Reunião - Orientação Técnica sobre Laudo de

Cinco Bateladas

10 de outubro de 2007

IBAMA/ CENTRE

Brasília - DF

I – Certificado de Boas Práticas de Laboratórios – BPL ou carta da autoridade de monitoramento em BPL do país atestando que o estudo foi realizado sob condições de BPL.

Não são aceitos para avaliação estudos que não foram conduzidos de acordo com as BPL.

A apresentação de certificado de BPL é fundamental para que algumas informações a respeito do credenciamento sejam evidenciadas entre as quais: autoridade de monitoramento, validade do certificado, escopo do laboratório etc.

A declaração da unidade de garantia de qualidade que fez o estudo de acordo com as BPL não é suficiente para comprovar a certificação do laboratório.

Abre-se uma exceção da apresentação do certificado para países que possuem o sistema de BPL implementados mas que por motivos operacionais não emitem o certificado. Nesse caso é aceita uma carta da autoridade de monitoramento em BPL do país atestando que o estudo foi realizado sob condições de BPL.

Proposta:Declaração da Unidade de Garantia de Qualidade de BPL. No caso de países que não possuam BPL estabelecido o estudo deverá apresentar garantia de padrões equivalentes de qualidade

I – Certificado de Boas Práticas de Laboratórios – BPL ou carta da autoridade de monitoramento em BPL do país atestando que o estudo foi realizado sob condições de BPL.

Pode ser cópia legível e deve estar anexa ao estudo contendo identificação da unidade certificadora, nome do laboratório certificado e escopo da certificação e as assinaturas dos responsáveis.

Questionamento:Certificado de Boas Práticas de Laboratório – BPL, ou carta da autoridade de monitoramento em BPL do país atestando que o estudo foi realizado sob condições de BPL, refere-se aos originais autenticados ou cópia? Quais os dados necessários para que o documento seja considerado completo?

II – Documento comprobatório de produção de cada batelada informando a unidade de fabricação;

O documento mais adequado corresponde a um laudo de fabricação fornecido pela unidade fabril responsável pela produção dos lotes ou a declaração (original ou cópia autenticada) do representante legal competente ou da própria unidade fabril. Deve conter o número do lote, data e local de produção, validade e quantidade produzida dos diferentes lotes utilizados. Se o fabricante não for nacional é necessária a consularização do documento.

Proposta:Informações de produção de cada batelada informando a unidade de fabricação;

Questionamento: •Qual documento seria mais adequado para comprovação de “Produção de cada batelada”?• Documento comprobatório de produção de cada batelada informando a unidade de fabricação refere-se aos originais autenticados ou cópia? Quais os dados necessários para que o documento seja considerado completo?

III – Identificação e quantificação do ingrediente ativo e de todas as impurezas maiores que 0,1% (m/m) e das impurezas toxicologicamente relevantes em quaisquer níveis

No mínimo uma (1) em relação à metodologia empregada. De acordo com princípios laboratoriais, o número de análises/repetições - 1 treplica.

Questionamento:Quantas análises necessitam ser apresentadas para identificação das impurezas?

III – Identificação e quantificação do ingrediente ativo e de todas as impurezas maiores que 0,1% (m/m) e das impurezas toxicologicamente relevantes em quaisquer níveis

Se o padrão utilizado for primário a identificação pode ser feita através do tempo de retenção obtido em condições cromatográficas idênticas. É necessária a apresentação dos espectros obtidos para a identificação.

Questionamento:A identificação das impurezas pode ser realizada mediante cromatograma comparativo (tempo de retenção) com o padrão? Caso positivo, é necessária a apresentação dos espectros obtidos (NMR, LC/MS e/ou IR etc...) para a identificação?

III – Identificação e quantificação do ingrediente ativo e de todas as impurezas maiores que 0,1% (m/m) e das impurezas toxicologicamente relevantes em quaisquer níveis

Sim, desde que a impureza seja identificada quanto ao nome químico, peso molecular, a fórmula molecular e a fórmula estrutural.

Questionamento:Para impurezas que o número CAS não está disponível ou não foi encontrado, pode-se mesmo assim submeter o estudo de cinco bateladas desde que devidamente justificado? Caso negativo, qual o procedimento a realizar?

III – Identificação e quantificação do ingrediente ativo e de todas as impurezas maiores que 0,1% (m/m) e das impurezas toxicologicamente relevantes em quaisquer níveis

Deve-se identificar o nome químico, peso molecular, a fórmula molecular e a fórmula estrutural da impureza.

Questionamento:Quando a impureza não estiver cadastrada no Chemical Abstracts Service – CAS, como proceder?

IV – Identificação e quantificação do ingrediente ativo por pelo menos duas técnicas analíticas diferentes, tais como ultravioleta, infravermelho, ressonância magnética nuclear e espectrometria de massa

A avaliação será feita caso a caso, quando ocorrer apresentação de um só método de identificação do IA, mediante apresentação de justificativas técnicas.

Questionamento:Identificação e quantificação do ingrediente ativo por uma técnica analítica como ultravioleta, infravermelho, ressonância magnética nuclear e espectrometria de massa

IV – Identificação e quantificação do ingrediente ativo por pelo menos duas técnicas analíticas diferentes, tais como ultravioleta, infravermelho, ressonância magnética nuclear e espectrometria de massa

É necessário apresentar no mínimo duas metodologias analíticas validadas para que haja melhor identificação do ingrediente ativo.

Quando ocorrer apresentação de um só método de identificação do IA, será avaliado caso a caso, mediante apresentação de justificativas técnicas.

Poderá ser utilizada a referência (guideline): SANCO/3030/99 4ª revisão, de 11/07/00, da EUROPEAN COMMISSION, Directorate General Health and Consumer Protection, item 3.1.3.

Não serão aceitos estudos de propriedades físico-químicas como segunda identificação.

Questionamento:No Laudo das Cinco Bateladas é apresentada metodologia analítica validada, assim sendo qual é a necessidade de apresentar a segunda metodologia? Qual a referência (guideline) utilizada por esse Ministério para solicitar a identificação e quantificação do ingrediente ativo por pelo menos duas técnicas diferentes? A segunda identificação pode ser feita por estudos de propriedades físico-químicas? (ex: estudo do ponto de fusão)?

V - Varredura analítica (screening) do produto técnico contendo identificação e proporção de área de todos os picos presentes

A identificação e quantificação do i.a., e de todas as

impurezas maiores que 0,1%(m/m), exige varredura analítica,

a qual faz parte do estudo de cinco bateladas e orientará a

quantificação ou não das impurezas conforme a proporção

das áreas.

Proposta:O item será coberto por outros requisitos exigidos no presente documento.

V - Varredura analítica (screening) do produto técnico contendo identificação e proporção de área de todos os picos presentes

Para avaliar se existe alguma impureza acima de 0,1% que não tenha sido estudada.

O atendimento ao item 3.V auxilia e complementa as informações referentes ao atendimento ao item 3.III.

Questionamento:Qual o objetivo da informação de proporção de área de todos os picos no “screening”? Qual a relação entre este item 3.V e o item 3.III?

VII – Descrição detalhada dos métodos analíticos empregados, acompanhada das curvas de calibração com no mínimo cinco pontos, e dos relatórios de validação apresentando dados de seletividade, linearidade, precisão, exatidão, limites de detecção e quantificação analíticos

A intenção do documento de Orientação Técnica é a de discriminar informações essenciais à avaliação dos estudos por parte dos órgãos envolvidos. Tem por objetivo, também, orientar a confecção dos relatórios finais no sentido de garantir a padronização das informações mínimas e da apresentação de resultados nos relatórios submetidos à avaliação.

Nesse sentido, a proposta de fragmentar essa orientação em dois documentos: um novo modelo de laudo e uma seção “documentos complementares”, segmentará as informações e não contribuirá para a avaliação dos órgãos, podendo gerar ainda mais dúvidas.

Proposta:O item passa a ser apresentado como “documentos complementares”

VII – Descrição detalhada dos métodos analíticos empregados, acompanhada das curvas de calibração com no mínimo cinco pontos e dos relatórios de validação apresentando dados de seletividade, linearidade, precisão, exatidão, limites de detecção e quantificação analíticos

A utilização de metodologias analíticas requer a determinação dos parâmetros de validação.

Os guias que poderão ser utilizados como referência são:

The Fitness for Purpose of Analytical Methods: A Laboratory Guide to Method Validation and Related Topics – Eurachem Guide

(www.eurachem.org/guides/valid.pdf)

Guia para Qualidade em Química Analítica: uma assistência à habilitação

(https://www.anvisa.gov.br/divulga/public/series/laboratorios.pdf )

Questionamento:Quais informações, ou documentos são mandatários para: dados de seletividade, linearidade, precisão, exatidão, limites de detecção e quantificação analíticos?

VII – Descrição detalhada dos métodos analíticos empregados, acompanhada das curvas de calibração com no mínimo cinco pontos e dos relatórios de validação apresentando dados de seletividade, linearidade, precisão, exatidão, limites de detecção e quantificação analíticos

Sim, desde que todos os parâmetros de validação expressos no documento de orientação técnica sejam atendidos.

Questionamento:NBR 14029 pode ser usada como norma principal na validação de métodos e apresentação dos dados estatísticos?

VII – Descrição detalhada dos métodos analíticos empregados, acompanhada das curvas de calibração com no mínimo cinco pontos e dos relatórios de validação apresentando dados de seletividade, linearidade, precisão, exatidão, limites de detecção e quantificação analíticos

Qualquer protocolo internacional de validação pode ser  utilizado desde que: seja apropriado e reconhecido internacionalmente; possa produzir informações adequadas; gere resultados confiáveis.

Exemplos de guias de referência:• The Fitness for Purpose of Analytical Methods: A Laboratory Guide to Method Validation and Related Topics – Eurachem Guide

(www.eurachem.org/guides/valid.pdf)• Guia para Qualidade em Química Analítica: uma assistência à habilitação (https://www.anvisa.gov.br/divulga/public/series/laboratorios.pdf.

Questionamento:Existe alguma norma internacional que possa ser usada como referência na validação de métodos?

VII – Descrição detalhada dos métodos analíticos empregados, acompanhada das curvas de calibração com no mínimo cinco pontos e dos relatórios de validação apresentando dados de seletividade, linearidade, precisão, exatidão, limites de detecção e quantificação analíticos

Se o teste de reprodutibilidade, na validação da metodologia, apresentar dados suficientes para inferir sobre a estabilidade da solução testada não é necessária a apresentação de dados adicionais. Os guias citados anteriormente podem ser utilizados como referência.

Questionamento:Teste de estabilidade deve ser apresentado? Caso positivo, quais seriam os testes e prazos? Existe alguma norma internacional/ brasileira que possa ser usada como referência?

VII – Descrição detalhada dos métodos analíticos empregados, acompanhada das curvas de calibração com no mínimo cinco pontos e dos relatórios de validação apresentando dados de seletividade, linearidade, precisão, exatidão, limites de detecção e quantificação analíticos

O LOD é um importante e um dos principais parâmetros da validação recomendado pelo documento de orientação técnica sobre laudos de cinco bateladas.

Sim, desde que seja apresentada justificativa técnica plausível, para não apresentação do LOD.

Questionamento:LOD deve ser apresentado para quantificação de impurezas? Somente LOQ atenderia a exigência?

VII – Descrição detalhada dos métodos analíticos empregados, acompanhada das curvas de calibração com no mínimo cinco pontos e dos relatórios de validação apresentando dados de seletividade, linearidade, precisão, exatidão, limites de detecção e quantificação analíticos

Em um lote com número elevado de impurezas a seletividade deve ser apresentada para o pico de interesse, baseado em um branco (entendido como a matriz sem o pico de interesse), na injeção de padrões que comprovem que naquele tempo de retenção não existe alguma impureza que possa ser considerada um interferente significativo.

Outra alternativa seria apresentar dados de pureza do pico através de método específico.

Questionamento:Na seletividade do método, a resolução para separação de picos sempre será ≥ 1. Para lotes com número elevado de impurezas com teor acima de 0,1% e quantificados por métodos diferentes devido a polaridade, como a seletividade poderia ser apresentada?

VII – Descrição detalhada dos métodos analíticos empregados, acompanhada das curvas de calibração com no mínimo cinco pontos e dos relatórios de validação apresentando dados de seletividade, linearidade, precisão, exatidão, limites de detecção e quantificação analíticos

a) Seletividade do método - se refere à extensão até a qual ele pode determinar analito(s) específico(s) numa mistura complexa, sem interferência dos outros componentes na mistura.

Um método, que seja seletivo para um analito ou grupo de analitos, é dito como sendo específico.A aplicabilidade do método deve ser estudada usando-se várias amostras, variando desde padrões de medida pura até misturas com matrizes complexas. Em cada caso a recuperação do(s) analito(s) de interesse deve ser determinada e as influências de interferência suspeitas devidamente mencionadas. Quaisquer restrições na aplicabilidade da técnica devem ser documentadas no método.

b) Limite de detecção de um analito – pode ser determinado pela análise repetida de uma porção de amostras de brancos, sendo a concentração de analito cuja resposta é equivalente à resposta média de brancos + 3 desvios padrão. É possível que seu valor seja diferente para diferentes tipos de amostra.

No caso de utilizar outras técnicas que não a descrita acima, estas devem ser descritas/ referenciadas.

Questionamento:Validation report with data for selectivity, linearity, precision, limits of detection and analytical quantitation. Need clarification on how to demonstrate selectivity and how to calculate limit of detection.

VIII – Certificados dos padrões analíticos do ingrediente ativo e de cada impureza

A apresentação dos Certificados dos padrões analíticos utilizados no estudo de cinco bateladas é fundamental uma vez que permite a rastreabilidade dos resultados e a verificação de informações necessárias a vários cálculos no estudo, como o teor de pureza.

Proposta:Identificação e teores dos padrões analíticos do ingrediente ativo e de cada impureza analisada

VIII – Certificados dos padrões analíticos do ingrediente ativo e de cada impureza

O laudo laboratorial de cinco bateladas é uma análise destinada à pesquisa da composição qualitativa e quantitativa de um produto e à determinação da especificação de um produto.Portanto, é recomendável que sejam utilizados padrões primários, que devem ter seus certificados de análise emitidos pelo fabricante.Para que um padrão seja considerado primário ele deve ter suas características físico-químicas - como alto grau de pureza, estabilidade, não ser higroscópico - amplamente conhecidas através de todos os tipos de identificação possíveis.

Questionamento:Padrões para identificação de impurezas conhecidas devem ser necessariamente primários? Caso resposta seja positiva, que tipo de análise para identificação deve ser feita para que o padrão seja considerado primário ou para que possa ser usado na identificação e quantificação dos mesmos?

VIII – Certificados dos padrões analíticos do ingrediente ativo e de cada impureza

Não, somente é necessário demonstrar que se está analisando a nova impureza em questão. Para isso é suficiente a caracterização da substância por técnicas espectroscópicas.Para a quantificação da nova impureza, nos casos em que for possível isolar e concentrar a substância, sugerimos a determinação por método de calibração externa.No caso de haver dificuldades neste procedimento recomenda-se a utilização do método do padrão interno.Para que um padrão seja considerado primário ele deve ter suas características físico-químicas, como alto grau de pureza, estabilidade, não ser higroscópico amplamente conhecidas através de todos os tipos de identificação possíveis.

Questionamento:Para padrões de impurezas inéditas, sintetizados pela empresa solicitante do registro, devem ser necessariamente primários? Caso resposta seja positiva, que tipo de análise para identificação deve ser feita para que o padrão seja considerado primário ou para que possa ser usado na identificação e quantificação dos mesmos?

VIII – Certificados dos padrões analíticos do ingrediente ativo e de cada impureza

Pode ser cópia legível e deve estar anexa ao estudo contendo

número do lote, data de produção, validade, fabricante, concentração,

indicação das metodologias de análises utilizadas, e outras

informações que possibilitem a rastreabilidade do padrão

Questionamento:Certificados dos padrões analíticos do ingrediente ativo e de cada impureza referem-se aos originais autenticados ou cópia? Quais os dados necessários para que o documento seja considerado completo?

VIII – Certificados dos padrões analíticos do ingrediente ativo e de cada impureza

Apenas a citação do número do Certificado de análise do fornecedor do

padrão não é aceitável. Deverá ser apresentado o original, ou cópia, do

certificado com informações a respeito do número do lote, data de produção,

validade, fabricante, concentração, indicação das metodologias de análises

utilizadas e outras informações que possibilitem a rastreabilidade do padrão.

Questionamento:Sobre “Certificados dos Padrões Analíticos” a citação do número do Certificado de Análise do Fornecedor, pureza, lote e data de validade, seriam suficientes, há necessidade de submissão de documento formal?

IX – Resultados das análises apresentando média, desvio padrão, cromatogramas e espectros característicos, áreas e tempos de retenção dos picos cromatográficos, memórias de cálculo e discussão detalhada dos resultados

O intuito da apresentação do item IX unificado é orientar os laboratórios

quando da elaboração do laudo do estudo de cinco bateladas. Cabe destacar,

por exemplo, a importância da apresentação dos cromatogramas

característicos com as respectivas áreas e tempos de retenção, que facilita a

avaliação dos estudos por parte dos órgãos.

Proposta:• Resultados das análises apresentando os cromatogramas• Média e desvio padrão dos resultados apresentados

IX – Resultados das análises apresentando média, desvio padrão, cromatogramas e espectros característicos, áreas e tempos de retenção dos picos cromatográficos, memórias de cálculo e discussão detalhada dos resultados

Devem ser apresentados os dados estatísticos básicos como a média, o

desvio padrão e outros sempre que necessários.

Questionamento:Em relação ao item: Resultados das análises apresentando média, desvio padrão, cromatogramas e espectros característicos, áreas e tempos de retenção dos picos cromatográficos, memórias de cálculo e discussão detalhada dos resultados. A apresentação dos dados estatísticos refere-se apenas a média e o desvio padrão? Caso negativo, quais outros dados estatísticos devem ser apresentados?

IX – Resultados das análises apresentando média, desvio padrão, cromatogramas e espectros característicos, áreas e tempos de retenção dos picos cromatográficos, memórias de cálculo e discussão detalhada dos resultados

Memória de cálculo - corresponde à descrição de transformações, cálculos ou operações efetuadas nos dados de um determinado método analítico, e as principais equações matemáticas utilizadas na geração dos resultados finais.Exemplos:Um teste estatístico utilizado em mais de uma metodologia analítica exige a apresentação de apenas uma memória de cálculo;Cada equação matemática empregada no estudo exigirá a apresentação de uma memória de cálculo.

Questionamento:O que vem a ser memória de cálculo?O que devemos apresentar formalmente para o item “Memória de cálculo e discussão detalhada dos resultados”?

4. O limite mínimo do ingrediente ativo e os limites máximos das impurezas

de que tratam os itens 12.1.1 a 12.1.3 e 16.1.1 a 16.1.3, do Anexo II do

Decreto n° 4.074, de 2002, devem atender aos seguintes critérios:

I – O limite mínimo do ingrediente ativo deve ser obtido a partir da média dos

resultados das cinco bateladas menos 3% (três por cento) deste valor. Caso

esse critério não seja atendido, o requerente deverá justificar o limite

declarado.

II – Os limites máximos das impurezas devem ser obtidos a partir da média

dos resultados das cinco bateladas mais três vezes o desvio padrão

calculado. Caso esse critério não seja atendido, o requerente deverá

descrever a análise estatística utilizada ou justificar os limites declarados.

O critério disposto no item 4, parágrafo I da orientação técnica é também uma orientação para especificação do teor de ingrediente ativo no documento EPA: Product Properties Test Guidelines OPPTS 830.1750 Certified Limits.Caso o critério dos 3% não seja adequado à especificação do produto, se faz necessária a apresentação de justificativas técnicas que embasem a declaração, como por exemplo, declaração embasada nas determinações de controle de qualidade.Entendemos que o valor de 3% é muito e pode ser alterado com respaldo do laboratório.São 3% da concentração efetiva.

Questionamento:Considerando que o manual da FAO “Pesticide Specifications” e o decreto 5981, de 6 de dezembro de 2006, não preconizam como calcular o limite mínimo para produto equivalente, qual a fonte de informação que esse Ministério utilizou para estabelecer o critério que “limite mínimo do ingrediente ativo deve obtido a partir da média dos resultados das cinco bateladas menos 3% (três por cento) deste valor”? A porcentagem a que se refere este item são três pontos percentuais ou são três por cento da concentração efetiva?

Sim, a especificação proposta pela empresa é aceita. O critério disposto no item 4, parágrafo II da orientação técnica sobre cinco bateladas é também uma orientação para especificação do teor de impurezas presente no documento Manual on development and use of FAO and WHO specifications for pesticides (http://www.fao.org/ag/AGP/AGPP/Pesticid/Specs/Pdf/Manual_update%202006.pdf.) Entretanto, caso o critério dos três desvios padrões não seja adequado à especificação do produto se faz necessária a apresentação de justificativas técnicas que embasem a declaração, como por exemplo, declaração embasada nas determinações de controle de qualidade .

Questionamento:Quando da apresentação da “Declaração sobre Composição Qualitativa e Quantitativa dos Produtos Técnicos”, onde se pede:4.1 - Limite mínimo do Ingrediente Ativo deve ser obtido a partir da média dos resultados das 5 bateladas menos 3% deste valor.4.2 - Limites máximos das impurezas devem ser obtidos a partir da média dos resultados das 5 bateladas mais três vezes o desvio padrão calculado.Tendo em vista que existe uma especificação de fabricação, estando ela dentro dos limites supracitados, poderia a empresa declarar conforme especificações próprias, respeitando o encontrado no Laudo de 5 Bateladas?

III – Os limites máximos das impurezas com relevância toxicológica e ecotoxicológica deverão obedecer à norma específica ou, na ausência de previsão destes serão levadas em conta as especificações da Organização das Nações Unidas para Agricultura e Alimentação –FAO, e o conhecimento científico Internacional.

Não. Considera-se impureza relevante qualquer impureza identificada em bancos de dados toxicológicos que exibam efeitos teratogênicos, carcinogênicos, mutagênicos ou de alterações hormonais e danos ao aparelho reprodutor; ou qualquer impureza estruturalmente similar às substâncias ou grupos químicos listados abaixo:

• 2,3-diaminofenazina (DAP) e 2-amino-3-hidroxifenazina (HAP)• Anilinas e anilinas substituídas • Diclorodifeniltricloroetano (DDT) e seus isômeros (o,p’-DDE; p,p’-DDE; p,p’-DDD; o,p’-DDD;

p,p’-DDT; o,p’-DDT)• Etileno tiouréia (ETU) e propileno tiouréia• Dibenzodioxinas e dibenzofuranos halogenados• Hexaclorobenzeno (HCB); Isocianato de metila• Nitrosaminas ; Análogos oxigenados de organofosforados • Fenóis e fenóis substituídos; Hidrazina e hidrazinas substuídas• Tetracloroazobenzeno (TCAB) e tetracloroazoxibenzeno (TCAOB)• O,O,O’,O’-Tetraetil ditiopirofosfato (Sulfotep) e O,O,O’,O’-Tetraetil monotiopirofosfato (O,S-

TEPP).• Sulfóxidos e sulfonas de organofosforados e de carbamatos

Questionamento:Impurezas relevantes serão consideradas somente as declaradas pela FAO/WHO/ Monografia? Caso negativo, qual outra referência poderia ser usada?

III – Os limites máximos das impurezas com relevância toxicológica e ecotoxicológica deverão obedecer à norma específica ou, na ausência de previsão destes serão levadas em conta as especificações da Organização das Nações Unidas para Agricultura e Alimentação –FAO, e o conhecimento científico Internacional.

Como não foi publicada norma específica deve-se levar em conta as especificações da FAO, WHO, IUPAC.

Questionamento:Informar quais são as “normas específicas” e o que se considera “conhecimento científico internacional” neste item

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Ministério da AgriculturaMinistério da Saúde – ANVISA

Ministério do Meio Ambiente - IBAMA

Obrigada pela atenção

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