REVISION SISTEMATICA DE LA LITERATURA ...bdigital.unal.edu.co/11521/1/5599149.2013.pdfA mis padres A mi hija Mariana A mi novia Vanessa Agradecimientos A los docentes del programa

REVISION SISTEMATICA DE LA LITERATURA : BENEFICIO DE LA PROFILAXIS

ANTIFÚNGICA EN POSTRASPLANTE CARDIACO

LUIS GUILLERMO URIBE RODRÍGUEZ

CÓDIGO 5599149

Universidad Nacional de Colombia

Facultad de Medicina

Departamento de Medicina Interna

Unidad de Infectología

Bogotá, Colombia

REVISION SISTEMATICA DE LA LITERATURA : BENEFICIO DE LA PROFILAXIS

ANTIFÚNGICA EN POSTRASPLANTE CARDIACO

LUIS GUILLERMO URIBE RODRÍGUEZ

CÓDIGO 5599149

Trabajo de investigación presentado como requisito parcial para optar al título de:

Infectólogo

Director de trabajo de grado:

Doctor. Jorge Alberto Cortes Luna MD, M Sc

Universidad Nacional de Colombia

Facultad de Medicina

Departamento de Medicina Interna

Unidad de Infectología

Bogotá, Colombia

2013

TÍTULO EN ESPAÑOL

Revisión sistemática de la literatura de profilaxis antifúngica en pacientes postrasplante cardiaco

TITULO EN INGLÉS:

Systematic review of the literature of antifungal prophylaxis in post transplant heart patients

RESUMEN EN ESPAÑOL:

A pesar de los avances en diagnóstico y tratamiento en las últimas décadas, la infección fúngica invasiva en trasplante de órganos sólidos y específicamente en post trasplante cardiaco representa una importante morbimortalidad. El riesgo mas alto ocurre en el período postrasplante cardiaco temprano calculándose en un 5-21% de los casos. Sin embargo se ha observado un cambio en la epidemiología del tiempo de la infección y cada vez se reportan mas casos en períodos postrasplante tardío. En los pacientes con trasplante cardiaco las dos infecciones fúngicas mas frecuentemente reportadas a nivel mundial son la aspergilosis invasiva que puede ocurrir hasta en un 15% de los casos, seguida de candidiasis invasiva con una frecuencia de 5%. La mortalidad global de una de estas infecciones fúngicas va desde un 20% hasta un 78%. En nuestro país considerado pionero en América Latina en trasplante cardiaco y además zona endémica de hongos patógenos y oportunistas como la histoplasmosis, no existen estudios sobre la necesidad de profilaxis antifúngica. A nivel mundial persiste controversia sobre el beneficio de la misma y sin embargo varios reconocidos centros de trasplante la utilizan de rutina .

Se propone determinar mediante una revisión sistemática de la literatura si el número y la severidad de infecciones fúngicas invasivas disminuye al adicionar profilaxis antifúngica en pacientes postrasplante cardiaco y realizar un articulo sobre estas conclusiones en ingles para ser publicado en una revista internacional.

RESUMEN EN INGLÉS:

Despite advances in diagnosis and treatment in recent decades, invasive fungal infection in solid organ transplant and post transplant heart specifically represents significant morbidity and mortality. The highest risk occurs in the early cardiac transplant period occurring in 5-21% of cases. However there has been a change in the epidemiology of the infection time and increasingly more cases are reported in late post transplant periods. In cardiac transplant patients the two most frequently reported fungal infections worldwide are invasive aspergillosis can occur in up to 15% of cases, followed by invasive candidiasis at a frequency of 5%. The overall mortality of these fungal infections ranges from 20% to 78%. In our country, considered a pioneer in Latin America in cardiac transplantation and also an endemic area for opportunistic pathogenic fungi such as histoplasmosis, no studies on the need for antifungal prophylaxis have been performed. Worldwide controversy persists about the benefit of it and yet recognized several transplant centers use it routinely.

It is proposed to determine by systematic review of the literature if the number and severity of invasive fungal infections decreases by adding antifungal prophylaxis in cardiac transplant patients and to finish an article on these findings in English for publication in an international journal.

DESCRIPTORES O PALABRAS CLAVES EN ESPAÑOL

Trasplante cardiaco, profilaxis antifúngica, micosis invasiva, revisión sistematica, antimicótico

TRADUCCION AL INGLES DE LOS DESCRIPTORES:

Heart transplant, antifungal prophylaxis, invasive mycoses, sistematic review, antigunfal agent

FIRMA DEL DIRECTOR: _________________________________________

Nombre completo de los autores y año de nacimiento:

Luis Guillermo Uribe Rodriguez 1974

Carlos Eduardo Granados 1973

Jorge Alberto Cortés Luna 1971

A mis padres

A mi hija Mariana A mi novia Vanessa

Agradecimientos

A los docentes del programa de Infectología de la Universidad Nacional de Colombia, por sus enseñanzas y exigencias.

VII Resumen y Abstract

Resumen

A pesar de los avances en diagnóstico y tratamiento en las últimas décadas, la infección fúngica invasiva en trasplante de órganos sólidos y específicamente en post trasplante cardiaco representa una importante morbimortalidad. En los pacientes con trasplante cardiaco las dos infecciones fúngicas mas frecuentemente reportadas a nivel mundial son la aspergilosis invasiva que puede ocurrir hasta en un 15% de los casos, seguida de candidiasis invasiva con una frecuencia de 5%. La mortalidad global de una de estas infecciones fúngicas va desde un 20% hasta un 78%. En nuestro país considerado pionero en América Latina en trasplante cardiaco y además zona endémica de hongos patógenos y oportunistas como la histoplasmosis, no existen estudios sobre la necesidad de profilaxis antifúngica.

Se propone determinar mediante una revisión sistemática de la literatura si el número y la severidad de infecciones fúngicas invasivas disminuye al adicionar profilaxis antifúngica en pacientes postrasplante cardiaco, determinar cual es la mejor opción con la mejor evidencia y realizar un articulo sobre estas conclusiones en ingles para ser publicado en una revista internacional..

Palabras clave: micosis, trasplante cardiaco, revisión sistemática, antifúngico, profilaxis antifúngica

VIII Revisión sistemática de la literatura: beneficio de la profilaxis antifúngica en postrasplante cardiaco

Abstract

Despite advances in diagnosis and treatment in recent decades, invasive fungal infection in solid organ transplant and post transplant heart specifically represents significant morbidity and mortality. In cardiac transplant patients the two most frequently reported fungal infections worldwide are invasive aspergillosis can occur in up to 15% of cases, followed by invasive candidiasis at a frequency of 5%. The overall mortality of these fungal infections ranges from 20% to 78%. In our country, considered a pioneer in Latin America in cardiac transplantation and also an endemic area for opportunistic pathogenic fungi such as histoplasmosis, no studies on the need for antifungal prophylaxis have been performed.

It is proposed to determine by systematic review of the literature if the number and severity of invasive fungal infections decreases by adding antifungal prophylaxis in cardiac transplant patients and to finish an article on these findings in English for publication in an international journal.

Keywords: systematic review, heart transplant, antifungal prophylaxis, mycoses

IX Contenido

Tabla de contenido

Resumen ...................................................................................................................... VII

Abstract ....................................................................................................................... VIII

Lista de figuras y gráficas ............................................................................................... X

Introducción ........................................................................................................................ 1

1. Marco Teórico ................................................................................................................ 3

2. Problema ....................................................................................................................... 8

3. Justificación ................................................................................................................. 9

4. Objetivos .................................................................................................................... 10

5. Metodología ............................................................................................................... 11

5.1. Criterios para incluir estudios en la revisión ........................................................ 11

5.1.1. Tipos de estudios ............................................................................................ 11

5.1.2. Tipos de participantes...................................................................................... 11

5.1.3. Tipos de Intervenciones................................................................................... 11

5.1.4. Tipos de desenlaces ........................................................................................ 12

5.1.5. Eventos adversos ............................................................................................ 12

5.2. Búsqueda de métodos para la identificación de los estudios ............................... 12

5.3. Recolección de datos y análisis .......................................................................... 16

5.3.1. Selección de los estudios ............................................................................. 16

6. Resultados ................................................................................................................. 17

6.1. Descripción de los estudios ................................................................................. 17

6.1.1. Resultados de la Búsqueda ............................................................................. 17

7. Discusión ................................................................................................................... 25

BIBLIOGRAFIA ................................................................................................................. 28

X Revisión sistemática de la literatura: beneficio de la profilaxis antifúngica en postrasplante cardiaco

Lista de figuras

FIGURA 0-1. Estudios incluidos………………………………………………………………20

Lista de tablas

Tabla 5-1. Estrategia de búsqueda................................................................................... 13 Tabla 6-1. Estudios de profilaxis antifúngica primaria en pacientes trasplantados de corazón .................................................................................................. 19

1 Introducción

Introducción

El trasplante cardiaco constituye hoy en día la mejor alternativa en cuanto a sobrevida para un paciente con falla cardiaca terminal. La falla cardiaca terminal se origina por diferentes causas. Puede tener un origen congénito, origen metabólico, origen isquémico, y origen hipertensivo. Independiente de la causa que la origine, el trasplante cardiaco puede ofrecerse como alternativa de manejo terapéutico. Con los actuales índices de envejecimiento de las poblaciones, vemos como las enfermedades crónicas, incluyendo hipertensión, enfermedad coronaria, enfermedad pulmonar obstructiva ( todas ellas causas de falla cardiaca), aumentan su incidencia. Colombia no es ajena a este fenómeno y las enfermedades crónicas representan una importante carga económica y social para nuestro sistema de salud pública. Tener acceso a un trasplante cardiaco con el que se puede superar la expectativa de vida por mas de 10 años en un paciente de falla cardiaca terminal no es fácil y menos en el sistema de salud de los colombianos. El costo económico de un solo trasplante cardiaco es bastante elevado y las complicaciones que pueden generarse si no se cumplen protocolos específicos muy estrictos en su manejo postquirúrgico son muy frecuentes. Esto involucra el manejo indefinido de la inmunosupresión postquirúrgica a la cual son sometidos estos pacientes para evitar el rechazo del órgano trasplantado. La vigilancia de las interacciones medicamentosas y de las consecuencias de esta inmunosupresión deben ser constantemente vigiladas y manejadas por centros con una alta calidad tecnológica y científica. Otra consecuencia importante de esta inmunosupresión, responsable de un alto número de complicaciones, son las infecciones. Las infecciones fúngicas invasivas derivadas de esta inmunosupresión, en post trasplante cardiaco representa una importante morbimortalidad (1). El riesgo calculado mas alto de infección fúngica ocurre en el período postrasplante cardiaco temprano calculándose en un 5-21% de los casos (2). Sin embargo esto no ocurre en todos lo casos y se ha observado un cambio en la epidemiología del tiempo de la infección y cada vez se reportan mas casos en períodos postrasplante tardío ( entendiéndose como período mayor a 3 meses al transplante). En los pacientes con trasplante cardiaco las dos infecciones fúngicas mas frecuentemente reportadas a nivel mundial son la aspergilosis invasiva que puede ocurrir hasta en un 15% de los casos, seguida de candidiasis invasiva con una frecuencia de 5%. La mortalidad global de una de estas infecciones fúngicas va desde un 20% hasta un 78% (3). Nuestro país considerado pionero en América Latina en trasplante cardiaco y al mismo tiempo zona endémica de hongos patógenos y oportunistas como la histoplasmosis (4), no es ajeno a esta situación y existen numerosas publicaciones reportando la epidemiología de las infecciones en la población general trasplantada (5) (6) (7), pero sin ningún estudio que se encargue de la epidemiología de la infección fúngica en el paciente postrasplante cardiaco. Tampoco existen estudios que aborden el tema sobre la necesidad de profilaxis antifúngica en esta población en nuestro país a pesar de presentar infecciones fúngicas invasivas de las mismas características a las reportadas en la literatura mundial.

2 Revisión sistemática de la literatura: beneficio de la profilaxis antifúngica en postrasplante cardiaco

En la actualidad a nivel mundial no hay una revisión sistemática que aborde este tema y que sirva de referencia para que los centros dedicados a trasplante cardiaco puedan utilizar como guía para su implementación y permita tomar decisiones al respecto. Existe creciente controversia sobre el beneficio de la profilaxis antifúngica primaria y a pesar de que varios centros reconocidos internacionalmente y de referencia de trasplante cardiaco la utilizan de manera rutinaria (Stanford Hospital and Clinics, EEUU, Gregorio Marañón España etc.). Muchos centros en Colombia no tienen esta medida en sus protocolos. Se pretende mediante una revisión sistemática de la literatura obtener la mejor evidencia científica que exista en este campo hasta el día de hoy, para tratar de entender a profundidad cuales son los riesgos y las desventajas de utilizar o no utilizar profilaxis antifúngica primaria. Esta revisión será realizada con el mayor rigor metodológico con el objetivo de esclarecer cual es la verdadera evidencia al respecto, buscando y posteriormente analizando que tipo de estudios existen a nivel mundial que apoyen o desvirtúen esa necesidad. La metodología de su realización será basada en metodología Cochrane de revisiones sistemáticas (8). El nivel de evidencia será evaluado utilizando escalas internacionales que permitan sustentar la calidad de la intervención realizada.

Las interacciones y los efectos adversos de una medida terapéutica como es la profilaxis antifúngica primaria, no es inocua, y por lo tanto se analizará con detalle los reportes que existan al respecto, para posteriormente discutir sus alcances y valorar el riesgo contra su beneficio. Debido a que a priori se conoce que no hay gran cantidad de estudios realizados en esta área, principalmente por las dificultades de la realización de intervenciones en esta población tan selecta, se decidió no limitar por idioma la búsqueda de la literatura para ampliar la sensibilidad de la búsqueda. Se pretende llegar a sólidas conclusiones que permitan guiar a los clínicos dedicados a manejar el paciente trasplantado de corazón y ayudar así a tomar decisiones acertadas en este campo. También se busca que este estudio sirva de base para realizar en un futuro más investigación clínica en esta área específica de la infección fúngica, en el ámbito nacional e internacional.

3 Marco teórico

1. Marco Teórico

El trasplante cardíaco se considera como el tratamiento de elección en la insuficiencia cardíaca refractaria o terminal. El pronóstico de la falla cardiaca de manera aislada es muy pobre, y la tasa de sobrevida es solo del 50% a 5 años a pesar de manejo óptimo. Se estima que con el envejecimiento de la población la prevalencia e incidencia de insuficiencia cardiaca aumentará progresivamente y por tanto puede haber mayor número de potenciales receptores de un trasplante cardíaco (9) (10). El trasplante cardiaco como alternativa terapeutica se puede ofrecer a cualquier falla terminal independientemente del origen de esta ( valvular, isquémica, hipertensiva, etc). Esta indicado incluso a pacientes que padecen de miocardiopatía chagásica, la cual constituye uno de los problemas de salud pública más importantes en Centroamérica y Suramérica. Alrededor de 8 millones de personas se encuentran infectadas, se presentan aproximadamente 41.200 nuevos casos por año y 108 millones de individuos se encuentran en riesgo de adquirir la enfermedad (11). En Colombia, actualmente se estima que existen, aproximadamente, 436.000 infectados, de los cuales aproximadamente, 131.474 cursan con cardiopatía chagásica (11). Según las estadísticas del instituto Nacional de Salud de Colombia publicadas su boletín No 10 del 2011 en su pagína web (www.ins.gov.co), los procedimientos de trasplante de corazón registraron un incremento de 48.1% en el primer semestre del 2011 comparado con el año 2010, al pasar de 27 a 40 trasplantes.

La supervivencia esperada para un paciente trasplantado del corazón es del 90% después del primer año, del 60 al 75% a los 5 años, y la duración media del injerto es de 10 años (12).

Sin embargo, a pesar de los avances de los últimos años en la técnica quirúrgica, inmunosupresión y manejo de las complicaciones, la infección continúa siendo una causa importante de morbilidad y mortalidad (mortalidad precoz 10%; mortalidad global 18%) (13) Varios factores han contribuido a que los patrones de infecciones cambien en los pacientes trasplantados de órganos sólidos. Primero la introducción de profilaxis antiviral y bacteriana (ganciclovir y trimetropin sulfa); segundo el rápido retiro de los corticosteroides; tercero el desarrollo de antifúngicos mas efectivos en el control de infecciones micóticas; y por último la aparición progresiva de resistencia en algunos virus y bacterias (10). Aún así generalmente las infecciones en el paciente con trasplante cardiaco siguen un patrón predecible. En el primer mes ocurren casi siempre infecciones nosocomiales y asociadas al cuidado de la salud; entre el primer y el sexto mes ocurren infecciones relacionadas con oportunistas o activación de infecciones latentes; después del sexto mes las infecciones casi siempre son adquiridas en la comunidad (14).


Las infecciones fúngicas en los pacientes postrasplante cardiaco constituyen una complicación muy grave. Aunque son menos frecuentes que las bacterianas y las víricas, la infección fúngica puede tener una mortalidad relacionada muy superior de acuerdo a su localización (30-100%) (15) (16)

Existen factores de riesgo identificados en el desarrollo de infecciones fúngicas invasivas, obtenidos a partir de estudios retrospectivos, dentro de los que se incluye: la disfunción hepática o renal, retrasplante, altos niveles de inmunosupresión, complicaciones quirúrgicas e infecciones bacterianas o por CMV. (17)

La mayoría de infecciones fúngicas graves aparecen durante los tres primeros meses postrasplante, cuando el nivel de inmunosupresión es máximo, y Aspergillus spp. es el responsable de la mayoría de infecciones (> 60%). La infección por Aspergillus suele ser más precoz (media, 25-30 días) y se localiza principalmente en el pulmón aunque puede diseminarse. En cambio, las infecciones por Candida son más tardías (media, 45 días), a menudo son diseminadas y raramente afectan al pulmón. Se han reportado casos por otros oportunistas como zygomicetos, criptococo e histoplasmosis pero en menor proporción. El diagnóstico etiológico de la infección fúngica no es fácil de hacer ya que no existen en la actualidad métodos muy sensibles que permitan realizar el diagnóstico precoz de la infección y generalmente se requiere del aislamiento del oportunista o confirmación histopatológica.

En los pacientes con trasplante de órgano sólido la infección por aspergillus desarrolla diferentes síndromes clínicos que incluyen sinusitis, traqueobronquitis, neumonía, celulitis necrotizante, absceso cerebral y enfermedad diseminada. En los pacientes postrasplante cardiaco, el aspergillus causa mas frecuentemente neumonía y es el patógeno oportunista con la más alta mortalidad atribuible (18).

La aspergilosis invasiva es la mas común de las micosis invasivas en los pacientes con trasplante cardiaco, y ocurre hasta en un 14 % de estos pacientes. Existe una gran dificultad en el diagnóstico temprano de esta complicación ya que los exámenes diagnósticos no tienen una sensibilidad óptima y su especificidad tambien varia. El galactomanano y el 1-3 beta glucano no tienen las sensibilidad requerida para hacer un diagnóstico oportuno y confiable, y su resultado dependerá de la carga fúngica en el momento de la toma de la muestra (19) (20). A esto se suma que la gran mayoría de centros de trasplante no cuentan con la tecnología para realizarlo de manera rutinaria ya que son exámenes costosos y dispendiosos en su técnica de laboratorio. La confirmación histopatológica entonces se convierte generalmente en el método estandar de oro. Por esto mismo el diagnóstico se retrasa, iniciandose la terapia antifúngica frecuentemente de manera tardía y en algunos casos el diagnóstico solo se realiza post mortem (17).

5 Marco teórico

La presentación clínica más frecuente es la aspergilosis pulmonar invasiva se manifiesta con fiebre, tos no productiva y rara vez dolor pleurítico o hemoptisis. (21). La infección

tiene presentaciones heterogéneas que incluyen forma focal o nodular, o neumonía unilateral o bilateral. La aspergilosis puede diseminarse por vía hematógena o extenderse a estructuras contiguas, como los grandes vasos, y producir hemorragias en ocasiones fatales. La radiografía de tórax inicial puede ser normal o mostrar la aparición de pequeños infiltrados o nódulos periféricos que pueden cavitarse. En general, los infiltrados se detectan mejor por la tomografía computarizada (TAC), y pueden ser variados (nódulos, cavitación, signo de media luna, signo del halo, lesiones triangulares con base pleural que corresponden a infartos hemorrágicos, derrame pleural) (18). En ocasiones la presencia de menos de 10 nódulos pulmonares y la ausencia de derrame pleural permiten diferenciar con zigomicosis pulmonar (22).

El tratamiento actual de elección para aspergilosis pulmonar invasiva o diseminada se realiza con voriconazol a dosis de 6mg/kg cada 12 horas por 2 dosis, seguido de 4 mg/kg cada 12 horas, superando en respuesta clínica y sobrevida a la anfotericina B deoxicolato o liposomal. (23) (24). Existe suficiente evidencia de la alta variabilidad intra e inter

individual en los niveles de voriconazol cuando se utiliza en estas dosis terapeuticas y por lo tanto es indispensable medir los niveles séricos del medicamento. El objetivo es

garantizar que los niveles se encuentren en el rango terapéutico de 1 a 5.5 g/ml (25). De lo contrario la probabilidad de fracaso se aumenta y aumento el riesgo de que la aspergilosis se vuelva fatal.

La aspergilosis cerebral se presenta con fiebre, puede causar cefalea, irritación meníngea, vómito o nauseas, déficit neurológico focal, convulsiones, letargia o alteraciones mentales. Estas manifestaciones son comunes a otras infecciones que comprometen sistema nervioso central. El estudio de líquido cefalorraquídeo es inespecífico y los cultivos suelen ser negativos. Se debe realizar estudio de galactomanano en LCR y además buscar aislamiento de DNA de aspergillus mediante técnicas moleculares cuando se sospeche aspergilosis cerebral (26) (19). La neurocirugía tiene un papel fundamental en los casos

de aspergilosis en sistema nervioso central y diferentes estudios (series de casos) demuestran que mejora pronóstico, evitando desenlaces fatales. Aunque la información proviene de serie de casos, la neurocirugía parece ser el mayor factor determinante a favor de un buen pronóstico.

Debido su pequeño peso molecular con respecto a los demás antifúngicos ( 349 Da) y a sus propiedades farmacocinéticas, el voriconazol tiene excelente penetración a sistema nervioso central y se ha convertido en la terapia de elección para la aspergilosis en sistema nervioso central. Teniendo en cuenta la alta morbi mortalidad cuando se desarrolla esta infección en este órgano y teniendo en cuenta las propiedades farmacocinéticas mencionadas anteriormente, es fundamental y obligatorio la necesidad de monitorear los niveles sanguineos del medicamento para garantizar que se mantengan en rangos terapéuticos deseados (25).


En un estudio desarrollado por autores españoles (16) en donde se estudiaron las patologías neurológicas infecciosas y no infecciosas en pacientes postrasplante cardiaco se observaron 3 casos de aspergilosis en sistema nervioso central. En estos 3 casos se identificaron como lesiones que ocupaban espacio (representaron el 4% del total de pacientes con complicaciones neurológicas y el 0.78% de todos los pacientes con trasplante cardiaco en esta serie de 376 pacientes ) . Se observó además que los pacientes afectados presentaron aspergilosis diseminada con compromiso pulmonar. En esta serie algunos pacientes recibieron profilaxis con itraconazol, pero ninguno de los tres afectados recibió profilaxis antifúngica y se logró determinar que estos 3 pacientes tenían factores de riesgo para desarrollar aspergilosis como son la falla renal (3/3), tiempo prolongado de estancia en UCI post cirugía (3/3), infección por CMV (2/3) y reintervención (1/3). La aspergilosis cerebral en esta serie tuvo una letalidad del 100% y en esta serie los tres pacientes fallecieron a pesar de haber recibido altas dosis de anfotericina liposomal. A ninguno de los tres pacientes se le pudo ofrecer una intervención neuroquirúrgica debido a su pobre condición clínica.

Las infecciones por zigomicetos en pacientes trasplantados de órganos sólido no son frecuentes pero cuando se presentan tiene una mortalidad bastante alta. Aún en los pocos sobrevivientes deja como secuela una importante morbilidad. El factor predisponente generalmente es la supresión inmunológica permanente sumado a uso de dosis altas de corticoides en períodos de rechazo del órgano. Cuando se presentan suelen comprometer en su orden más frecuentemente pulmón, senos paranasales, piel, rinocerebral y menos frecuentemente la forma diseminada (27) (28) La exposición previa a antimicóticos que no son activos contra el zigomiceto parece ser un factor predisponente (29).

El diagnóstico oportuno tanto médico como quirúrgico de manera rápida parece ser el único factor que evita la muerte en esta devastadora infección fúngica(30).

La terapia antifúngica de elección para el zigomiceto (con mayor frecuencia es el Rizopus) es la combinación de anfotericina mas caspofungina. En algunos casos se ha también utilizado la terapia combinada de anfotericina mas posaconazol pero con resultados menos favorables (31). Igualmente hay estudios del uso combinado de Anfotericina más Deferasirox pero con menores resultados favorables.

La candidiasis invasiva causa una importante morbilidad y mortalidad en el paciente con trasplante cardiaco. La candidiasis generalmente se manifiesta de manera diseminada o como candidemia. En el primer año de trasplante se asocia con un importante aumento de la mortalidad con un RR de 2.9. La mortalidad atribuible a candidiasis invasiva en esta población es hasta del 20% en años recientes. Igualmente un número importante de casos fueron causados por especies de Candida no albicans. Se considera que el uso de profilaxis antifungica, uso de nuevos antifúngicos, disminución en la incidencia de citomegalovirus y uso de inmunosupresión mas selectiva han permitido que su incidencia y su mortalidad atribuible hayan disminuido (3).

7 Marco teórico

Profilaxis antifúngica primaria

Es por esta alta morbimortalidad relacionada con todas las infecciones fúngicas invasivas de esta población trasplantada, que surgió la necesidad de desarrollar tratamientos efectivos de profilaxis antifúngica primaria. Mediante esta intervención se pretende disminuir la incidencia de infecciones micóticas invasivas y ayudar en la sobrevida del paciente con trasplante de corazón.

En algunos centros de referencia mundiales en trasplante cardiaco como la Universidad de Stanford se utilizó la profilaxis con anfoterina B aerolizada ( 20 mg en agua estéril, tres veces al día ) durante el tiempo de estancia hospitalaria postquirúrgica. Esta estrategia se introdujo en este centro desde el año 1993 (32). Se observó una disminución importante en el número de aspergilosis y candidiasis posterior a esta medida. Adicionalmente otro estudio realizado en el mismo hospital permitió confirmar esta tendencia en la disminución de la incidencia de casos de infecciones micóticas a partir de esta medida instaurada (33). Se desconoce con exactitud si esta sola intervención es la causante de la disminución o es por los cambios introducidos en la terapia inmunosupresora a través del tiempo (10).

Quizás la estrategia profiláctica antiúngica mas estudiada es el uso del itraconazol. El estudio unicéntrico mas difundido sobre este tratamiento, realizado en España, incluyó 278 pacientes con trasplante cardiaco (17). Se analizaron los casos con aspergilosis invasiva para determinar los factores de riesgo asociados a esta infección y se evaluó el rol de la profilaxis con itraconazol para prevención de esta patología. En esta cohorte histórica realizada desde el año 1988 hasta el año 2002, se inició el tratamiento profiláctico con itraconazol a todos los pacientes desde el año 1994 ( 93 pacientes de un total de 278 incluidos - 33%). Los pacientes sin rechazo al trasplante recibieron 3 meses de profilaxis y los pacientes que presentaron rechazo recibieron 6 meses de profilaxis. La dosis requerida de ciclosporina fue reducida a la mitad mientras se administró el itraconazol para mantener los niveles séricos de ciclosporina en el rango deseado. Para el análisis solo se incluyeron los casos de aspergilosis que ocurrieron en el primer año postrasplante. Se documentaron un total de 24 casos de aspergilosis invasiva. Solo 3 pacientes que recibieron profilaxis con itraconazol desarrollaron esta complicación ( dos de estos pacientes suspendieron el itraconazol por más de 1 mes y en el otro caso se observaron niveles disminuidos de itraconazol debido a terapia concomitante con un inhibidor de bomba de protones). Se logra determinar después de análisis multivariado por regresión logística que los factores de riesgo para desarrollar aspergilosis invasiva fueron: reintervención [RR 5.8, IC ( 1.8–18) , p < 0.002], hemodiálisis postrasplante [RR 4.9, IC ( 1.2–18) , p < 0.02], infección por citomegalovirus [RR 5.2, IC ( 2–13.9) , p < 0.001], otros casos de aspergilosis invasiva en el programa de trasplante cardiaco 2 meses antes o después de la cirugía [RR 4.6, IC ( 1.5–14.4) , p < 0.007]. El uso de itraconazol profiláctico [RR 0.2, IC ( 0.07–0.9) , p < 0.03] fue protector el desarrollo de aspergilosis invasiva y además presentó una asociación independiente con mejoría de sobrevida a 1 año.

Esta intervención farmacológica ha sido copiada por centros de trasplante cardiaco alrededor de todo el mundo pero sin los mismo resultados esperados. Igualmente las interacciones farmacológicas del medicamento son complejas, especielmente con los inmunosupresores y la necesidad de monitorizar sus niveles para asegurar su efectividad ha sido bastante difícil de implementar.

8 Problema

2. Problema

Históricamente se han utilizado diferentes esquemas con diferentes medicamentos antifúngicos como fluconazol, anfotericina B inhalada y con itraconazol, en su orden respectivamente. Los primeros estudios que utilizaron fluconazol no fueron efectivos dado que desarrollaban la resistencia en candidas y no servían para tratar la aspergilosis. Igualmente las interacciones de este medicamento eran una barrera para su uso generalizado. La intervención farmacológica con cualquier fármaco antifúngico no es inocua y generalmente su uso (especialmente los triazoles) crea la necesidad de disminuir las dosis de los inmunosupresores y por lo tanto de monitorizar mas estrechamente sus niveles con el objetivo de evitar episodios de rechazo del órgano transplantado. Esto aumenta considerablemente los costos y si los recursos son limitados y no se cuenta con esta herramienta, los resultados benéficos no están garantizados. Igualmente ha sido la constante que el uso de un antimicótico utilizado como profilaxis primaria universal, con el tiempo ocasiona aumento de la incidencia de otras micosis no sensibles al antimicótico utilizado. La farmacocinética de todos los antimicóticos disponibles es compleja y se necesita experiencia, conocimiento y técnología para garantizar su adecuado uso. Posiblemente la compleja e impredecible biodisponibilidad oral de estos fármacos ha sido un limitante para garantizar resultados con mayor impacto.

El uso de nuevas terapias inmunosupresoras a través del tiempo, cada vez con menores dosis y con mayor inmunosupresión selectiva, y menores efectos adversos, ha permitido observar una disminución progresiva de su principal efecto colateral, las infecciones (incidencia de infecciones fúngicas invasivas y de otro tipo de oportunista); planteando seriamente el interrogante si el uso de una terapia antifúngica profiláctica universal pudiera tener algún impacto benéfico adicional (10).

9 Justificación

3. Justificación

La infección fúngica invasiva en el paciente postrasplante cardiaco ocurre en el 5 a 21% de los casos según diferentes estudios. La mortalidad atribuible a este tipo de infecciones puede llegar a ser hasta del 100%. A pesar de que ya han transcurrido mas de 40 años desde que se realizó el primer trasplante cardiaco, las infecciones continúan siendo uno de las principales causas de morbilidad y de mortalidad en esta población. Se han realizado importantes avances en profilaxis antiviral para los diferentes virus oportunistas implicados en infecciones sistémicas postrasplante, especialmente en cuanto a citomegalovirus. En cambio, nuestro entendimiento de la epidemiología y de los resultados de las infecciones fúngicas invasivas provienen en su gran mayoría de estudios retrospectivos de revisiones unicéntricas y en mucha menor cantidad de revisiones multicéntricas de bases de datos de trasplantes de ciertos países como España y Estados Unidos principalmente. No existe hasta el momento evidencia con alta calidad metodológica que resuelva la pregunta sobre la efectividad de la profilaxis antifúngica en este escenario. Se desconoce además cual antifúngico utilizar, a que dosis utilizarlo y el tiempo necesario del tratamiento para obtener beneficios e impactar en mortalidad. Es por esto que se pretende realizar una aproximación basada en evidencia a las respuestas de estas preguntas mediante una revisión sistemática de la literatura, sin limitaciones de idiomas y/o tipos de estudios. Se propone realizarla de la manera más detallada y sensible para incluir todos los estudios que puedan aportar resultados y conclusiones en este campo utilizando los pasos de la metodología Cochrane para desarrollo de una revisión sistemática de la literatura.

10 Objetivos

4. Objetivos

4.1. Objetivo General

Determinar si el número y la severidad de infecciones fúngicas invasivas disminuye al adicionar profilaxis antifúngica en pacientes postrasplante cardiaco mediante una revisión sistemática de la literatura

4.2. Objetivos específicos

Describir las diferentes estrategias utilizadas como profilaxis antifúngica y su

desempeño en la prevención de micosis invasivas en el período postquirúrgico.

Describir los factores de riesgo asociados a infección fúngica invasiva en

pacientes postrasplante cardiaco.

Determinar el impacto en mortalidad de la terapia antifúngica profiláctica en

este escenario clínico.

Determinar las implicaciones farmacólogicas que pueden influir los resultados

de la terapia antifúngica profiláctica primaria universal.

Dejar la estructura base de un texto médico para ser publicado en una revista internacional relacionada con micosis o con infecciones en trasplantes

11 Metodología

5. Metodología

5.1. Criterios para incluir estudios en la revisión

5.1.1. Tipos de estudios

Estudios que incluyan aleatorización controlada, no controlada, estudios no controlados, prospectivos o retrospectivos.

5.1.2. Tipos de participantes

Adultos sometidos a trasplante cardiaco que hayan recibido profilaxis antifúngica primaria (terapia antifúngica antes que cualquier infección fúngica hay sido diagnosticada, se excluye terapia anticipada). Los estudios eran elegibles si se incluían participantes con y sin terapia antifúngica que permitieran extraer información de los desenlaces básicos como impacto en índices de enfermedad fúngica invasiva.

En lo posible el diagnóstico de enfermedad fúngica invasiva debía ser claramente definido.

5.1.3. Tipos de Intervenciones

Intervención

Cualquier tipo de antimicótico utilizado como profiláctico: itraconazol, anfotericina, fluconazol, caspofungina o voriconazol.

Control

Ninguna terapia antifúngica profiláctica o alguna diferente a la primera intervención.


5.1.4. Tipos de desenlaces

Desenlace Primario

Desenlaces primarios incluyendo mortalidad (cualquier causa) y número de infecciones fúngicas invasivas (los criterios para enfermedad fúngica invasiva deben ser definidos)

5.1.5. Eventos adversos

Eventos adversos serios (aquellos que originen hospitalización o muerte)

Otros efectos adversos (gastrointestinales, cutáneos, alérgicos, fiebre, neurológicos, hematológicos, hepáticos, entre otros)

No adherencia al tratamiento.

5.2. Búsqueda de métodos para la identificación de los estudios

Identificar todos los estudios relevantes independiente del lenguaje o del estado de publicación (publicados o no publicados, en progreso)

Búsqueda electrónica

Se realizo la búsqueda en las siguientes datos de bases utilizando los términos detallados en la tabla 1. Medline ( 1966 a Enero 2013 ), EMBASE (1980 a Enero 2013), Cochrane Library (Issue 12 2012) , LILACS ( 1980 a Enero 2013) and ISI Web of knowledge.

Para lograr obtener estudios no publicados se contactaron los involucrados en el estudio, (ver tabla 5-1.)


Tabla 5-1. Estrategia de búsqueda

Search PubMed 1-01-2013 EMBASE LILACS COCHRANE ISI

#1 “Mycoses”[Mesh]

‘systemic mycosis’/exp AND

[embase]/lim

Micosis (mh)

MeSH descriptor Heart Transplantation explode all

trees

heart transplantation

#2

“Invasive Pulmonary

Aspergillosis”[Mesh]

‘heart transplantation’/exp AND

[embase]/lim

Trasplante cardiaco (mh)

MeSH descriptor Mycoses explode

all trees

mycosis OR mycoses

#3 #1 OR #2

‘prevention and control’/exp AND

[embase]/lim

#1 AND #2 prophylaxis

#4 “Heart

Transplantation”[Me

‘antibiotic prophylaxis’/exp AND

[embase]/lim

#1 AND #2 AND #3

http://onlinelibrary.wiley.com/o/cochrane/searchHistory?mode=runquery&qnum=1








sh]

#5

“prevention and

control”

[Subheading] OR

“Antibiotic

Prophylaxis”[Mesh]

OR “Post-Exposure

Prophylaxis”[Mesh]

‘post exposure prophylaxis’/exp AND

[embase]/lim

#6

“Antifungal

Agents”[Mesh] OR

“Antifungal Agents”

[Pharmacological

Action]

‘antifungal agent’/exp AND [embase]/lim

#7

Amphotericin OR

Caspofungin OR

Echinocandin OR

Fluconazole OR

Itraconazole OR

Pentamidine OR

‘amphotericin’/exp OR ‘caspofungin’/exp OR echinocandin* OR ‘fluconazole’/exp OR ‘itraconazole’/exp OR ‘pentamidine’/exp OR ‘voriconazole’/exp AND

[embase]/lim

15 Metodología


voriconazole

#8 #5 OR #6 OR #7

#3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7

#9 #3 AND #4 AND #8

#1 AND #2 AND #8

#1 AND #2

Total 181 45 1 8 7

16 Metodología

5.3. Recolección de datos y análisis

5.3.1. Selección de los estudios

Todos los autores (LGU-Luis Guillermo Uribe , CEG-Carlos Eduardo Granados y JC- Jorge Cortés) revisaron los títulos de los artículos y los abstracts identificados mediante la estrategia para saber si eran elegibles . Si la elegibilidad no era clara, se obtenía el texto completo. JC y LGU individualmente revisaron cada estudio para determinar que estudios cumplían los criterios de inclusión y posteriormente comparaban sus resultados para llegar a un consenso. En caso de desacuerdo un tercer autor (CG) era invitado a comentar. Los estudios excluidos y la razón para ser excluidos fue reportada. Se excluyeron del análisis estudios diseñados a probar la eficacia de el trimetropin sulfa para la prevención de neumonía por P jirovecci, teniendo en cuenta que existe suficiente

evidencia en la literatura que respalda su eficacia. Estudios de casos o series de casos con datos insuficientes fueron también excluidos. Estudios duplicados también fueron excluidos.

5.3.2. Extracción de datos y manejo

Todos los autores extrajeron los datos en consenso. Se extrajeron los desenlaces mencionados y el número de participantes en cada brazo de intervención. La validez interna incluyendo la selección de los sujetos, el riesgo de sesgo o factores de confusión, las medidas del efecto del tratamiento, el sesgo de información y la calidad general de las pruebas se realizó y discutió en cada estudio. Se utilizó como aproximación los puntos de la estrategia de SIGN para estudios observacionales retrospectivos.

17 Resultados

6. Resultados

6.1. Descripción de los estudios

6.1.1. Resultados de la Búsqueda

Se identificaron 243 referencias mediante la estrategia de búsqueda (figura 6-1). Eliminamos todos los duplicados (n = 20). Se examinaron todas las referencias por abstracts y se identificaron solo 14 estudios probables para incluir. Se evaluaron los 14 artículos completos y se identificaron sólo 4 artículos que cumplieron los criterios de inclusión para un total de 996 pacientes. No se encontró ningún ensayo controlado aleatorizado. (Tabla 6.1)


FIGURA 6-1. Estudios incluidos

Búsqueda de bases de datos ( n= 243 )

Pubmed 182

Embase 45

Cochrane 8

LILACS 1

ISI 7

LILA

Excluidos: ( n= 229 )

Búsqueda duplicada (n= 20)

Irrelevante (n= 209)

Revisión completa del texto (n= 14)

Excluidos: ( n= 10 )

Ningún desenlace relevante /revisión de tema (n= 10 )

Incluidos: ( n= 4)

4 estudios

Lenguaje

Inglés ( n=4 ) Comparaciones

Itraconazol vs ningún antifúngico (n=2)

Itraconazole vs anfotericina (n=1)

Anfotericina vs ningún antifúngico (n=1)

19 Resultados

Tabla 6-1. Estudios de profilaxis antifúngica primaria en pacientes trasplantados de corazón

Estudio Población Aspectos Metodológicos

Intervención Las dosis de antifúngico utilizado, presentación y los

intervalos de dosis, extensión

Niveles de antifúngico

Desenlaces & Eventos adversos

Resultados

Muñoz P, et al. 2004

España

278 Análisis retrospectivo

de dos

cohortes no paralelas en el mismo centro

La definición de micosis se realizo de

acuerdo con los criterios internacionales

Ninguna profilaxis

antifúngica para 185 pacientes

La profilaxis con itraconazol se

administró a 93 pacientes durante 3-6 meses

A partir del día 5

después de la TC Itraconazol 600 mg oral durante los primeros 3

días y luego 400 mg qd oral.

Las cápsulas de

itraconazol se administraron con alimentos y bebidas

cola

3 meses para los pacientes sin rechazo

6 meses para los pacientes con rechazo

Si

Método de bioensayo

Prevención de

aspergillosis invasiva

1 año de sobrevida

El itraconazol

mostró un valor independiente de protección contra el

desarrollo de Aspergilosis Invasiva RR de 0,2

IC 95% (0,07 a 0.9) p = 0,03.

Prolongación supervivencia a 1 año RR 0,5 IC 95%

(0,3-0,8) p = 0,01

Hayes DJ, et al.

USA


de la cohorte

Definición de micosis fue realizada

Profilaxis

universal con itraconazol durante 12 meses

Desde el día 3,2 ± 3,8

días de la cirugía itraconazol 200 mg oral

Duración media de 12

meses

No Número de

enfermedades fúngicas invasivas durante este período

5 de los 42

pacientes desarrollaron enfermedad fúngica

invasiva (incidencia 11,9%)

Paniagua Martin MJ, et al. 2010 España

571 Análisis retrospectivo de tres cohortes no

paralelas en el mismo centro

No profilaxis a 99 pacientes

Itraconazol a 352 pacientes durante

Itraconazol cápsulas

No Número de infecciones invasivas

por hongos durante estos 3 periodos

La incidencia de infección fúngica

invasiva fue menor en los dos períodos de profilaxis en

comparación con el período de ausencia de profilaxis (5% sin


No hubo una definición de las

micosis

3 meses

Anfotericina a 120 pacientes durante 3 meses

orales de 200 mg día por 3 meses

Anfotericina BD Inhalaba 7,5 mg cada 8

horas durante la ventilación mecánica continuando con

anfotericina B liposomal 50 mg por semana)durante 3

meses

intervención frente a 1,4% con

itraconazol y un 0% con anfotericina)

Reichenspurner H,

et al. 1997

USA


de 2 cohortes no paralelas

Nohubo una definición de las micosis

No profilaxis para

77 pacientes

Profilaxis con

anfotericina inhalada 75 pacientes durante

estancia hospitalaria

La anfotericina BD (5

mg tres veces al día que se aumentó hasta 20 mg tres veces al día

dentro de los primeros 5 días después de la cirugía) y durante la

estancia hospitalaria

No Número de

infecciones fúngicas invasivas a los 3 y 12 meses

Incidencia de la

enfermedad fúngica fue inferior en el grupo intervención

Tabla 6.1. (continuación)

21 Resultados

6.1.2. Análisis de los estudios

Itraconazol vs Ningun antiúngico

En 2004, Muñoz et al diseño de un estudio para identificar en la población postrasplante de corazón quien podría beneficiarse de la profilaxis antimicótica específica y al mismo tiempo evaluar la eficacia del uso de itraconazol como profilaxis antifúngica universal en una cohorte retrospectiva de 278 pacientes(17). Los primeros 185 pacientes incluidos desde el año 1988 a 1994 no recibió ningún tipo de profilaxis. A partir de 1994 los otros 93 pacientes recibieron desde el día 5 pos cirugía itraconazol 600 mg día por 3 días y posteriormente itraconazol en cápsulas 400 mg día en durante un período de 110 ± 49 días. Los pacientes que sufrieron el rechazo del órgano recibieron 6 meses de profilaxis en vez de 3 meses para los demás. El régimen inmunosupresor y profilaxis para el CMV usado en los 2 grupos varió con el tiempo. En todos los pacientes que recibieron itraconazol también se comprobaron periódicamente los niveles sanguíneos de itraconazol con el objetico de mantener el medicamento en los niveles terapéuticos deseados. Sólo los casos comprobados o probables de micosis invasiva fueron incluidos definida por el Grupo de Estudio de Micosis (34). En este estudio, una lista amplia y detallada de las posibles variables y los factores de riesgo para enfermedad micótica invasiva fueron incluidos con la intención de establecer si diferencias de ambas poblaciones en diferentes períodos de tiempo, posiblemente influían en los resultados. Esta es una gran preocupación, dadas las diferencias en la tecnología, los antibióticos, los patrones infecciosos nosocomiales y recursos para dos períodos de tiempo distintos. A través de un análisis multivariado (regresión logística) se lograron obtener los factores de riesgo independientes para un episodio de micosis invasiva: la reintervención (RR 5.8; 95% OC 1.8-18 P=0.002), la enfermedad por CMV (RR 5.2;95% IC 2-13.9, p=0.001), hemodiálisis postransplante (RR 4.;95% IC 1.2-18, p=0.02) y otros episodios de aspergillosis invasiva en individuos del mismo programa de trasplante 2 meses antes o después de la fecha del trasplante (RR 4.6;95% IC 1.5-14.4 p=0.007). La aspergilosis invasiva se diagnosticó en 24 del total de 278 pacientes (8.6%) en el primer año después del trasplante (media de 50 ± 63 días después del trasplante). Todos los aislamientos correspondieron a Aspergillus fumigatus. El uso de itraconazol como estrategia profiláctica universal tuvo un papel

protector con un RR calculado de 0,2 IC 95% (0,07 hasta 0,9), p = 0,03.

Estudios anteriores han concluido que tanto las medidas profilácticas contra el CMV y el régimen inmunosupresor tienen un impacto importante en la incidencia de la enfermedad invasiva por hongos (33) (10). En este estudio la enfermedad por CMV ha demostrado ser un factor de riesgo, pero aunque los agentes de inmunosupresión de inducción y el mantenimiento cambiaron en ambos periodos de tiempo, ni el análisis univariado ni el análisis multivariado demostraron que estas diferencias tuvieran impacto en el desenlace de los dos grupos.


El siguiente estudio en donde también se utiliza itraconazol, fue realizado retrospectivamente, incluyó 83 pacientes con trasplante torácico en un solo centro entre el año 2001 al 2005(35). Del total, 42 pacientes fueron trasplante de corazón, los otros 41 trasplante de pulmón. Todos los pacientes recibieron itraconazol a dosis de 200 mg día por un período de 12 meses a partir del día 3,2 ± 3,8 días No se incluyo grupo control previo para comparar los resultados porque según el juicio de los autores antes de 2001 las técnicas quirúrgicas, las estrategias de profilaxis antimicrobiana y antifúngica y los patrones de las infecciones en esta institución eran muy diferentes, haciendo que cualquier comparación fuera no viable. Los criterios para definir la enfermedad fúngica invasiva se basaron en los criterios de EORTC 2002 , incluyendo casos probadas, probables y posibles (36). La incidencia global de infección micótica invasiva fue tan alta como 11,9% (4 pacientes, 5 casos de 42 pacientes). Todos los casos de micosis invasiva ocurrieron durante el período en que estaban recibiendo profilaxis antimicótica ( primeros 12 meses). Predominaron casos comprobados por biopsia (dos) y probables (dos) mientras que solo hubo un caso posible. Tres casos fueron de Aspergillus fumigatus en pulmón y ocurrió uno solo por Mucor spp y otro por Candida Albicans.

Las variables dependientes o de otros factores de riesgo comprobados no se expusieron. Tampoco se menciona medición de los niveles de itraconazol. No se menciona en el estudio la presentación del medicamento utilizado (cápsulas o solución). No se encontraron reacciones adversas utilizando este antifúngico. Una relación débil (sin significancia estadística demostrada) entre la enfermedad fúngica invasiva y episodios de rechazo fue descrita en los primeros 6 meses postrasplante (3 de 4 pacientes que desarrollaron infección fúngica habían recibido recientemente tratamiento inmunosupresor específico por esta causa).

Los autores concluyen que el desempeño del itraconazol como estrategia de profilaxis antifúngica primaria en paciente de trasplante torácico no se diferencia de otras estrategias utilizadas anteriormente.

Itraconazol vs Anfotericina vs ningún antifúngico

Paniagua et al realizaron un estudio retrospectivo que incluyó 571 adultos trasplantados de corazón desde 1991 hasta 2009 en un único centro, con el objetivo de determinar la incidencia de aspergilosis en los primeros 3 meses después de la cirugía y evaluar la tolerancia a diferentes regímenes de profilaxis antifúngica (11).

23 Resultados

Tres tipos de profilaxis fueron comparados: ninguna profilaxis durante 1991 y 1994 (n = 99), a partir de 1995 hasta el 2004 itraconazol en capsulas 200 mg al día durante 3 meses (n = 352) y desde el 2004 al 2009 anfotericina inhalada deoxicolato (n = 120), mientras que el paciente se encontraba en ventilación mecánica seguida de anfotericina B liposomal durante 3 meses. La anfotericina liposomal se administraba a una dosis de 50 mg semanalmente. La incidencia de casos fue registrada en los primeros meses postrasplante ( aunque sin especificarse el periodo exacto de tiempo del seguimiento para el registro de le enfermedad). La incidencia de la aspergilosis fue del 5% en el primer grupo, 1,4% en el segundo grupo y 0% en el tercer grupo. No se evidencia en el texto mención de los criterios internacionales utilizados para definir aspergilosis invasiva, pero la enfermedad fue dividida en traqueobronquitis y en enfermedad invasiva / diseminada. Ninguna medición de los niveles sanguíneos de itraconazol fue realizada. Otros factores de riesgo o variables dependientes altamente asociados con progresión de la enfermedad no son detallados. No se observaron efectos adversos asociados con el uso de itraconazol pero en 3 de los 120 pacientes (2,5%) con anfotericina inhalada, esta tuvo que ser suspendido debido a atelectasia repetitiva y obstrucción del tubo orotraqueal. Si se observaron diferencias en la severidad de la enfermedad. En el grupo sin profilaxis 80% de los casos (4/5) sufrió aspergilosis invasiva/diseminada pulmonar y en el grupo tratado con itraconazol el 80% (4/5) de los casos sufrieron de traqueobronquitis. Todos los pacientes incluidos recibieron el mismo tratamiento inmunosupresor con ciclosporina o tacrolimus, azatioprina ( reemplazada en 1998 por mefetil micofenolato) y esteroides. Todos los pacientes recibieron inducción con OKT3 (5 mg/dia por 3-510 dosis) y esta fue reemplazada en el 2000 por basiliximab.

Los autores concluyen que la profilaxis universal con itraconazol o anfotericina cambió significativamente la incidencia de la aspergilosis (del 5% al 1,4% y 0%). La interacción de los fármacos inmunosupresores (inhibidores de la calcineurina y los inhibidores de la proliferación de señales) con el itraconazol les llevó a cambiar el régimen profiláctico y por eso la anfotericina fue utilizada en el último período de tiempo (2004 al 2009).

Anfotericina B Inhalada Vs ningún antifúngico

Reichenspurner et al publicaron un estudio retrospectivo de 126 pacientes sometidos a trasplante cardiotorácicos entre 1993-1996 (32). De ellos, 75 pacientes fueron trasplantes de corazón. Anfotericina B inhalada (en una dosis de 5 mg tres veces al día que fue aumentada hasta 20 mg tres veces al día durante los primeros 5 días después de la cirugía) se administró a lo largo de la estancia en el hospital.


La incidencia y el espectro de infecciones por hongos se compararon con un grupo control de 77 pacientes con trasplante de corazón antes de este periodo de tiempo cuando no se administró ninguna profilaxis. Ambos grupos recibieron el mismo protocolo inmunosupresor. La incidencia de infecciones fúngicas totales, de aspergilosis y candidiasis presentaron una reducción significativa en el grupo de anfotericina tanto a los 3 y 12 meses después del trasplante. No se mencionan los criterios utilizados para definir la aspergilosis invasiva o las infecciones por cándida invasiva. Otros factores de riesgo o variables no fueron detallados para cada grupo. La administración de anfotericina inhalada fue segura y el único efecto secundario fue náuseas hasta el punto ser suspendida en 2 pacientes. La administración de este medicamento no se relacionó con mayor o menor grado de rechazo del órgano, ni tampoco con efecto adverso sobre la función renal.

Estos datos de reducción de las infecciones fúngicas utilizando anfotericina inhalada fueron posteriormente confirmados por otro estudio realizado en la misma institución (Stanford) (33),donde se observó además que la introducción de la anfotericina no solo disminuyó significativamente los episodios infecciosos por Aspergillus (p< 0.35) sino además disminuyó los episodios infecciosos bacterianos (p<0.013), Citomegalovirus (CMV) (p<0.014 ) y Herpes Simplex Virus (p<0.049). Los datos de este estudio sugirieron que la aspergilosis parecía ser un importante factor de riesgo para el desarrollo de CMV o que los factores que predisponen para el desarrollo de enfermedad por CMV se sobreponen con aquellos que predisponen a aspergilosis pero la aspergilosis se manifiesta antes.

25 Discusión

7. Discusión

A pesar de que la incidencia en las diferentes series en los centros de trasplante de corazón han disminuido, la alta mortalidad de la aspergilosis invasiva continúa siendo muy elevada (hasta 88%) a pesar de un tratamiento adecuado en centros de referencia mundiales (37).

El mejor estudio hasta que esta revisión sistemática se llevó a cabo, es claramente de Muñoz et al. (a pesar de su inherente limitación de ser un estudio retrospectivo observacional muy bien realizado). Sobre la base de este estudio es razonable y adecuado adoptar la profilaxis antimicótica con itraconazol en lugares donde la incidencia de la aspergilosis es similar (> 5%) para disminuir la incidencia de la aspergilosis invasiva.

Los niveles en sangre de este medicamento deben ser revisados periódicamente para garantizar niveles terapéuticos adecuados. El ajuste de dosis de otros fármacos inmunosupresores es también necesaria. Debe prestarse especial atención a las interacciones con los inhibidores de la calcineurina y los inhibidores de la señal de proliferación (disminuir la dosis) cuando se usa este antifúngico y además al momento de suspenderlo para evitar niveles subterapéuticos de los inmunosupresores.

La profilaxis universal no estaría justificada en los centros donde la incidencia de la aspergilosis es más baja y la profilaxis dirigida parecería ser una estrategia más razonable para estos centros. Profilaxis dirigida en pacientes con trasplante de corazón se ofrece solo para pacientes de alto riesgo definidas como presencia de reintervención, enfermedad por citomegalovirus, hemodiálisis post-trasplante y la existencia de un episodio de aspergilosis invasiva en el programa de trasplante de corazón 2 meses antes o después de la fecha del trasplante. Dosis altas de esteroides utilizadas 1 o 2 meses antes de episodios de ocurrencia de micosis invasivas es otra variable que ha de ser evaluada como factor de riesgo, debido a que se ha mostrado en otros estudios su relación con enfermedad fúngica invasiva (37) (35)

En el siguiente estudio donde se aborda universalmente la profilaxis de itraconazol (35) los datos de protección de enfermedad de enfermedad fúngica parecieran contradecir lo anteriormente expuesto y más si se tiene en cuenta que la incidencia de enfermedad fúngica fue del 11.9%. Esta incidencia en comparación con otros estudios de otros centros y de otros países (10) (18) (38) es moderadamente alta. No se analizó en ningún momento las razones para que esta incidencia fuera tan alta ni se analizaron la presencia de factores de riesgo identificados previamente en otros estudios.


El efecto no protector observado se explica probablemente porque las dosis de itraconazol utilizados era la mitad de la dosis (200 mg) del estudio original (17) y no se menciona si los niveles de sangre de este medicamento se controlaron para garantizar adecuados niveles terapéuticos. Esta como ya se ha mencionado, es una preocupación importante dada la variabilidad de la biodisponibilidad oral, las diferencias de absorción y también las interacciones medicamentosas (39). La presentación de itraconazol (cápsulas o solución) también puede influir en la biodisponibilidad oral del medicamento. Las cápsulas pueden tener una absorción del fármaco impredecible si se administra de forma concomitante con antiácidos, inhibidores de la bomba de protones y los antagonistas de los receptores H2, ya que necesitan de un medio acido para su absorción. Por esto mismo se recomienda pasarlas con una bebida cola (40). La suspensión de Itraconazol debería ser de elección por encima de las cápsulas, dado su mejor biodisponibilidad oral y menos interacciones farmacocinéticas con otros fármacos.

El hecho que el estudio no tenga población con la cual comparar, la dosis y vía del medicamento usada, la falta de medición de niveles en sangre del medicamento y no haber identificado factores de riesgo, todas constituyen un sesgo para sus conclusiones ya que todas son variables de confusión no analizadas.

En el estudio de Itraconazol vs anfotericina vs ningún antifúngico (38) también es evidente el sesgo de la ausencia de medición de los niveles sanguíneos de itraconazol. La dosis (200 mg) y la presentación utilizadas del itraconazol y de la anfotericina también pueden tener efecto determinante sobre los resultados. El hecho de que todas las variables importantes y factores de riesgo no se analizan o se detallen en los tres grupos históricos puede llevar a un sesgo de interpretación de los resultados debido a que es difícil saber si los tres grupos son comparables. Debió mencionarse el período exacto en que ocurrieron los casos presentes de aspergillosis, saber si los casos ocurridos fueron durante la profilaxis o después de esta (más de 3 meses). Solo mencionar que fue en los primeros meses postrasplante no es suficiente para poder correlacionar. Lastimosamente estos datos no permiten sacar conclusiones sólidas acerca del uso de la anfotericina como estrategia universal de profilaxis antifúngica.

La relación encontrada en este estudio entre el tiempo entre episodios de rechazo y el posterior desarrollo de la infección fúngica invasiva, es un buen interrogante que necesita ser estudiado más en detalle.

27 Discusión

Por último en el estudio de anfotericina inhalada (32) no hay descripción de muchas variables que pueden haber afectado los resultados obtenidos y estas no fueron consideradas en sus conclusiones. Sin embargo el tratamiento con anfotericina inhalada durante el tiempo de hospitalización sugiere tener un rol protector. Además un estudio más detallado de esta disminución en la incidencia de infecciones fue posteriormente ejecutado en la mismo institución y se comprobó la disminución de los casos de micosis invasivas con esta medida farmacológica(33). No haber enumerado o medido el impacto de otras variables que pueden afectar los desenlaces en ambos grupos y se constituye en un sesgo de confusión para los resultados obtenidos.

A pesar de que la incidencia de aspergilosis en las diferentes series en centros de trasplante de corazón ha disminuido y ahora se dispone de mejores tratamientos antifúngicos en estos centros de referencia, la alta mortalidad de la aspergilosis invasiva continúa siendo muy elevada (hasta 88%) (5). Ningún estudio aleatorizado se ha realizado hasta el momento para determinar realmente la eficacia de la profilaxis primaria de hongos en estos pacientes. Sin embargo, la profilaxis primaria por hongos debe considerarse en centros con altas tasas de aspergilosis invasiva (por ejemplo,> 5%) con medicamentos como el itraconazol, con la necesidad de monitorear sus interacciones farmacológicas y sus niveles terapéuticos.

29 Bibliografía

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REVISION SISTEMATICA DE LA LITERATURA ...bdigital.unal.edu.co/11521/1/5599149.2013.pdfA mis padres A mi hija Mariana A mi novia Vanessa Agradecimientos A los docentes del programa