elevada prevalência de bactérias produtoras de beta-lactamases de largo espectro entre organismos Gram-negativos, particularmente enterobactérias. Entre os anaeróbios, a ceftriaxona foi eficaz apenas contra estirpes beta-lactamases negativas.

Gram-positivos aeróbios Staphylococcus aureus (sensíveis à meticilina) Staphylococci coagulase negativa Streptococcus pyogenes (b-hemolítico, grupo A) Streptococcus agalactiae (b-hemolítico, grupo B) Streptococci b-hemolíticos (grupo não A, não B) Streptococcus viridans Streptococcus pneumoniae

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Nota: os Staphylococcus spp. resistentes à meticilina, são resistentes às cefalosporinas, incluindo a ceftriaxona. Em geral, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium e Listeria monocytogenes são resistentes.

Gram-negativos aeróbios Acinetobacter lwoffi Acinetobacter anitratus (maioritariamente A. baumanii)* Aeromonas hydrophila Alcaligenes faecalis Alcaligenes odorans Bactérias do tipo alcaligenes Borrelia burgdorferi Capnocytophaga spp. Citrobacter diversus (incluindo C. amalonaticus) Citrobacter freundii* Escherichia coli Enterobacter aerogenes* Enterobacter cloacae* Enterobacter spp. (outros) * Haemophilus ducreyi Haemophilus influenzae Haemophilus parainfluenzae Hafnia alvei Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae** Moraxella catarrhalis (antes Branhamella catarrhalis) Moraxella osloensis Moraxella spp. (outras) Morganella morganii Neisseria gonorrhoea Neisseria meningitidis Pasteurella multocida Klebsiella pneumoniae** Plesiomonas shigelloides Proteus mirabilis Proteus penneri* Proteus vulgaris* Pseudomonas fluorescens* Pseudomonas spp. (outras) * Providentia rettgeri* Providentia spp. (outras) Salmonella typhi

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Salmonella spp. (não-tifóide) Serratia marcescens* Serratia spp.(outras) * Shigella spp. Vibrio spp. Yersinia enterocolitica Yersinia spp (outras)

* Alguns isolados destas espécies são resistentes à ceftriaxona, principalmente devido à produção de b-lactamases codificadas cromossomicamente. ** Alguns isolados destas espécies são resistentes à ceftriaxona devido à produção de b-lactamases de largo espectro, mediadas por plasmídeos. Muitas das estirpes dos microrganismos acima mencionados que apresentam resistência múltipla a outros antibióticos, por ex. às aminopenicilinas e ureidopenicilinas, aminoglicosídeos e cefalosporinas de 1ª e 2ª geração, são sensíveis à ceftriaxona. In vitro e em estudos no animal o Treponema pallidum demonstrou ser sensível à ceftriaxona. A investigação clínica indica que a sífilis primária e secundária responde bem à terapêutica com ceftriaxona. A Borrelia burdgorferi pode também ser classificada como muito sensível à ceftriaxona de acordo com os dados disponíveis, quer in vitro, quer in vivo. Com algumas excepções, os isolados clínicos de Pseudomonas aeruginosa são resistentes à ceftriaxona.

microrganismos anaeróbios Bacteroides spp.(sensíveis à bílis) * Clostridium spp. (excluindo o grupo C. difficile) Fusobacterium nucleatum Fusobacterium spp. (outros) Gaffkia anaerobica (anteriormente, Peptococcus) Peptostreptococcus spp.

*Alguns isolados desta espécie são resistentes à ceftriaxona devido à produção de b-lactamases. Muitas estirpes de Bacteroides spp. produtoras de b-lactamase (nomeadamente B. fragilis) são resistentes. O Clostridium difficile é resistente. 5.2 Propriedades farmacocinéticas

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A farmacocinética da ceftriaxona é não linear e todos os parâmetros farmacocinéticos básicos, excepto a semi-vida de eliminação, são dependentes da dose quando baseados na quantidade total de fármaco. Absorção A concentração plasmática máxima obtida com a administração de uma dose única de 1 g IM. é de cerca de 81 mg/l, sendo atingida 2-3 horas após a administração. A área sob a curva da concentração plasmática vs. tempo, após administração i.m., é equivalente à obtida após a administração i.v. de uma dose equivalente, o que indica que a biodisponibilidade da ceftriaxona administrada por via intramuscular é de 100%. Distribuição O volume de distribuição da ceftriaxona é de 7-12 litros. A ceftriaxona mostrou uma excelente penetração nos tecidos e fluidos corporais após a administração de uma dose de 1 a 2 g; em mais de 60 tecidos ou fluidos corporais, incluindo pulmões, coração, vias biliares e fígado, amígdalas, ouvido médio e mucosa nasal, osso, bem como fluidos céfalo-raquidiano, pleural, prostático e sinovial, são detectáveis, durante mais de 24 horas, concentrações bastante superiores à concentração mínima inibitória para a maioria dos microrganismos patogénicos, responsáveis por infecções. Em administração intravenosa, a ceftriaxona difunde-se rapidamente no fluído intersticial, onde concentrações bactericidas face a organismos susceptíveis se mantêm por 24 horas (ver figura). Concentrações após 1 g de ceftriaxona (mg/l)

• Concentrações séricas • Concentrações no líquido intersticial (modelo da bolha cutânea)

Ligação às proteínas plasmáticas A ceftriaxona liga-se reversivelmente à albumina e a ligação diminui com o aumento de concentração; por exemplo, uma ligação de 95% com concentrações plasmáticas de ceftriaxona < 100 mg/l diminui para 85% com concentrações plasmáticas de ceftriaxona de 300 mg/l. Devido à menor concentração de albumina no fluído intersticial, a proporção de ceftriaxona livre é aí correspondentemente mais elevada do que no plasma.

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Penetração em determinados tecidos A ceftriaxona penetra nas meninges inflamadas de recém-nascidos, lactentes e crianças. Vinte e quatro horas após a injecção i.v. de Ceftriaxona Sidefarma em doses de 50-100 mg/kg (respectivamente recém-nascidos e lactentes), as concentrações de ceftriaxona excedem 1,4 mg/l no líquido céfalo-raquidiano. A concentração máxima no LCR é alcançada cerca de 4 horas após a injecção i.v., tendo um valor médio de 18 mg/l. A concentração média de ceftriaxona no LCR é de 17% da concentração plasmática nos doentes com meningite bacteriana e de 4% da concentração plasmática nos doentes com meningite asséptica. Nos adultos com meningite, a administração de 50 mg/kg conduz, em 2-24 horas, a concentrações no LCR várias vezes superiores às concentrações mínimas inibitórias necessárias para os microrganismos patogénicos da meningite, mais comuns. A ceftriaxona atravessa a barreira placentária e é excretada no leite materno em pequenas concentrações. Metabolismo A ceftriaxona não é metabolizada sistemicamente sendo, no entanto, convertida em metabolitos inactivos pela flora intestinal. Eliminação: A clearance plasmática total é de 10-22 ml/min. A clearance renal é de 5-12 ml/min. 50-60% da ceftriaxona é excretada na urina sob a forma inalterada, enquanto que 40- 50% é excretada na bílis sob a forma inalterada. A semi-vida de eliminação nos adultos é de cerca de 8 horas. Farmacocinética em situações clínicas especiais: Na primeira semana de vida, 80% da dose é excretada na urina; durante o primeiro mês, este valor diminui para níveis semelhantes aos dos adultos. Em lactentes com idade inferior a 8 dias, a semi-vida média de eliminação é, geralmente, 2 a 3 vezes superior à dos adultos jovens. Em doentes com disfunção hepática ou renal, a farmacocinética da ceftriaxona é apenas minimamente alterada e a semi-vida de eliminação aumenta apenas ligeiramente. Se só a função renal se encontrar diminuída, a eliminação biliar da ceftriaxona aumenta; se a função hepática se encontrar diminuída, a eliminação renal da ceftriaxona aumenta. 5.3 Dados de segurança pré-clínica A administração repetida no animal confirmou os conhecidos efeitos indesejáveis reversíveis das cefalosporinas de 3ª geração administradas em doses elevadas por via parentérica (ex. alteração dos parâmetros laboratoriais, alterações intestinais e um certo grau de nefrotoxicidade). Um efeito indesejável específico da ceftriaxona consiste na

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formação de cálculos biliares na vesícula do cão e também, mas em menor extensão, do macaco. Os estudos de reprodução no animal não evidenciaram embriotoxicidade, fetotoxicidade, teratogenicidade ou efeitos adversos na fertilidade masculina ou feminina, no parto ou no desenvolvimento peri- e pós-natal. Nos primatas não foi observada embriotoxicidade, nem teratogenicidade. A ceftriaxona não apresenta actividade mutagénica nem antigénica. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista dos excipientes Não aplicável. 6.2 Incompatibilidades As soluções contendo ceftriaxona não devem ser misturadas ou adicionadas a outros agentes. Em particular, não devem ser utilizados solventes que contenham cálcio (p. ex., Solução de Ringer, solução de Hartmann) para reconstitur os frascos para injectáveis de ceftriaxona, ou para diluir um frasco para injectável reconstituído para administração intravenosa, pois pode formar-se um precipitado. A ceftriaxona não pode ser misturada ou administrada simultaneamente com soluções contendo cálcio (ver secção 4.2 Posologia e modo de administração, 4.3 Contra-indicações, 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização e 4.8 Efeitos indesejáveis). Baseados nos estudos efectuados, a ceftriaxona é incompatível com a amsacrina, vancomicina, fluconazol e aminoglicosídeos. 6.3 Prazo de validade 3 anos. Após reconstituição a solução deve ser utilizada de imediato, contudo verificou-se manter-se estável, em condições assépticas controladas e validadas, durante 6 horas a temperatura inferior a 25ºC e 24 horas no frigorífico (2ºC-8ºC). 6.4 Precauções particulares de conservação Não existem requisitos especiais de conservação. Conservar na embalagem de origem. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

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O pó estéril é acondicionado em frascos para injectáveis de vidro tipo II transparente de 10 ml e 50 ml, com rolha de borracha bromobutílica tipo I e cápsula de fecho tipo flip-off em alumínio e polipropileno contendo 1000 mg ou 2000 mg de ceftriaxona (sal sódico). 6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento Ceftriaxona Sidefarma é compatível com: Água para injectáveis Lidocaína 1% Cloreto de sódio 0,9% Glucose 5% Glucose 10% Glucose 2,5% em cloreto de sódio 0,45% Ver informação incluída na secção 6.2. Incompatibilidades As soluções reconstituídas devem ser visivelmente inspeccionadas. Apenas devem ser usadas soluções límpidas que não apresentem partículas visíveis. O medicamento reconstituído destina-se a uma única administração e qualquer solução remanescente deve ser eliminada. -Preparação da solução para injecção intramuscular: Para a preparação da injecção i.m., Ceftriaxona Sidefarma 1000 mg deve ser dissolvido em 3,5 ml de cloridrato de lidocaína a 1%. -Preparação da solução para injecção intravenosa: Para a preparação da injecção i.v., Ceftriaxona Sidefarma 1000 mg deve ser dissolvido com 10 ml de água estéril para injectáveis. -Perfusão intravenosa: Para a perfusão i.v., Ceftriaxona Sidefarma 2000 mg deve ser dissolvido em 40 ml de uma das seguintes soluções de perfusão, sem cálcio: -cloreto de sódio 0,9%, -cloreto de sódio 0,45% + dextrose 2,5%, -dextrose 5% -dextrose 10% -dextrano 6% em dextrose 5% -hidroxietilamido 6-10%, -água para injectáveis. As soluções de Ceftriaxona Sidefarma não devem ser misturadas com soluções contendo outros antibióticos ou soluções que não sejam as acima mencionadas, devido à possibilidade de incompatibilidade.

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7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO SIDEFARMA – Sociedade Industrial de Expansão Farmacêutica, S.A. Rua da Guiné, nº26 2689-514 Prior Velho Portugal 8. NÚMERO (S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO N.º de registo: 5158712 –1 unidade de pó para solução injectável ou para perfusão, 1000 mg, 1 frasco para injectáveis de vidro tipo II transparente de 10 ml com rolha de borracha bromobutílica tipo I e cápsula de fecho tipo flip-off em alumínio e polipropileno N.º de registo: 5158720 –1 unidade de pó para solução para perfusão ou para perfusão, 1000 mg, 1 frasco para injectáveis de vidro tipo II transparente de 50 ml com rolha de borracha bromobutílica tipo I e cápsula de fecho tipo flip-off em alumínio e polipropileno 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 24 de Novembro de 2008 10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO