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Revista Brasileira de
Brazilian Journal of Functional Nutrition
NUTRIÇÃOFUNCIONAL
ano 17. edição 72www.vponline.com.br
ISSN 2176-4522
Microbiota intestinale doença gordurosa hepática
Reflexão sobre a interação Energia-Vida e sua influência na saúde do solo e do ser humano
Série Agroecologia: Parte III Sementes Crioulas - O DNA da Agricultura Sustentável
RECEITADrink refrescante com toquede erva-doce e hortelã-pimenta
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Editorial
Para encerrar mais um ano de publicações científicas para a prática do nutricionista, trazemos artigos para iniciar 2018 com importantes atualizações.
Na área de nutrição clínica, duas revisões esclarecedoras acerca do papel antioxidante do tucum-do-cerrado, um alimento da biodiversidade de nosso Centro-oeste, e sobre a importância da promoção e modulação de uma microbiota intestinal saudável para reduzir os riscos e complicações da doença gordurosa hepática, uma das doenças crônicas não transmissíveis que têm sua incidência aumentada nos últimos anos.
Na área esportiva, um importante artigo sobre o papel do exercício e da alimentação nos centros motivacionais da sensação de prazer no sistema nervoso central, e como a sua influência no comportamento compulsivo pode implicar no tratamento da obesidade.
Em fitoterapia, trazemos um estudo de caso sobre o tratamento com Rhodiola rosea em associação a outros fitoterápicos sobre agentes estressores.
Para dar continuidade à série de Agroecologia, sua terceira parte tratará das Sementes Crioulas, que caracterizam o DNA da Agricultura Sustentável.
Uma deliciosa receita de drink de abacaxi com ervas deixará o seu verão repleto de nutrientes para proteção antioxidante e contra os raios UV com um toque de refrescância e muito sabor!
Ótima leitura e um 2018 com muita vitalidade positiva!
Dra. Valéria PaschoalDiretora da VP Centro de Nutrição Funcional
Dra. Paula GandinPresidente do Instituto Brasileiro de Nutrição Funcional
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Expediente
Conselho Editorial
Ana Cláudia Poletto Nutricionista pela Universidade Estadual do Centro-Oeste (2002) e mestre em Ciências, com ênfase em Fisiologia Humana pela Universidade de São Paulo (2006). Pesquisadora (doutoranda, desde 2007) do programa de Fisiologia Humana da Universidade de São Paulo. Tem experiência na área de Fisiologia Endócrina, atuando nos temas: mecanismos transcricionais envolvidos na regulação da expressão do gene SLC2A4, sensibilidade à insulina, metabolismo lipídico, obesidade e diabetes mellitus.
Ana Vládia Bandeira Moreira Nutricionista graduada pela Universidade Estadual do Ceará (1996), mestre em Ciências dos Alimentos pela Universidade de São Paulo (1999) e doutora em Ciências dos Alimentos pela Universidade de São Paulo (2003). Atualmente é professora adjunta da Universidade Federal de Viçosa (MG). Coordenadora do Laboratório de Análise de alimentos e coordenadora do Projeto de extensão pró-celíaco. Ministra as disciplinas de Técnica Dietética na Graduação e Dietética Aplicada no Mestrado e Doutorado e Gastronomia Funcional na especialização na UFV.
Andréia Naves Nutricionista e Educadora Física. Diplomada pelo The Institute for Functional Medicine (USA) em 2007. Editora Científica da Revista Brasileira de Nutrição Funcional. Diretora da VP Centro de Nutrição Funcional. Docente convidada dos cursos de pós-graduação em Nutrição Clínica Funcional e Nutrição Esportiva Funcional da VP Centro de Nutrição Funcional em parceria com a Universidade Cruzeiro do Sul. Autora dos Livros “Nutrição Clínica Funcional: dos Princípios à Prática Clínica”, “Nutrição Clínica Funcional: Obesidade”, “Nutrição Clínica Funcional: Modulação Hormonal” e “Tratado de Nutrição Esportiva Funcional”. Colaboradora do livro “Suplementação Funcional Magistral: dos Nutrientes aos Compostos Bioativos”. Membro do The Institute for Functional Medicine – USA. Coordenadora científica dos cursos de pós-graduação em Nutrição Esportiva Funcional da VP Centro de Nutrição Funcional em parceria com a Universidade Cruzeiro do Sul.
Revista Brasileira de Nutrição Funcional - 2017 - edição 72Indexação: Sumários (www.sumarios.org) e ESALQ (http://dibd.esalq.usp.br)
Diretoras ResponsáveisValéria Paschoal e Andréia Naves
Coordenação CientíficaAna Beatriz Baptistella Leme da Fonseca
[email protected] dos Santos Souza
Jornalista ResponsávelJosé Maria M. Filho
MTB – 19.852 - [email protected]
Revisão OrtográficaLemuel Cintra
Capa, Ilustrações e EditoraçãoBárbara Feracin Meira
Ctp e ImpressãoA.R. Fernandez Pré-Impressão e Gráfica
Redação, Publicidade e AdministraçãoVP Centro de Nutrição Funcional
AssociaçãoAtendimento ao Associado
Paula Gimenez - [email protected]/ Fax: (11)3582-5600
As condutas nutricionais preconizadas naRevista Brasileira de Nutrição Funcional
devem ser supervisionadas exclusivamentepor nutricionistas ou médicos especializados.
Os editores não se responsabilizam peloconteúdo dos anúncios, matérias e artigos
assinados. A reprodução total ou parcialdesta publicação só será permitida mediante
autorização prévia.
VP Centro de Nutrição FuncionalFone/ Fax: (11)[email protected]
www.vponline.com.br
Revista Brasileira de
Brazilian Journal of Functional NutritionNUTRIÇÃO
FUNCIONAL
ano 17. edição 70
www.vponline.com.brISSN 2176-4522
O efeito da carqueja (Baccharis trimera)
na síndrome metabólica: estudo de caso
Envelhecimento saudável, exercício físico,
nutrientes estimulantes e a biogênese mitocondrial
Dieta Cetogênica :
como colocar em prática?
RECEITA
Barra de cereal funcional
Revista Brasileira de
Brazilian Journal of Functional Nutrition
NUTRIÇÃO
FUNCIONAL
ano 17. edição 71
www.vponline.com.brISSN 2176-4522
Interpretando a
dosagem da vitamina B12
Nitrato: suplementação,
fontes dietéticas e efeitos na performance
Série Agroecologia: Parte II
A importância das abelhas para a agroecologiaRECEITA
Tortinha de Legumes com
Taioba
Coordenação e Autores
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Coordenação e Autores
Anna Cecília Queiroz de MedeirosNutricionista pela Universidade Federal do Rio Grande do Norte. Mestre em Ciências da Saúde pela Universidade Federal do Rio Grande do Norte. Docente da Universidade Federal do Rio Grande do Norte. Experiência na área de Nutrição, com ênfase em Nutrição e metabolismo de nutrientes nos diversos estados fisiológicos.
Fátima Aparecida Arantes Sardinha Nutricionista. Doutora em Ciência dos Alimentos pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas/USP. Mestre em Ciências Aplicadas à Pediatria pela UNIFESP/EPM. Especialista em Nutrição e Saúde Pública pela UNIFESP/EPM. Docente convidada do curso de pós-graduação em Nutrição Clínica Funcional da VP Centro de Nutrição Funcional em parceria com a Universidade Cruzeiro do Sul.
Fernanda Serpa Diretora e Docente da Empresa Nutconsult. Nutricionista pela Universidade do Estado do RJ/UERJ. Título de residência em Clínica Médica no Hospital Universitário Pedro Ernesto/UERJ. Pós-graduada em Nutrição Clínica Funcional da VP Centro de Nutrição Funcional em parceria com a Universidade Cruzeiro do Sul. Docente convidada dos cursos de pós-graduação e extensão da VP Centro de Nutrição Funcional em parceria com a Universidade Cruzeiro do Sul. Mestre em Clínica Médica - IPPMG/UFRJ. Nutricionista Militar do Corpo de Bombeiros do RJ. Nutricionista Municipal do Hospital Souza Aguiar.
Gilberti Hübscher Nutricionista. Mestre e Doutora em Fisiologia Cardiovascular pela UFRGS. Especialista em Gestão e Saúde pela PUC-RS, Gestão em UAN pela UNISINOS e em Saúde da Família pela ULBRA (RS). Docente convidada dos cursos de pós-graduação em Nutrição Clínica Funcional da VP Centro de Nutrição Funcional em parceria com a Universidade Cruzeiro do Sul e dos cursos de graduação em Nutrição e pós-graduação em Saúde e Trabalho da Feevale (RS). Membro do Instituto Brasileiro de Nutrição Funcional (IBNF).
Márcia Cristina PaivaNutricionista, graduada na Universidade de Passo Fundo - RS. Pós-graduada em Nutrição Clínica Funcional e pós-graduanda em Fitoterapia Funcional da VP Centro de Nutrição Funcional em parceria com a Universidade Cruzeiro do Sul. Educadora em diabetes certificada pela empresa Medtronic Brasil de equipamentos médicos (Bombas de infusão de insulina). Atua em atendimento clínico em clínica de gastroenterologia em São José dos Campos - SP.
Rosangela Passos de Jesus Professora Adjunta da Escola de Nutrição da UFBA (ENUFBA). Doutora em Ciências da Saúde pela Faculdade de Medicina da USP. Mestre em Nutrição pela Universidade Federal de São Paulo. Especialista em Nutrição Clínica Funcional, coordenadora do Ambulatório de Nutrição e Hepatologia do Hospital Universitário Prof Edgard Santos.
Sandra Matsudo Médica Especializada em Medicina Esportiva pela Escola Paulista de Medicina - UNIFESP. Doutorado e pós-doutorado em Ciências pela Escola Paulista de Medicina - UNIFESP. Diretora Geral do Centro de Estudos do Laboratório de Aptidão Física de São Caetano do Sul - CELAFISCS. Coordenadora geral do Projeto Longitudinal de Envelhecimento e Aptidão Física de São Caetano do Sul. Coordenadora pela IUHPE dos Cursos de Atividade Física e Saúde Pública - Agita Mundo. Professora Titular do Curso de Educação Física do Centro Universitário FMU. Editora Executiva da Revista Brasileira de Ciência e Movimento. Autora dos Livros: “Avaliação do Idoso - Física e Funcional”, “Envelhecimento e Atividade Física” e “Obesidade e Atividade Física”.
Valéria Paschoal Nutricionista. Mestre na área de Nutrição e Pediatria pela UNIFESP – EPM. Editora Científica da Revista Brasileira de Nutrição Funcional. Coordenadora científica e docente convidada dos cursos de Nutrição Clínica Funcional e Nutrição Esportiva Funcional da VP Centro de Nutrição Funcional em parceria com a Universidade Cruzeiro do Sul. Diretora da VP Centro de Nutrição Funcional. Autora dos Livros “Nutrição Clínica Funcional: dos Princípios à Prática Clínica”, “Suplementação Funcional Magistral: dos Nutrientes aos Compostos Bioativos”, “Nutrição Clínica Funcional: câncer” e “Tratado de Nutrição Esportiva Funcional”. Coordenadora da Comissão Científica do Instituto Brasileiro de Nutrição Funcional (IBNF). Membro do The Institute for Functional Medicine – USA. Nutricionista do CSA Brasil (Community Supported Agriculture - Agricultura Sustentada pela Comunidade). Membro do conselho consultivo da CNTU (Confederação Nacional dos Trabalhadores Liberais Universitários Regulamentados).
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Coordenação e Autores
Lista de Autores
Alexandre Justo de Oliveira LimaPossui licenciatura e bacharelado em Ciências Biológicas pela Universidade Braz Cubas e bacharelado em Farmácia e Bioquímica pela Universidade Nove de Julho. Mestrado e Doutorado em Ciências com área de concentração Farmacologia pela Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Pós-graduado em Análises clínicas pelo CRBIO. Atualmente é professor Adjunto do Departamento de Ciências da Saúde da Universidade Estadual de Santa Cruz (UESC em Ilhéus - BA), leciona a matéria de Farmacologia e é Membro do comitê de ética e pesquisa em seres humanos, do comitê de iniciação científica e coordenador do Centro Regional de Referência sobre Álcool, Crack e Outras Drogas. Atualmente é coordenador do programa de Mestrado em Ciências da Saúde da UESC.
Ana Cristina de Macena FreitasGraduação em Nutrição pela UFRJ. Pós-graduação em Nutrição Clínica pela UFRJ. Pós-graduação em Fitoterapia Funcional pela Universidade Cruzeiro do Sul em parceria com a VP Centro de Nutrição Funcional. Nutricionista da Prefeitura de Três Rios/RJ com atuação na equipe de reabilitação intelectual (CER). Nutricionista em Consultório de Endocrinologia. Nutricionista na Clínica de Psicologia – CLIPSI.
André Barroso HeibelNutricionista e mestre em Bioquímica Nutricional pela Universidade de Brasília. Faz pós-graduação em Nutrição Esportiva e Fisiologia do Exercício na Universidade Federal de Goiás. Graduação-Sanduíche na Rutgers, State University of New Jersey, EUA.
Gabriela PimentelNutricionista graduada pela Universidade Federal de Santa Catarina. Pós-graduada em Nutrição nas doenças crônico não transmissíveis pelo Albert Einstein. Pós-graduada em Nutrição Clínica Funcional pela Universidade Cruzeiro do Sul. Pós-graduada em Fitoterapia Funcional pela Universidade Cruzeiro do Sul. Docente dos cursos de pós-graduação em Fitoterapia Funcional Universidade Cruzeiro do Sul. Atua em atendimento clínico nutricional em consultório.
Luis Gustavo Patricio Nunes PintoGraduando em Ciências Biológicas pela Universidade Estadual Paulista “Julio de Mesquita Filho” (Unesp) de Bauru, integrante da OCS – Você social de Bauru-SP e da Articulação Regional de Agroecologia (ARA); principais temas de pesquisa: Agroecologia e produção orgânica, Agricultura familiar e sustentabilidade rural.
Silvia Marinho Ferolla Nutricionista. Doutora e Mestre em Ciências Aplicadas a Saúde do Adulto pela Universidade Federal de Minas Gerais. Especialista em Nutrição Clínica pela Faculdade São Camilo e em Nutrição Parenteral e Enteral pela Sociedade Brasileira de Nutrição Parenteral e Enteral. Docente convidada do curso de pós-graduação em Nutrição Clínica Funcional VP Centro de Nutrição Funcional.
Wagner Alessandro dos ReisNutricionista formado pelo Centro Universitário Newton Paiva/BH. Especialista em Formação Pedagógica para Profissionais de Saúde pela Escola de Enfermagem da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG). Pós-graduado em Nutrição Esportiva Funcional e Fitoterapia Funcional pela Universidade Cruzeiro do Sul. Pós-graduando em Nutrição Clínica Funcional pela Universidade Cruzeiro do Sul. Docente convidado do curso de pós-graduação da Universidade Cruzeiro do Sul. Docente da Escola Técnica Profissional de Nível Médio do SITIPAN – MG. Nutricionista e diretor do Espaço Wagner dos Reis. Personal Nutrition Funcional. Realiza palestras em empresas, escolas e academias.
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Índice
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Reflexão sobre a interação Energia-Vida e sua influência na saúde do solo e do ser humano.
Microbiota intestinal e doença gordurosa hepática
Série Agroecologia parte III: Sementes Crioulas - O DNA da Agricultura Sustentável
O papel do exercício e da alimentação nos centros motivacionais (de prazer) no SNC e sua influência no comportamento compulsivo: implicações para o tratamento da obesidade
Receita: Drink refrescante com toque de erva-doce e hortelã-pimenta
O uso da Rhodiola rosea na modulação do estresse e compulsão alimentar: um estudo de caso
Ações do tucum-do-cerrado na saúde – Benefícios na modulação gênica e no estresse oxidativo.
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Microbiota intestinal e doença gordurosa hepática
Intestinal microbiota and fatty liver disease
Resumo
A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) é uma epidemia mundial. Esta entidade clínica está intimamente relacionada com a síndrome metabólica e a obesidade. Abrange um espectro de condições, incluindo esteatose hepática macrovesicular benigna, esteato-hepatite não alcoólica (NASH), que pode progredir para fibrose, cirrose e até mesmo carcinoma hepatocelular. A hipótese de "múltiplos golpes/gatilhos" foi proposta para explicar sua patogênese: o “primeiro gatilho” é a resistência à insulina, determinando o acúmulo de lipídios no tecido hepático; outros fatores, como dieta, citocinas inflamatórias, genéticos e microbiota intestinal, podem atuar como “gatilhos subsequentes”, implicados na progressão do dano hepático, levando a formas mais graves de inflamação e fibrose. Neste sentido, alterações na microbiota intestinal, presença de produtos bacterianos e aumento de permeabilidade intestinal desempenham papel central na patogênese da doença. Disbiose e permeabilidade intestinal aumentada podem promover a translocação de bactérias e produtos bacterianos na circulação portal, induzindo inflamação por meio de sinalização de receptores do tipo toll nos hepatócitos, levando à progressão de esteatose simples para NASH. Dentre os mecanismos destacam-se: o papel do acetato na lipogênese e na síntese de gordura no fígado; a capacidade de certas bactérias da microbiota de inibir o fator adiposo induzido por jejum e a proteína quinase ativada por adenosina e monofosfato; o papel do receptor X do farnesoide, um fator de transcrição nuclear ativado por ácidos biliares modificados quimicamente por enzimas de microbiota intestinal; a elevação do etanol sintetizado endogenamente por bactérias. O melhor entendimento do eixo intestino-fígado na fisiopatologia da DHGNA é importante para identificar novas abordagens terapêuticas nesses pacientes. Esta revisão discute o uso de pré e probióticos no tratamento da DHGNA e sua eficácia como recurso terapêutico emergente para tratar essa doença.
Palavras-chave: doença hepática gordurosa não alcoólica; esteato-hepatite não alcoólica; eixo intestino-fígado; microbiota; endotoxina; permeabilidade intestinal; probióticos.
Abstract
Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a worldwide epidemic. This clinical entity is closely related to the metabolic syndrome and obesity. NAFLD encompasses a spectrum of conditions including benign macrovesicular hepatic steatosis, non-alcoholic steatohepatitis (NASH), which may progress to fibrosis, cirrhosis, and even hepatocellular carcinoma. A “multiple-hit” hypothesis has been invoked to explain its pathogenesis: the “first hit” is insulin resistance, which determines hepatic lipid accumulation; other factors, such as diet, inflammatory cytokines, genetic factors and gut microbiota, may act as “second hits”, implicated in liver damage progression leading to more severe forms of inflammation and hepatic fibrosis. In this regard, changes in the intestinal microbiota, presence of bacterial products, and changes in the intestinal barrier seem to play an important role. Dysbiosis and increased gut permeability may promote the translocation of bacteria and bacterial products into the portal circulation, inducing inflammation by signaling toll-like receptors in hepatocytes, leading to progression from simple steatosis to NASH. Among the mechanisms are: the role of acetate in lipogenesis and cholesterol synthesis in the liver; the ability of certain bacteria in the microbiota to inhibit fasting-induced adipose factor and adenosine and monophosphate-activated protein kinase; the role of the farnesoid X receptor, a nuclear transcriptional factor activated by bile acids chemically modified by gut microbiota enzymes; and the elevation of ethanol endogenously synthesized by bacteria. The elucidation of gut-liver axis derangement and its role in the development of NAFLD is interesting to identify new therapeutic approaches in these patients. This systematic review discusses the use of pre and probiotics in the treatment of NAFLD and its efficacy as an emerging therapeutic resource to treat this disease.
Keywords: nonalcoholic fatty liver disease; nonalcoholic steatohepatitis; gut-liver axis; microbiota; endotoxin; intestinal permeability; probiotics.
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Microbiota intestinal e doença gordurosa hepática
DIntrodução
Doença gordurosa hepática não alcoólica (DHGNA) é caracterizada pelo acúmulo de triglicerídeos (TG) nos hepatócitos formando vacúolos. Trata-se de uma condição reversível e acomete pessoas que não apresentam ingestão alcóolica significativa1.
Atualmente, é considerada a doença crônica do fígado mais prevalente no ocidente1. É conhecida como a manifestação hepática da síndrome metabólica, dada sua estreita relação com obesidade, resistência insulínica (RI) e dislipidemia. É um espectro de doença que abrange esteatose hepática simples e esteatose associada a lesões necroinflamatórias com ou sem fibrose, condição conhecida como esteato-hepatite não alcoólica (NASH, do inglês Nonalcoholic Steatohepatitis ou Nonalcoholic Fatty Liver Disease). Pacientes com NASH apresentam maior risco de progressão para cirrose e hepatocarcinoma1.
A patogênese da DHGNA não está totalmente esclarecida. Teorias iniciais sugeriam a RI como principal gatilho para o acúmulo hepático de triglicerídeo (TG). Na ausência de RI, os ácidos graxos livres (AGL) que normalmente chegam ao fígado podem ser oxidados para geração de energia ou serem esterificados para formar TG ou, ainda, serem incorporados em partículas de lipoproteína de muito baixa densidade (VLDL) e exportados para os tecidos periféricos. Entretanto, na presença de RI, ocorre aumento da atividade da lipase lipoproteica (LPL), que aumenta a lipólise periférica, elevando a concentração de AGL circulantes. Grandes quantidades de AGL são direcionadas ao fígado e podem exceder a capacidade hepática de oxidação de AGL. Adicionalmente, com a RI ocorre redução da exportação de TG do fígado, favorecendo seu acúmulo nos hepatócitos. O acúmulo de gordura no fígado resulta em aumento na síntese de espécies reativas de oxigênio (EROS), ativação de peroxissomos e vias de oxidação microssomal, culminando em estresse oxidativo hepático e evolução da esteatose para quadro de NASH2,3.
Entretanto, teorias mais recentes sugerem que a RI não é o único gatilho para o aparecimento da esteatose hepática e que dieta inadequada, fatores genéticos, presença de adipocinas inflamatórias
e alterações da microbiota intestinal contribuem para o aparecimento de DHGNA4.
Nesse contexto, o eixo intestino-fígado tem sido bastante estudado. Esses dois órgãos estão interligados do ponto de vista anatômico pela veia porta, que drena o sangue proveniente do trato gastrointestinal (TGI), garantindo cerca de 70% do suprimento sanguíneo para o fígado. O sangue portal contém produtos da digestão e produtos derivados do metabolismo microbiano intestinal. Dessa forma, o fígado consiste no primeiro local de exposição e remoção de toxinas bacterianas oriundas do intestino, tais como lipopolissacárides (LPS), etanol bacteriano, metilaminas tóxicas, dentre outros, os quais podem disparar cascata inflamatória, contribuindo para a progressão de lesão hepática5.
É descrito que indivíduos com DHGNA apresentam maior prevalência de supercrescimento bacteriano de intestino delgado (SIBO, do inglês small intestinal bacterial overgrowth)6-10 e permeabilidade intestinal aumentada (PI)9,11,12,
reforçando a possível participação do eixo intestino-fígado na patogênese da doença. Ensaios clínicos têm demonstrado que a modulação da microbiota intestinal pode reduzir níveis de marcadores de inflamação, parâmetros metabólicos, concentrações de aminotransferases e grau de esteatose hepática12-27.
Neste artigo de revisão serão abordados os mecanismos que envolvem as alterações da microbiota intestinal e seu papel no desenvolvimento de DHGNA. O entendimento desses mecanismos pode contribuir para o desenvolvimento de novas estratégias para a prevenção e tratamento da doença.
Microbiota intestinal
Microbioma intestinal é definido como a comunidade de microrganismos que habitam o intestino humano. O microbioma intestinal apresenta 100 vezes mais genes do que o genoma humano. Existem mais de 200 espécies bacterianas no intestino, com predominância de bactérias anaeróbicas alcançando cerca de 1014 células bacterianas28. Há, no TGI, predominância de três filos específicos de bactérias: Firmicutes, Actinobacterias e Bacteroidetes. Dentre estes, Firmicutes é o mais abundante, com cerca de
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200 gêneros, como Lactobacillus, Clostridium, Mycoplasma, Bacillus. Outros microrganismos não-bacterianos, como fungos, vírus e populações residentes de Archaea, também têm sua importância, especialmente em suas interações com o restante do microbioma4.
Ao longo da vida, a composição da microbiota pode sofrer alterações de acordo com a dieta, ocorrência de infecções, uso de medicamentos, cirurgias intestinais, idade e peso corporal5,29.
A microbiota intestinal desempenha diversas funções fundamentais no metabolismo do hospedeiro: 1) defesa contra patógenos; 2) digestão de polissacarídeos indigeríveis a ácidos graxos de cadeia curta (AGCC); 3) participação na síntese de vitamina K; 4) interferência no armazenamento e oxidação de gordura pelo hospedeiro; 5) interferência na secreção de hormônios intestinais que participam da regulação da saciedade e do metabolismo da glicose; 6) secreção de metabólitos bioativos29.
O epitélio intestinal consiste em uma barreira natural que seleciona a entrada de substâncias úteis, como nutrientes, e mantém sob controle bactérias e seus bioprodutos potencialmente prejudiciais à saúde do hospedeiro. As junções firmes, estruturas intercelulares especializadas do epitélio intestinal, auxiliam nesse controle. Desequilíbrios da homeostase entre microbiota e hospedeiro podem determinar o aparecimento de SIBO (aumento da quantidade e/ou alteração dos tipos de bactérias do TGI), que pode acarretar o aumento de PI (ruptura das junções firmes intercelulares), levando a translocação bacteriana e de suas toxinas do lúmen intestinal para o sangue30.
Disbiose intestinal, SIBO, permeabilidade intestinal e desenvolvimento de DHGNA
Disbiose intestinal é definida como um quadro de alterações qualitativas e quantitativas da microbiota intestinal com consequências deletérias para o hospedeiro31. A disbiose pode ser causada por fatores ambientais ou fatores relacionados à saúde do hospedeiro (estado imunológico, mudanças no pH gástrico, alterações do fluxo biliar e dismotilidade intestinal)4.
Alterações da microbiota intestinal são descritas em indivíduos com diferentes doenças
crônicas do fígado e cirrose hepática32,33, tornando-os mais suscetíveis a desenvolverem infecções bacterianas sistêmicas e complicações relacionadas a SIBO33. Na cirrose ocorre diminuição do fluxo biliar. Sabe-se que sais biliares apresentam efeito bacterioestático, portanto a redução de sais biliares no intestino (após a ingestão de alimentos) pode favorecer o desenvolvimento de SIBO34. A administração de sais biliares em animais cirróticos determinou redução de SIBO e de translocação bacteriana35.
Nos indivíduos com DHGNA, a população microbiana também parece estar alterada. Ensaios controlados em humanos com DHGNA demonstraram que a prevalência de SIBO nessa população é de cerca de 50% a 78%6,7,9,10 dos casos. A presença de SIBO estava relacionada à maior gravidade da esteatose hepática definida em estudos histológicos do fígado8,9. Em indivíduos com NASH, SIBO foi associado ao aumento da expressão de mediadores inflamatórios, como IL-810.
Recentemente, demonstramos alta prevalência (52%) de PI aumentada entre pacientes com NASH acompanhados no Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais, usando teste de excreção urinária de manitol e lactulose12. Volynets et al.11, empregando o mesmo método, também identificaram aumento da PI em pacientes com DHGNA. Miele et al.9 corroboraram esses achados utilizando avaliação da excreção urinária de 51Cr-etileno diamina tetra-acetato (51Cr-EDTA) e pela avaliação da presença de ruptura de junções firmes intercelulares em biópsias duodenais de indivíduos com DHGNA. Observaram, ainda, que o aumento da PI foi associado a maior gravidade da esteatose hepática9.
Influência das toxinas bacterianas no desenvolvimento da DHGNA
Lipopolissacarídeos produzidos por bacté-rias e ativação de receptores do tipo toll 4 e inflamassomas
O aumento da PI favorece a endotoxemia (aumento de toxinas bacterianas no sangue), que pode aumentar a exposição do fígado a padrões moleculares associados a patógenos
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Microbiota intestinal e doença gordurosa hepática
(PAMPs) e padrões moleculares associados a danos (DAMPs), aumentando o estresse oxidativo no hepatócito. LPS é o PAMP mais estudado e consiste em um componente da membrana celular de determinadas bactérias e componente ativo da endotoxina. Receptores do tipo toll (TLRs) constituem uma família de proteínas transmembrana presentes nas células do sistema imune inato e células hepáticas, que reconhecem LPS, dentre outros PAMPs e DAMPs36. A ligação de LPS a sua proteína ligadora de LPS culmina com ativação de TLR4 nas células de Kupffer (macrófagos residentes do fígado) iniciando resposta imune adaptativa com desencadeamento de cascata de sinalização envolvendo fator nuclear κB (NF-κB), citocinas proinflamatórias – fator de necrose tumoral-α (TNF-α) e interleucinas (IL)-6, IL-8 e IL-12 –, e a ativação de c-Jun N-terminal quinase (JNK)36.
Estudos clínicos evidenciam que pacientes com NASH apresentam níveis séricos elevados de LPS e endotoxemia associados a aumento da expressão de TNF-α e outros marcadores inflamatórios no parênquima hepático, demonstrando a associação entre endotoxemia e desenvolvimento de inflamação no fígado10,13,37,38.
Outros sensores de PAMPs e DAMPs que estão sendo bastante estudados são os inflamassomas. Inflamassomas são formados por macrocomplexo molecular que inclui a enzima caspase-1, que, ao ser ativada, determina liberação de IL-1β e/ou IL-1830. Além, disso a ativação do complexo da caspase-1 estimula, ainda, a biogênese de lipídeos da membrana plasmática pela ativação de fatores de transcrição da lipogênese39. Além disso, foi demonstrado que deficiência genética de inflamassoma está associada a disbiose e determina aumento da concentração de produtos bacterianos no sangue portal, o que pode exacerbar a esteatose e aumentar a expressão de TNF-α40. Portanto, é possível que os inflamassomas estejam envolvidos na progressão da DHGNA.
Etanol bacteriano
SIBO tem sido associado à produção endógena de etanol em estudos envolvendo seres humanos. A produção de etanol bacteriano contribui para o desenvolvimento de danos morfológicos e funcionais ao intestino delgado, levando ao aumento da PI pelas endotoxinas presentes no lúmen9. Volynets et al.11 observaram níveis
séricos aumentados de etanol em pacientes com DHGNA, sugerindo produção de etanol pela microbiota e aumento da PI nesses pacientes. Zhu et al.41, ao avaliarem o microbioma de indivíduos com NASH, observaram predominância de bactérias do gênero Escherichia, produtoras de etanol, e níveis circulantes de etanol superiores aos de indivíduos controles. Aumento de etanol circulante eleva o estresse oxidativo e inflamação hepática. Mais recentemente, um grupo italiano observou que, quanto maior a excreção de lactulose/manitol na urina (marcador de PI aumentada), maiores eram as concentrações de etanol e endotoxinas em crianças obesas42.
Metilaminas tóxicas produzidas pela microbiota
Certas bactérias da microbiota intestinal produzem enzimas que catalisam a conversão da colina dietética em metilaminas tóxicas, como trimetilamina (TMA). TMA é, posteriormente, oxidada no fígado, formando N-óxido de trimetilamina (TMAO), que induz inflamação hepática. TMAO parece afetar o metabolismo da glicose e de lipídio, promovendo o desenvolvimento de esteatose hepática43. TMAO aumenta, ainda, níveis de insulina em jejum e RI em ratos alimentados com dieta hiperlipídica44. O consumo aumentado de proteína animal favorece o crescimento de bactérias produtoras de metilaminas tóxicas45.
Além disso, a utilização de colina pela microbiota reduz a disponibilidade de colina livre para o hospedeiro. A colina é um componente essencial de fosfolípidos de membranas celulares necessários para a formação de VLDL, a qual exporta TG do fígado46, portanto, baixos níveis de colina podem determinar esteatose hepática43,46.
Influência da microbiota na regulação energética do hospedeiro
Fermentação de polissacarídeos indigeríveis pela microbiota e a interação de ácidos graxos de cadeia curta com receptores ligados à proteína G
AGCC, tais como acetato, propionato e butirato, são provenientes da fermentação de carboidratos complexos por microrganismos do intestino47. AGCC interferem no metabolismo
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energético, na imunidade e na expansão do tecido adiposo48. Muitos desses efeitos são mediados por meio da ligação de AGCC a receptores acoplados à proteína G de células enteroendócrinas do intestino - Gpr41 e o Gpr43 (G protein-coupled receptor 41 e 43 respectivamente)49.
A ativação do receptor Gpr43 nos enterócitos promove a secreção do hormônio anorexígeno peptídeo semelhante a glucagon (GLP-1), que melhora a sensibilidade à insulina. A secreção de GLP-1 determina supressão de insulina, prevenindo o acúmulo de gordura nos adipócitos. Os AGCC podem, ainda, interagir com o receptor Gpr41 nas células enteroendócrinas. Essa ligação induz a liberação de peptídeo YY (PYY), hormônio que aumenta o trânsito intestinal e reduz a extração de energia de componentes da dieta. Dessa forma, concentrações adequadas de PYY circulantes estão associadas à proteção em relação ao desenvolvimento de obesidade49.
Os tipos e quantidades de AGCC sintetizados no intestino dependem da quantidade e da qualidade de carboidratos consumidos e da composição da microbiota intestinal. Na disbiose intestinal ocorre redução na produção de butirato e aumento na produção de acetato e propionato. O butirato é fundamental para a saúde intestinal, modulação da permeabilidade intestinal e prevenção de endotoxemia metabólica. Portanto, a redução da produção de butirato é prejudicial ao hospedeiro. Já o acetato e o propionato são responsáveis por aproximadamente 30% do suprimento de energia hepática. No fígado, eles têm importante papel na lipogênese e gliconeogênese, respectivamente50. O acetato, em particular, pode ser utilizado como precursor do colesterol50. Recentemente, um estudo experimental demonstrou aumento na produção de acetato pela microbiota intestinal alterada em roedores. O aumento de acetato levou à ativação do sistema nervoso parassimpático, o que, por sua vez, promoveu o aumento da secreção de insulina e grelina, levando a hiperfagia, obesidade e complicações relacionadas ao ganho de peso51.
Interação da microbiota com fator adipocitário induzido pelo jejum
Como exposto anteriormente, na disbiose ocorre redução na produção de butirato. O
butirato parece ser necessário para ativar a secreção do fator adiposo induzido pelo jejum (FIAF) - proteína derivada das células do epitélio intestinal. O FIAF inibe a atividade da LPL, enzima que hidrolisa moléculas de TG nas partículas de lipoproteínas. Dessa forma, certas bactérias da microbiota podem suprimir o FIAF, levando ao aumento da atividade da LPL e, consequentemente, do fluxo de AGL para o tecido adiposo e fígado. Assim, o tecido adiposo expande e aumenta os estoques hepáticos de TG3,24.
FIAF é produzido não apenas pelo intestino, mas também pelo fígado5. O aumento dos estoques de TG no fígado inibe o FIAF e ativa fatores de transcrição envolvidos na lipogênese - proteína de ligação ao elemento respondedor a carboidratos (ChREBP) e proteína de ligação ao elemento respondedor a esteroides 1c (SREBP-1)52.
Interação da microbiota com a proteína quinase ativada por adenosina monofosfato
AMPK garante a homeostase energética regulando o metabolismo de lipídeo no tecido adiposo e no fígado. Dessa forma, no jejum, por exemplo, quando há necessidade de produzir energia, AMPK estimula vias catabólicas produtoras de ATP, tais como a oxidação de ácidos graxos53. A microbiota também parece ser capaz de interagir com AMPK bloqueando sua ação. É descrita a baixa ativação de AMPK entre pacientes com DHGNA, o que poderia explicar a redução da β-oxidação de lipídeos e o aumento da esteatose hepática. Estudo experimental demonstrou que a modulação da microbiota de ratos com L. rhamnosus GG ativou AMPK e atenuou acúmulo de gordura no fígado54.
Interação dos ácidos biliares e da microbiota intestinal
Atualmente tem sido muito estudada a interação dos sais biliares com a microbiota intestinal55,56. Os sais biliares primários – ácido cólico e ácido quenodesoxicólico – são produzidos no fígado a partir do colesterol e, posteriormente, sofrem conjugação com taurina ou glicina. Com a chegada do bolo alimentar no duodeno, induz-se a
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secreção do hormônio digestivo colecistoquinina, que estimula a liberação da bile pela vesicular biliar. No intestino, sais biliares promovem a emulsificação de moléculas de gordura, auxiliando no processo de absorção. A maior parte (95%) dos sais biliares é absorvida no íleo terminal e recircula de volta para o fígado por meio do ciclo entero-hepático.
Entretanto, cerca de 5% dos sais biliares sofrem reações de desconjugação irreversíveis realizadas por determinadas bactérias da microbiota. Bactérias que desconjugam sais biliares possuem hidrolase de sais biliares (BSH), enzima que catalisa a reação de conversão de sais biliares conjugados em mais de 20 metabólitos, dentre eles os sais biliares secundários – desoxicólico e litocólico. Dessa forma, observa-se que a microbiota determina a quantidade e o perfil de sais biliares presentes no intestino55.
Por outro lado, já são bem conhecidas as propriedades antimicrobianas dos sais biliares dada a sua ação detergente, que também é capaz de danificar as membranas microbianas e estruturas intracelulares de certas bactérias. A resistência aos efeitos bacteriostáticos dos ácidos biliares é, portanto, um fator importante para a sobrevivência de algumas espécies de bactérias. Assim, as espécies bacterianas que possuem BSH teriam mais chances de sobreviver nesse ambiente, tais como bifidobactérias, lactobacilos e Clostridium. A função exata da BSH microbiana ainda não é bem conhecida, mas a hipótese é de que, por meio da desconjugação de sais biliares conjugados, os aminoácidos liberados (taurina ou glicina) poderiam ser utilizados como fonte de energia por essas espécies bacterianas, garantindo vantagens nutricionais em relação às outras. Portanto, pode-se verificar que os sais biliares também interferem na diversidade da microbiota intestinal55.
Disbiose intestinal pode contribuir para o desenvolvimento e para a progressão das doenças hepáticas por meio de alteração no perfil de ácidos biliares. A dieta é o principal determinante da composição de populações bacterianas residentes do intestino. A dieta hiperlipídica induz ao aumento da liberação de sais biliares no intestino. A presença de grandes quantidades de sais biliares favorece o crescimento de bactérias do filo Firmicutes. Muitas bactérias deste filo são produtoras de LPS, enquanto outras são capazes
de converter ácidos biliares primários em ácidos biliares secundários, incluindo ácido desoxicólico (DCA), que é potencialmente tóxico. LPS e DCA podem retornar ao fígado; LPS ativa TLR4 em células hepáticas levando a inflamação, e DCA pode causar dano de DNA, aumentando o risco de câncer de fígado56.
Recentemente foi proposto que os ácidos biliares possivelmente interferem na homeostase da glicose, de lipídios, de energia e na inflamação, por meio da ativação de receptores de ácidos biliares conhecidos como receptor farnesoide X (FXR) e receptor acoplado a proteína G (TGR5). Alterações no pool de ácidos biliares e em suas vias de sinalização podem estar envolvidas em algumas doenças metabólicas57.
FXR é ativado por ácido biliar primário e é fortemente expresso no fígado e no intestino. Quando ácidos biliares se ligam a FXR nas células ileais, ocorre sinalização que regula a absorção e o transporte de ácidos biliares de volta para o fígado por meio do sistema enterro-hepático. No fígado, esses ácidos biliares desempenham um papel crucial na lipogênese hepática de novo, na exportação de VLDL e no turnover de TG plasmáticos. Um estudo clínico recente demonstrou menor expressão de FXR em pacientes com NASH quando comparados àqueles com esteatose simples, reforçando que alteração na expressão de FXR pode ter uma participação na progressão da doença hepática58.
Já o TGR5 é ativado por ácido biliar secundário. TGR5 sinaliza em células enteroendócrinas do intestino e induz a secreção de GLP-1, melhorando as funções pancreática e hepática e a tolerância à glicose. TGR5 também é expresso no tecido adiposo marrom e no músculo, e sua ação leva à ativação do hormônio tireoidiano ativo (T3), um importante regulador do metabolismo e homeostase energética. Dessa forma, a ativação de TGR5 pode levar ao aumento do gasto energético e prevenir obesidade. TGR 5 também é expresso nas células de Kupffer, inibindo a produção de citocinas inflamatórias induzidas por LPS no fígado59.
Efeito da modulação da microbiota intestinal com pré e probióticos na DHGNA
A primeira linha de tratamento da DHGNA
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consiste em modificações do estilo de vida, com alimentação equilibrada associada à atividade física, visando perda de peso e melhora da RI1. Nos últimos anos, a literatura científica tem dedicado cada vez mais atenção ao eixo intestino-fígado, com estudos envolvendo a modulação da microbiota com o uso de probióticos em modelos animais e em seres humanos. Probióticos são definidos como microrganismos vivos que, quando consumidos em quantidades adequadas, conferem benefício à saúde do hospedeiro5. O uso de probióticos tem sido considerado promissor no tratamento da DHGNA por regular a microbiota, modificar a função de barreira intestinal e apresentar efeitos imunomodulatório, anti-inflamatório e metabólico5. Vários estudos de intervenção sobre o uso de probióticos e simbióticos para modulação da microbiota demonstraram melhora dos parâmetros inflamatórios, redução de marcadores de estresse oxidativo e melhora da bioquímica hepática e/ou da esteatose hepática12-27. De acordo com os resultados de meta-análise sobre o assunto, terapia com probióticos é capaz de reduzir os níveis das aminotransferases, colesterol total e TNF-α, bem como da RI em indivíduos
com DHGNA, sugerindo que a modulação da microbiota constitua nova possibilidade terapêutica complementar na abordagem dessa condição23. Entretanto, é importante ressaltar que os estudos diferem em relação a dose, tipos de cepa e duração do tratamento com o probiótico, o que dificulta conhecer a melhor intervenção. Os principais ensaios clínicos nos quais se avaliaram os efeitos de probiótico e simbióticos na DHGNA estão apresentados nas Tabelas 1 e 2, respectivamente.
Conclusões
Os dados descritos aqui apoiam a noção de que alterações no microbioma intestinal induzem desequilíbrio imunológico com consequente estado de inflamação crônica, disfunção mitocondrial, acúmulo de gordura hepática e progressão para esteato-hepatite. Mais estudos são necessários para melhor entender os mecanismos e a sinalização intracelular de eventos específicos envolvendo microrganismos derivados do intestino para se alcançar equilíbrio ideal no eixo intestino-fígado, a fim de melhorar a DHGNA.
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*Adaptado de: Ferolla et al.60
DHGNA: doença hepática gordurosa não alcoólica; VHC: vírus da hepatite C; MDA: malondialdeído; 4-HNE: 4-hidroxinonenal; S-NO: s-nitrosotióis; AST: aspartato aminotransferase; ALT: alanina aminotransferase; GGT: gama-glutamil-transpeptidase; TNF-α: fator de necrose tumoral-α; IMC: índice de massa corporal; GLP-1: hormônio semelhante ao glucagon 1; LDL-colesterol: lipoproteína de baixa densidade colesterol; RI: resistência insulínica.
Tabela 1. Resumo dos ensaios clínicos avaliando os efeitos do uso de probiótico no tratamento da DHGNA/EHNA*
Autores População estudada Intervenção Resultados
Loguercio et al.15
Vajro et al.16
Aller et al.17
Mykhal'chyshyn.18
Nabavi et al.20
Alisi et al.21
Famouri et al.24
Sepideh et al.25
22 DHGNA; 20 cirrose alcoólica; 20 infecção crônica por HCV; 16 cirrose por HCV
20 crianças com DHGNA (10 probiótico; 10 placebo)28 DHGNA (14 probiótico; 14 placebo)72 DHGNA + DM2 (45 simbiótico; 27 controles)72 pacientes com DHGNA (36 iogurte com probiótico; 36 iogurte sem probiótico)44 crianças obesas com DHGNA (22 probiótico; 22 placebo)
64 crianças obesas com DHGNA
42 adultos com DHGNA
VSL#3: Mistura de Streptococcus thermophilus, B. breve, B. longum, B. infantis, L. acidophilus, L. plantarum, L. paracasei, L. delbrueckii subsp. bulgaricus por 24 semanasL. rhamnosus por 8 semanas
L. bulgaricus e S. thermophilus por 12 semanasLactobacillus, Lactococcus, Bacteria propionica, Bifidobacterium, Bacteria acetico por 4 semanasL. acidophilus La5 e B. breve subsp. lactis Bb12 por 8 semanas
VSL#3: Mistura de S. thermophilus, B. breve, B. longum, B. infantis, L. acidophilus, L. plantarum, L. paracasei, L. delbrueckii subsp. bulgaricus por 16 semanasL. acidophilus, B. lactis, B. bifidum, and L. rhamnosus por 12 semanas
L. casei, L. acidophilus, L. rhamnosus, L. bulgaricus, B. breve, B. longum e S. thermophilus por 8 semanas
DHGNA e cirrose alcoólica: redução nos níveis de MDA, 4-HNE. Todos os grupos: redução nos níveis de S-NO. Redução de AST e ALT em todos os grupos
Redução nos níveis de ALT e de anticorpos antipeptidoglicano polissacarídeo
Redução nos níveis de ALT e GGT
Redução dos níveis séricos de IL-6, IL-8, TNF-α, IL-1β, IFN gamma
Redução dos níveis séricos de ALT, AST, colesterol total e LDL-colesterol
Melhorou a gravidade da esteatose hepática, reduziu IMC e aumentou níveis de GLP-1
Reduziu ALT, AST, colesterol total, LDL-colesterol, triglicérides e circunferência da cinturaReduziu glicemia de jejum, insulina, RI, TNF- α, IL-6
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Microbiota intestinal e doença gordurosa hepática
*Adaptado de: Ferolla et al.60
NASH: esteato-hepatite não-alcoólica; VHC: vírus da hepatite C; DHGNA: doença hepática gordurosa não alcoólica; FOS: fruto-oligossacarídeos; ALT: alanina aminotransferase; GGT: gama-glutamil-transpeptidase; MDA: malondialdeído; 4-HNE: 4-hidroxinonenal; PCR: proteína C-reativa; AST: aspartato aminotransferases; HOMA-IR: modelo de avaliação da homeostase da resistência à insulina; TG: triglicérides; IMC: índice de massa corporal; TNF-α: fator de necrose tumoral-α; RM: ressonância magnética; TG: triglicérides
Tabela 2. Resumo dos ensaios clínicos avaliando os efeitos do uso de simbiótico no tratamento da DHGNA/EHNA*
Autores População estudada Intervenção Resultados
Loguercio et al.14
Malaguarnera et al.13
Shavakhi et al.61
Wong et al.19
Eslamparast et al.26
Ferolla et al.12
Mofidi et al.27
10 NASH; 12 infecção crônica por HCV; 10 cirrose alcoólica
66 adultos com NASH (34 simbiótico; 32 placebo)
64 adultos com DHGNA
20 NASH (10 probiótico; 10 placebo)
52 pacientes adultos com DHGNA
50 NASH (27 simbiótico; 23 controles)
50 adultos com DHGNA com IMC normal ou baixo
L. acidophilus, B. bifidum, L. rhamnosus, L. plantarum, L. salivarius, L. bulgaricus, L. casei, B. lactis, B. breve e FOS por 8 semanasB. longum + FOS por 24 semanas
L. acidophilus, L. casei, L. rhamnosus, L. bulgaricus, B. breve, B. longum, S. thermophilus e FOS por 24 semanasL. plantarum, L. delbrueckii ssp. bulgaricus, L. acidophilus, L. rhamnosus, B. bifidum e inulina por 26 semanasL. casei, L rhamnosus, S. thermophilus, B. breve, L. acidophilus, B. longum, L. bulgaricus e FOS por 30 semanasL. reuteri, goma guar parcialmente hidrolisada e inulina e por 12 semanas
L. casei, L rhamnosus, S. thermophilus, B. breve, L. acidophilus, B. longum, L. bulgaricus e FOS por 28 semanas
Pacientes com NASH: redução nos níveis de ALT, GGT, MDA, 4-HNE, TNF-α
Redução dos nos níveis de TNF-α, PCR, AST, HOMA-IR e endotoxina; redução da esteatose e índice de atividade inflamatória da NASHRedução AST, ALT, TG, colesterol total, IMC e esteatose
Redução nos níveis de AST; redução de triglicerídeo intra hepático
Inibição de NF-kB e redução de TNF-α
Redução da esteatose a RM, redução do peso corporal, diminuição do IMC, da medida da circunferência da cintura e dos níveis séricos de ácido úricoRedução na esteatose e fibrose (avaliado por fibroscan); redução de glicemia de jejum, TG e mediadores inflamatórios
