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Revista Sociedade Brasileira de Angiologia e Cirurgia Vascular /RJ Vol. 7 - Nº 2 Aterosclerose: Aterogênese e fatores de risco Revista Sociedade Brasileira de Angiologia e Cirurgia Vascular /RJ Vol. 7 - Nº 3 Aterosclerose: Aterogênese e fatores de risco (Cont.) Revista Sociedade Brasileira de Angiologia e Cirurgia Vascular /RJ Vol. 7 - Nº 4 Aterosclerose: Aterogênese e fatores de risco (Final) ARTIGO DE ATUALIZAÇÃO ATEROSCLEROSE: ATEROGÊNESE E FATORES DE RISCO Dr. Fernando L.V. Duque Santa Casa da Misericórdia - Hospital Central - Rio de Janeiro) ARTERIOSCLEROSE Literalmente o termo "arteriosclerose" significa endurecimento da artéria (Gr. Skleros-duro). Ele engloba uma série de lesões da parede da artéria, produzidas por agentes patogênicos diversos. A arteriosclerose usualmente é classificada em: 1) arteriosclerose (forma senil e forma aterosclerótica), 2) arteriosclerose de Monckeberg e 3) arteriolosclerose. Embora a arteriosclerose dita senil e a medioesclerose de Monckeberg sejam estruturalmente bem diferentes, elas quase estão juntas no mesmo paciente, e não têm etiologia bem esclarecida. Na arteriosclerose senil há alterações das fibras elásticas, atrofia das células musculares e substituição por tecido fibroso. Este processo, que já é bem

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Revista Sociedade Brasileira de Angiologia e Cirurgia Vascular /RJ Vol. 7 - N 2 Aterosclerose: Aterognese e fatores de risco Revista Sociedade Brasileira de Angiologia e Cirurgia Vascular /RJ Vol. 7 - N 3 Aterosclerose: Aterognese e fatores de risco (Cont.) Revista Sociedade Brasileira de Angiologia e Cirurgia Vascular /RJ Vol. 7 - N 4 Aterosclerose: Aterognese e fatores de risco (Final) ARTIGO DE ATUALIZAO ATEROSCLEROSE: ATEROGNESE E FATORES DE RISCO Dr. Fernando L.V. Duque Santa Casa da Misericrdia - Hospital Central - Rio de Janeiro) ARTERIOSCLEROSE Literalmente o termo "arteriosclerose" significa endurecimento da artria (Gr. Skleros-duro). Ele engloba uma srie de leses da parede da artria, produzidas por agentes patognicos diversos. A arteriosclerose usualmente classificada em: 1) arteriosclerose (forma senil e forma aterosclertica), 2) arteriosclerose de Monckeberg e 3) arteriolosclerose. Embora a arteriosclerose dita senil e a medioesclerose de Monckeberg sejam estruturalmente bem diferentes, elas quase esto juntas no mesmo paciente, e no tm etiologia bem esclarecida. Na arteriosclerose senil h alteraes das fibras elsticas, atrofia das clulas musculares e substituio por tecido fibroso. Este processo, que j bem ntido aos 40-50 anos de idade, no produz grande alterao da luz do vaso nem distrbio do fluxo sanguneo do vaso doente. Mas a perda de elasticidade conturba as respostas vasomotoras da artria e provoca aumento da presso arterial sistmica. A arteriolosclerose obedece patogenia diferente das outras formas, sendo mais dependente da hipertenso arterial. Com a correr dos anos as artrias sofrem anormalidades mortias e funcionais que tendem a deix-las mais rgidas, mais corrugadas, num processo dito de esclerose senil progressiva, semelhante aos fenmenos degenerativos que ocorrem em outros tecidos. A esta arteriosclerose "fisiolgica" somam-se leses especficas, induzidas plos chamados "fatores de risco",

constituindo-se a aterosclerose, complexa leso da parede vasal, mais especialmente da camada ntima das artrias elsticas e musculares. O termo "aterosclerose" (Gr. atheros-papa) foi criado por Marchand, em 1904, para descrever a esclerose vasal que era acompanhada de depsitos gordurosos. De todas as formas de esclerose arterial, a aterosclerose a mais importante posto que as placas fibro-ateromatosas que a caracterizam levam ocluso do vaso e instalao de vrias sndromes isqumicas graves (infarto do miocrdio, ictus cerebral, gangrena de membros, etc). A aterosclerose agride essencialmente a camada ntima da artria. A leso (AE) tpica das formas avanadas da doena a "placa fibrosa" - formao esbranquiada que profunde na luz do vaso. Ela coberta por uma capa fibrosa que consiste em vrias camadas de clulas achatadas embebidas numa matriz extracelular de tecido conjuntivo denso, ao lado de lamnulas de material amorfo, proteoglicanos, fibras colgenas e clulas musculares lisas. No interior da "placa", abaixo da capa fibrosa, h um acmulo de "clulas espumosas", ntegras ou rotas, e de tecido conjuntivo. As "clulas espumosas" so derivadas dos macrfagos (macrcitos e linfcitos sanguneos, e clulas musculares lisas da parede arterial) que contm gotculas de gordura, principalmente sob a forma de colesterol livre e esterificado. Este colesterol derivado do sangue e no produzido no local. No centro da placa fibrosa h uma rea de tecido necrtico, debris, cristais de colesterol extracelular, e de clcio. Com evoluo do processo ateromatoso ocorrem diversos eventos: 1) vindos da adventcia nascem vasos que fazem intensa vascularizao da mdia e da ntima; 2) aumenta a deposio de clcio e de clulas necrticas; 3) surgem ruturas, fissuras e hemorragias da placa; 4) a placa pode ulcerar e/ou se desprender; 5) a exposio da subntima ulcerada gera a deposio de plaquetas, coagulao sangunea, trombose e eventual ocluso do vaso, etc. Acredita-se que a primeira leso estrutural na aterognese a "estria gordurosa", que consiste no acmulo, sob o endotlio, de clulas de esteres de colesterol ("clulas espumosas"), cercadas por depsitos de lipdios. As estrias gordurosas aparecem como reas amareladas no endotlio vasal e j esto presentes em crianas de tenra idade. Elas no perturbam a circulao do sangue, mas se localizam nos mesmos stios onde mais tarde de localizaro as placas fibrosas - da a ideia de serem elas as precursoras da placa. Aparentemente estas estrias gordurosas so formadas por

moncitos (e linfcitos e clulas musculares lisas) cheios de gordura por um processo de fagocitose. O endotlio do vaso funciona harmonicamente com o sangue que o cobre e com o tecido conjuntivo da camada sub-endotelial e as clulas musculares lisas que delimitam a ntima vasal. A agresso do endotlio por agentes nocivos de quaisquer espcies implica distrbio do endotlio e dos outros componentes da ntima seguidos de reaes complexas de todos esses elementos. A injria reparada integralmente ou deixa cicatrizes que, posteriormente, podero conturbar a funcionalidade do vaso. Uma das caractersticas da AE sua distribuio segmentar e a variao de intensidade em diferentes artrias do corpo. Um paciente pode ter leses intensas nas artrias coronrias e cerebrais com pouca leso nos vasos perifricos e vice-versa. Mesmo nos vasos doentes a leso maior num ponto e menor no outro, independente de ser derivada de um fator geral (tabaco, deslipemia, etc). Muitos presumem que a localizao das placas aterofibrosas fortemente condicionada pela caracterstica da corrente sangunea e a presso no interior da artria. Um argumento a favor deste ponto de vista a inexistncia de ateroma nas artrias pulmonares salvo quando alguma doena provoca hipertenso pulmonar. Por outro lado, foi visto que a arteriosclerose acelerada, e localizada, por prvia leso arterial txica, infecciosa, qumica ou fsica. Entretanto, a gnese da aterosclerose, entidade sistmica, parece depender dos chamados fatores de risco agindo sozinhos ou em associao. Inmeros aspectos da leso ateromatosa sugerem que a reao da parede arterial mais ou menos idntica e montona, um tanto independente do fator gerador e/ou potencializador. Mas o mecanismo etiopatognico dos diferentes fatores de risco algo varivel, e o conhecimento dos caminhos percorridos em cada processo agressivo-reacional de utilidade na interpretao da doena aterosclertica e sua teraputica. ATEROSCLEROSE OBLITERANTE DOS MEMBROS A aterosclerose obliterante dos membros (AEO) uma das mais comuns formas clnicas da doena arteriosclertica em geral. Dos estudos de Widmer (1964) v-se que a incidncia da AEO

perifrica em homens de 0,9% (40-44 anos), 3,6% (50-54 anos) e 7,5% (60-64 anos). Estes percentuais de Widmer so baseados somente nas queixas dos pacientes. Usando-se mtodos semiotcnicos complementares no-invasivos, encontra-se que 11,7% da populao com idade mdia de 66 anos tm AEO, embora somente um quinto tenha sintomas (Criqui et al, 1985). Dos pacientes com sndrome isqumica e claudicao intermitente, 15 a 20% vm a sofrer de dor em repouso e gangrena (Dormandy et al, 1989) e somente 1,6 a 1,7% chegam at a amputao do membro (Widmer et al, 1985). A maioria dos pacientes com AEO perifrica morre de AEO cerebral ou coronria em vista a concomitncia das vrias formas de comprometimento arterial na doena arteriosclertica (Duque). No estudo Framingham, a mortalidade anual em homens com claudicao intermitente foi de 3,9%, bem mais alta que o 1,0% da populao sem claudicao (Kannel et al, 1970). Segundo Dormandy e Murray (1991), o acompanhamento de 1.969 pessoas com AEO perifrica durante um ano mostrou a incidncia de 36 infartos do miocrdio e de 27 acidentes vasculares cerebrais. necropsia foi visto que 50% dos soldados americanos mortos em combate, com idade mdia de 22 anos, apresentavam aterosclerose ao exame macroscpico. Na idade de 50 anos, esta prevalncia aumenta para 90%, sendo que a metade destes tem estenose de importncia em uma ou mais artrias (Dock). Os fatores de risco da AEO perifrica so semelhantes aos da AEO em geral. Mas diversos estudos epidemiolgicos tm demonstrado certas nuanas tais como a menor importncia dos valores sanguneos de colesterol e uma maior importncia das taxas de triglicerdios (Greenhagh et al, 1971) e da presena de fumo e de diabetes, em relao arteriosclerose das coronrias. A incidncia da AEO dos membros inferiores tem aumentado nos ltimos anos em funo da presena dos fatores de risco, aumento da populao com diabetes Mellitus, e do nmero de indivduos idosos. IMPORTNCIA DA ATEROGNESE as ltimas dcadas, as doenas aterotrombticas tm sido estudadas profundamente e hoje dominamos uma imensa massa de conhecimentos sobre a etiologia, a fisiopatologia e a

histopatologia destas condies mrbidas. Desde cedo os novos conhecimentos foram aplicados na teraputica clnica e cirrgica com resultados auspiciosos, posto que, desde ento, a mortalidade pelas doenas cardiovasculares regrediu muito, especialmente nos pases desenvolvidos. Mas esta menor mortalidade se deve melhora dos meios diagnsticos e dos processos teraputicos das complicaes e no preveno da doena aterosclertica propriamente dita, visto que, nos ltimos anos tm-se verificado que sua prevalncia no caiu muito. Apesar dos progressos nas pesquisas bsicas, resta muito a conhecer sobre a natureza, formao, evoluo, e outras caractersticas da ateromatose, sem o que o tratamento especfico da leso no poder ser completo. Na realidade, o tratamento profiltico da aterosclerose ainda ineficaz devido nossa incompleta compreenso do fenmeno aterognico, o que ressalta a importncia do estudo fisiopatolgico da leso ateromatosa. Para alcanar esse desiderato, as investigaes atuais so realizadas em diversas frentes: l) estudo das bases biopatolgicas da placa ateromatosa (morfologia, composio, organizao, evoluo), 2) pesquisa das condicionais da estabilidade e mutabilidade da placa e 3) identificao dos fatores estruturais e hemodinmicos da hiperplasia da ntima aps a implantao de prteses, angioplastia e aterectomia. BIOPATOLOGIA DA PLACA ATEROMATOSA H mais de um sculo, os componentes celulares da placa ateromatosa foram e tm sido estudados e identificados. Logo depois foram descritos os seus elementos estruturais (fibras, substncia amorfa, etc), e nos ltimos anos houve uma avalanche de descobertas de participantes bioqumicos moleculares (fatores de crescimento, de adeso, de apoptose, de atrao, etc). Mais recentemente ainda tm tomado vulto os estudos sobre o ambiente reolgico e geomtrico onde se desenvolve a placa arterial, e tem sido evidenciado que a remodelagem progressiva (secundria s alteraes endovasais) regida e altera as foras mecnicas e reolgicas em geral, provocando mais ou menos complicaes locais (fissura, trombo, hemorragia, ruptura). Neste ponto de estudo veremos uma exposio suscinta desses diversos aspectos da aterognese. ELEMENTOS DE PROCESSO ATEROGNICO Camada ntima

A camada justaluminar da parede arterial composta de uma lmina superficial, endotelial, e de uma camada de tecido conjuntivo, sub-endotelial, separadas da camada muscular mdia por fibras de tecido elstico (lmina elstica interna). A primeira composta de uma monocamada contnua de clulas endoteliais que, no perodo de desenvolvimento, tm variados ndices de reduplicao. Na vida adulta, as clulas endoteliais so quiescentes, salvo num ou noutro ponto da parede arterial onde a multiplicao maior - estes "pontos quentes", geralmente, so encontrados nas bifurcaes arteriais (Schwartz e Benditt). O endotlio no uma camada celular passiva - um tecido nobre com um volume total idntico ao do fgado e com mil e uma funes complexas e fundamentais. Ele mantm o sangue no interior do vaso, seleciona as molculas que entram e saem da parede do vaso, modula as variaes pressocinticas, secreta inmeras substncias com funo hemosttica, coagulante, miorelaxante, pressrica, mitognica, reolgica, plsticas, plaquetria, antitrombognica, etc. As clulas endoteliais se colam umas s outras por junes compactas e por junes fenestradas. A passagem de substncias pela camada endotelial feita atravs dos pertuitos nas junes intercelulares e pelo transporte vesicular. O transporte ativo, transendotelial, se d por vesculas que navegam de uma margem a outra no protoplasma celular (pinocitose). A camada endotelial forma, e sustentada, por uma camada chamada basal, composta de matriz amorfa conjuntiva, fibras colgenas, fibroblastos, clulas sanguneas, clulas musculares lisas e outras. Conforme o tecido em que est o vaso, a camada basal tem maior ou menor densidade e participa intensamente de muitas das atividades da camada ntima. A nutrio de ambas as lminas da ntima ("oria") fundamentalmente oriunda do sangue que as banha, d'onde sua atividade e responsividade hemoreolgica. A lmina elstica interna, que a separa da camada mdia muscular, amplamente permevel, o que faz a camada subntima fisiopatologicamente muito relacionada aos eventos que ocorrem nas camadas mdia e adventcia. As leses traumticas endoteliais no decurso da endarterectomia, trombectomia e angioplastia provocam reaes da camada ntima que geram trombose e/ou reestenose do segmento operado. A parede vascular responde injria com hiperplasia reacional da ntima que, histologicamente,

difere da placa aterosclertica espontnea quanto arquitetura, celularidade, e composio qumica. A neontima fundamentalmente formada por clulas musculares lisas envoltas em matriz extracelular e no acarreta, obrigatoriamente, a reestenose da artria operada. Nas primeiras 24 horas aps a leso traumtica da ntima de porcos (Steele, 1985) ocorre deposio plaquetria, trombose mural, ruptura da lmina elstica interna e depsito de leuccitos. Nas duas semanas seguintes h incio de reendotelizao, e migrao e proliferao das CMLs, processo que se estabiliza ao fim de um ou dois meses. Com o uso de stents h formao de espesso trombo mural, rico em plaquetas, que, subsequentemente, infiltrado por clulas inflamatrias e musculares lisas. a trombose mural que serve de leito para a hiperplasia da ntima. Endotlio A clula endotelial intervm em diversos sistemas orgnicos graas sua capacidade em produzir uma srie de "fatores chaves". Ela sintetiza mucopolisacardios, fator de von Willebrand, ativador tecidual do plasminognio, fator de ativao da plaqueta, acetilcolina, fator de crescimento e enzimas anti-oxidantes. O endotlio tambm metaboliza serotonina, converte angiotensina I em angiotensina II, degrada a bradicidina, secreta uma srie de substncias autocrinas e paracrinas (pros-taciclina, um fator relaxante endotlio-derivado (EDRF), um fator hiperpolarizante e enzimas que ativam a pro-renina). Alm do mais, o endotlio forma substncias vasoconstritoras (tais como os aniontes superxidos e a endotelina) assim como intervm nos fenmenos de neurotransmisso (trifosfato de adenosina - ATP), difosfato de adenosima (ADP), substncia P, bradicinina, serotonina, vasopressina, angiotensina II e his-tamina). As clulas endoteliais agem como censores e moduladores do vasomotorismo em variaes da presso arterial, da velocidade da corrente sangunea, do movimento turbilhonar do sangue, do nvel do pH e teor de CO2 e O2 sanguneos, do estresse emocional, etc. Cada vez mais firma-se a importncia do endotlio vasal como centro do processo aterosclertico. O endotlio um "rgo" de grande volume e extenso cobrindo o interior de todos os vasos sanguneos e linfticos e que, em condies fisiolgicas, uma populao estvel com baixa atividade mittica. Em condies mrbidas (hipertenso, hiperlipidemia, estresse mecnico), o turnover das clulas endoteliais aumenta. O crescimento capilar precedido da

proliferao da clula endotelial, que pode ser gerada pelo exerccio, hipoxia e pH baixo, condies que estimulam a liberao de vrias substncia do endotlio. A camada do endotlio exerce vrias funes na parede dos vasos: a - regula a entrada e sada dos elementos sanguneos na parede do vaso (funo de permeabilidade): b - inibe a coagulao sangunea intravasal. A sua capacidade antitrombognica exercida em equilbrio com a habilidade em reparar as solues de continuidade de sua superfcie, permitindo o bloqueio plaquetrio no fenmeno da hemostasia. A funo antitrombtica garantida pelas caractersticas fsico-qumicas da superfcie da clula endotelial, assim como pela elaborao de substncias ativas, entre as quais as prostaciclinas (PGI2). c - produz substncias vasoativas e fatorde crescimento. Nos ltimos anos foram descobertos vrios fatores com funes vasoativas produzidos pelas clulas endoteliais, de crescimento celular, de permeabilidade vasal, reguladores da presso sangunea, da diapedese, etc. forma tecido d conectivo.

A sntese daprostaciclina (PGI2) nos microssomos articos inibida plos perxidos lipdicos (por ex. 15-HPETE). A prostaciclina vasodilatador, inibidor das plaquetas, fibrinoltico e citoprotetor (com efeito antitrombtico e anti-aterognico). A ao conjunta da PGI2 e da PGE2 (um endoperxido da prostaglandina) provoca a sada de colesterol livre da parede vasal. Este processo facilitado pela presena de apo-protenas HDL extracelulares, que servem de carregadores (Hajjar DP, 1985). possvel que a inibio desse sistema de "limpeza" da ntima do vaso plos perxidos lipdicos contribua para a trombognese. Alm do mais, foi visto que a PG12 reduz o acmulo de esteres de colesterol plos macrfagos, e suprime o aparecimento dos fatores de crescimento do endotlio, macrfago e plaqueta (Willis e Smith, 1989). O PGI2 tem efeito "citoprotetor" reduzindo o efeito da injria em vrios tecidos inclusive parede arterial. Este efeito parece ocorrer devido neutralizao dos radicais livres feita pelo PGI2. Outros efeitos antiaterognicos da PGI2 so: reduzir a agregao plaquetria, evitando assim a deposio de trombes plaquetrios sobre o endotlio, inibir a formao de trombes em vasos e

subntima e proteger o vaso contra o complexo imune produtor de vasculite, inibir a liberao de nitrgenos pelas plaquetas, clulas endoteliais e macrfagos, possivelmente reduzir a proliferao de clulas musculares lisas, inibir o acmulo de colesterol nos macrfagos e nas CML (reduzindo a formao de clulas espumosas). Camada mdia A camada mdia composta de clulas musculares lisas (CML) delimitadas pelas lminas ou camadas elsticas interna e externa. Essas camadas de fibras elsticas tm fenestraes largas por onde podem passar clulas e/ou produtos celulares, linfticos, nervos, e vasos nutridores da parede arterial, donde a ampla comunicao da camada mdia com as camadas ntima e adventcia. Durante a fase de crescimento, as CMLs desenvolvem extenso retculo endoplasmtico e corpsculos de Golgi, o que as faz produzir grande quantidade de protenas tais como colgeno, elastina e proteoglicanos - no perodo adulto elas so relativamente quiescentes. A clula muscular vasal assume um destes dois fentipos conforme o estmulo que recebe. O tipo quiescente, no-estimulado, constitui a clula da camada mdia da artria, tem boa capacidade contrtil e elstica, e baixo ndice de multiplicao. O tipo ativado, ou proliferativo, polidrico e pouco contrtil - tem grande capacidade proliferativa e migratria e sintetizadora de protenas. Esta forma proliferativo-sinttica se assemelha ao fibroblasto, com o qual s vezes identificado (miofibroblasto). O endotlio intacto produz substncias que inibem a proliferao das CMLs (xido ntrico, sulfato de heparan, TGF-b, interferongama, prostaglandinaE2) e inibem a agregao plaquetria (xido ntrico, prostaciclina). Com o trauma ou injria endotelial h: 1) suspenso da sntese destas substncias, o que facilitaria a formao da neontima; 2) a liberao de endotelina, que aluaria como mitgeno para a CML. As injrias da parede do vaso ativam as CMLs fazendo com que elas participem da formao da placa fibrosa ateromatosa. Nas leses endoteliais traumticas (angioplastias), as CMLs do tero superior da camada mdia da artria passam a proliferar logo no segundo ou terceiro dia da operao, sendo responsveis por boa parte da sntese da matriz extracelular e da formao da neontima ps-angioplastia. O nmero de CMLs na neontima

aumenta apenas nas duas primeiras semanas e, ao fim de alguns meses, estas clulas revertem ao tipo contrtil, estrutural, quiescente. Em termos gerais, os estmulos bsicos que alteram o fenotipo da CML e contribuem para a hiperplasia da camada ntima, so: 1) perda da camada endotelial; 2) estiramento mecnico da parede; 3) agregao plaquetria no endotlio lesado e liberao de fatores de crescimento; 4) atividade mitognica da trombina formada em trombes locais; 5) reao inflamatria local. Enquanto as artrias musculares s possuem as lminas elsticas interna e externa, a camada mdia das artrias elsticas contm numerosas unidades laminares, cada uma composta de CMLs cercadas por lminas elsticas. Quando essas lminas ultrapassam o nmero de 29, a nutrio da parede arterial, via intraluminar, torna-se insuficiente, e a artria desenvolve e apresenta ampla rede de vaso-vasorum intraparietal vindos da camada adventcia (aorta, por ex.) Camada adventcia A camada mais externa da artria delimitada internamente pela lmina elstica externa e, na parte de fora, pelo tecido conjuntivo de maior ou menor densidade que prende a artria aos tecidos vizinhos. Nessa camada, a substncia amorfa da matriz conjuntiva cerca e engloba as fibras colgenas, os vaso-vasorum, os nervos, os capilares linfticos, os fibroblastos, algumas clulas musculares lisas, as clulas de gordura, etc. No processo aterosclertico, a participao da adventcia mnima, ao contrrio do que ocorre nas vasculites inflamatrias e/ou imunoalrgicas, onde h intenso comprometimento dos microvasos a existentes. AS LESES BSICAS DA ATEROSCLEROSE Identificao celular As caractersticas das clulas envolvidas no processo ateromatoso no eram totalmente conhecidas, mas, nos ltimos anos, houve evidente progresso nesse setor e chegou-se concluso de que as clulas espumosas so fundamentais na formao do ateroma. Elas so correlacionadas aos macrfagos e s clulas musculares lisas, mas impossvel identificar a clula comprometida

por meio do habitual exame histomicroscpico. O avano tcnico surgiu com o advento do mtodo dos anticorpos monoclonais, que permite a identificao de macrfagos, CMLs e linfcitos na origem da clula espumosa. O anticorpo monoclonal HHF-35 feito contra a actina do miocrdio humano (Tsukada), reconhece a actina alfa e gama dos msculos esqueltico, cardaco e liso, mas no reconhece a actina dos fibroblastos e macrfagos. No exame de uma artria ele , portanto, especfico para as clulas musculares lisas. O HAM-56 um anticorpo monoclonal que reage com o antgeno citoplasmtico do macrfago humano (Gown). O antgeno monoclonal T-200 direcionado aos linfcitos T e B. O emprego desses trs anticorpos monoclonais tem permitido o reconhecimento das clulas orgnicas basicamente envolvidas no processo aterosclertico, sua constituio e atividade. A estria gordurosa A estria gordurosa a leso mais constante no processo ateromatoso arterial. Ela vista desde tenra idade, em ambos os sexos (Mc Gill), e ocorre nos mesmos stios anatmicos nos jovens e adultos. Por outro lado, vista em trechos da artria que, mais tarde, no apresentam leses aterosclerticas complicadas. Com o emprego dos anticorpos monoclonais foi visto que a estria gordurosa quase unicamente constituda de um tipo de clula, o macrfago cheio de gordura (clula espumosa). No incio, algumas CMLs ficam no meio dos ma-crfagos, mas, com o crescimento da estria gordurosa, os CMLs vo se acumulando sob as clulas espumosas. Nesse perodo tambm so encontrados alguns linfcitos T (CFD8+ e CD4+) mas a clula bsica da leso o macrfago, cheio de gotinhas de colesterol parecendo uma bolha de espuma. Acredita-se hoje que os eventos iniciadores da formao da placa no so obrigatoriamente precipitados por leses orgnicas da superfcie luminar da camada endotelial - a ativao focal da clula endotelial, por materiais vasoativos e/ou txicos circulantes, basta para provocar modificaes na reatividade e no metabolismo do endotlio (Ross). Este estmulo sobre a clula endotelial produz: 1) distrbios da permeabilidade e da oxidao das partculas LDL, 2) liberao de quimioatraentes, mitgenos e fatores de crescimento que determinam a migrao e proliferao de CMLs, 3) expresso de molculas superficiais de aderncia dos leuccitos, 4)

distrbios da funo antitrombognica, 5) perturbao dos fatores xido ntrico e endotelina-1 (reguladores do tnus da clula muscular lisa da camada mdia), etc. Placa fibrosa A placa fibrosa a principal responsvel pelas ocluses arteriais crnicas. Quase sempre se localiza nas bifurcaes, na sada de ramos secundrios (onde pende para a luz do tronco principal), ou nos locais onde a artria fica acolada a estruturas rgidas ("arteriopatia hemodinmica", de Palma). Tal como foi visto, a placa fibrosa recoberta por uma densa camada de tecido conjuntivo contendo macrfagos, clulas musculares lisas modificadas e outros materiais ("capa fibrosa"). Sob a capa fibrosa encontram-se clulas macrofgicas cheias de lipdios ("clulas espumosas"), linfcitos e CMLs. Mais abaixo h outra regio celularizada ocupada por CMLs, com ou sem incluses de gordura. O progressivo aumento de volume do bloco ateromatoso fibrocelular faz a placa abaular para a luz da artria, mas, na ausncia de complicaes (ruptura, trombose, etc), a superfcie luminal permanece lisa e o perfil da luz muda pouco e so preservadas condies que garantem um fluxo sanguneo estvel. Com a continuidade da progresso da fibrose e calcificao distrficas, a placa aumenta de volume e provoca, alm do mais, abaulamento para fora da artria, abaixo da placa, com o que a artria se dilata mantendo a luz vascular eficiente mesmo na presena de placas intimais relativamente grandes. Este fato mostra a relativa falibilidade da arteriografia ou de outros mtodos que medem a luz vascular para avaliar o fluxo sanguneo no local e o grau de comprometimento esclertico da parede arterial. No momento esto sendo estudados processos semiticos de imagens que talvez venham a permitir reconhecer as caractersticas estruturais e dinmicas da placa ateromatosa assim como suas condies gerais de estabilidade. A quantidade de lipdios na leso fibrosa reflete as taxas de lipdios no plasma do paciente. Em termos gerais, 30% a 50% das clulas da placa fibrosa so CMLs, 30% a 50% macrfagos e 5% a 15% linfcitos (Gown; Jonasson). A placa fibrosa pode sofrer uma srie de alteraes degenerativas e/ ou inflamatrias com o correr do tempo, especialmente lceras e fissuras, que

eventualmente provocam hemorragias intraparietais, acelerao e agravao do processo aterognico, alm de trombose e embolia vasal. A complexa sequncia de eventos que levam formao de uma placa interage de diferentes maneiras e durao conforme o grau de exposio aos fatores de risco e s caractersticas do ambiente microanatmico estrutural e he-modinmico da artria lesada. Alm da persistncia e continuidade dos processos mrbidos que vinham ocorrendo desde a estria gordurosa, somam-se a deposio subintimal de CMLs e clulas sanguneas e a elaborao de fatores de crescimento, de ci-tocinas e enzimas proteolticas. Nessa etapa evidenciam-se necrose celular, apoptose, fibrinognese, processos destrutivos e defensivos, reaes inflamatrias e imunitrias, rupturas, hemorragias, etc, que expandem e modelam o processo cicatricialateromatoso avanado. Desta forma, pode-se definir a "modelagem" das artrias aterosclerticas como manifestao de respostas teciduais adaptativas e reacionais que determinam o tamanho, a configurao, a composio e a perviedade vasais em relao interao dos fatores aterognicos com os fatores mecnicos associados circulao do sangue (Glagov et al). As reaes de "remodelagem" que ocorrem na placa so especficas do paciente e do segmento arterial comprometido. Algumas placas ficam estveis, outras progridem (e estenosam o vaso), outras sofrem complicaes e outras at mesmo regridem. Em muitas situaes so formadas novas placas sobre as placas avanadas existentes. Como a maioria das trombo-ocluses arteriais que geram isquemias teciduais derivada das "complicaes" da placa ateromatosa, o estudo da estabilidade e instabilidade da placa fundamental no diagnstico, prognstico e teraputica da aterosclerose clnica. Foi demonstrado que as rupturas e ulceraes no ocorrem obrigatoriamente nas placas maiores ou nas zonas estenosadas (Fuster). Outros sim, os focos de rutura que do sintomas podem ser pequenos e axiais, escapando, portanto, deteco clnica. Aparentemente as roturas ocorrem na fronteira de placas de composio contrastante. Os elementos sugestivos de instabilidade da placa (e perigo eminente de tromboembolismo) so:

1) ausncia, adelgaamento, eroso ou desintegrao da cpsula fibrosa - geralmente em associao a um ncleo lipdico ou calcificao imediatamente adjacente; 2) um infiltrado inflamatrio abaixo ou no interior da cpsula fibrosa; 3) defeitos focais na superfcie, fissuras ou lceras, com ou sem deposio evidente de trombo; 4) hemorragia no interior da placa, incluindo a presena de siderfagos que indicam uma hemorragia prvia, absorvida; 5) formao de leso secundria na/ou no interior de uma placa estratificada antiga aparentemente estvel, conforme indicado por acmulos de clulas espumosas e ncleos lipdicos, ou grupo focais de clulas inflamatrias; e 6) justaposio de regio de composio presumivelmente diferente e mdulo elstico, em especial quando existem calcifcaes muito prximas da superfcie luminal (Glagov, 1995). Clulas do sangue e da parede arterial

Durante o processo de aterognese, as clulas endoteliais e musculares lisas sofrem uma srie de alteraes conforme o agente etiolgico em ao. A hipercolesterolemia altera a superfcie da clula endotelial, afrouxa as complexas junes que mantm a continuidade endotelial, aumenta o turnover celular, provoca reaes tipo inflamatrias, etc. A hiperlipidemia e outros fatores de risco despertam alteraes no endotlio gerando reaes tipo inflamatrio. Entre estas alteraes temos a formao de protenas de adesividade de superfcie celular com afinidade para ligantes nos moncitos e linfcitos T circulantes, que facilitam o rolamento e adeso dos moncitos na camada endotelial assim como sua transmigrao para o espao subendotelial onde haver a formao da estria gordurosa. Algumas dessas protenas so: molcula 1 de adeso de clula vascular (VCAM-1); molcula 1 de adeso intercelular (ICAM-); selectina E; selectina P; etc. A injria da clula endotelial provoca a atrao e migrao das CMLs da camada mdia para a ntima onde elas proliferam e contribuem para a formao da placa fibrosa. Os fatores de crescimento responsveis por esta proliferao parecem derivar das plaquetas (Ross), do prprio endotlio lesado (Gajdusek), dos macrfagos ativados que se acumularam durante a formao da estria gordurosa (Glenn), ou dos prprios CMLs (Walker). tambm provvel que na replicao dos macrfagos intervenham os fatores de crescimento M-CSF e GM-CSF (fatores estimulantes de colnias), enquanto o PDGF (platelet-derived-growth-factor) e o FGF (fibroblast-growth-factor) contribuam para a migrao e proliferao das CMLs. As citoci-nas (L) l (interleucina-1), o TNF-alfa (tumor necrosis factor

alphal) e o TGF-beta (transforming growth factor beta) provocam proliferao da CML ao fazerem o endotlio produzir PDGF e a CML produzir PDGF-AA (Raines). As plaquetas As plaquetas tm papel relevante em algumas formas de aterognese talvez pela produo dos fatores de crescimento que iniciam a formao da leso. Aps a ao da trombina e/ou a exposio ao colgeno subintimal, as plaquetas secretam diversos mitgenos: PDGF; EGF (epidermal growth factor); TGF-alfa (transforming growth factor alfa)1 TGF-beta; PD-ECGF (platelet derived endothelial cell growth factor), etc. Na parede arterial, o PDGF e o TGF-beta agem como potentes mitgenos que fazem a quimotaxia, a transmigrao e a proliferao das CMLs. As plaquetas intervm na organizao do trombo atravs do PDGF que, juntamente com os macrfagos ativados, fazem a CML migrar e proliferar. Moncito/Macrfago Quando ativados, os macrfagos derivados do moncito circulante, do pulmo ou peritnio, secretam fatores de crescimento para as CMLs e os fibroblastos (Leibovich). Os fatores at agora identificados so o PDGF, o FGF, o EGF/TGF-alfa, o IL-1 e o TGF-beta. Quando o moncito est na circulao, ele no expressa o genes para nenhum desses fatores de crescimento, exceto o TGP-beta. Quando o moncito circulante ativado e se transforma em macrfago, ele estimulado a expressar os genes dos vrios fatores de crescimento. Da presumir-se que os macrfagos que se juntam na estria gordurosa ou na placa fibrosa so a principal fonte de fatores de crescimento no local, e os maiores responsveis pela proliferao das CMLs. Tanto o macrfago quanto a CML tm funo replicadora celular, mas, na maioria dos ateromas, predomina o o macrfago que, alm do mais, expressa os genes citocnicos com atividades proteolticas. Assim sendo, o macrfago age como agente proliferador celular e, em oposto, como lisador das molculas da matriz extracelular. O excesso de atividade ltica do macrfago na placa fibrosa pode acarretar hemorragias, fissuras, rachaduras e aneurismas no local. Essas leses e suas reparaes contribuem para o polimorfismo

e progresso da leso ateromatosa. A funo dos linfcitos T na leso ateromatosa pouco conhecida. Talvez seja o agente de eventuais respostas imunitrias ocorridas no local. Nesse caso teria, tambm, ao ativadora sobre o macrfago (e vice-versa). Fatores de crescimento O fator de crescimento (GF = Growth Factor) foi descoberto ao se identificar na glndula salivar um mitgeno com atividades sobre as clulas epiteliais (EGF). Posteriormente foram isolados muitos outros, cada um parecendo ter um trofismo especfico por uma determinada clula. Eles incluem: o PDGF (e suas trs isoformas AB, AA e AB), o PD-ECGF, o FGF (cido e bsico), o TGF-alfa e o TGF-beta. O TGF-alfa deriva, dentre outras clulas, dos macrfagos ativados; o PDGF (e suas diferentes formas) e os FGFs so os principais mitgenos para as clulas formadoras de tecido conjuntivo (fibroblastos e CMLs). O FGF , tambm, um mitgeno para as clulas endoteliais e potente angiognico. O TGF-beta ativo na inibio da proliferao celular e induo de diferenciao da clula. Trabalhos recentes (Nelson, 1997) mostram que o PDGF age sinergicamente com as protenas da matriz extracelular para promover a migrao das CMLs, Este efeito no foi observado com outros fatores de crescimento. A molcula reguladora do crescimento parece exercer seu efeito ao se ligar a receptores de alta afinidade numa superfcie celular especfica que, ento, provoca os sinais intracelulares que, por sua vez, induzem a duplicao da clula. Simultaneamente ela desperta outros eventos celulares tais como quimotaxia, aumento do RNA, sntese de protenas e contrao celular. Fatores de crescimento e citoquinas que atuam como estimulantes da hiperplasia da ntima FGF PDGF IGF EGF TGF-b TNF Fator de crescimento de fibroblasto Fator de crescimento derivado de plaquetas Fator de crescimento similar insulina Fator de crescimento epidrmico Fator de crescimento transtormante beta Fator de necrose tumoral

TROMBINA INTERLEUCINA-1 ENDOTELINA LEUCOTRIENO B4 SEROTONINA

ATIVIDADE INTERCELULAR NA ATEROGNESE O desencadeamento da aterosclerose em animais de experimentao foi realizado por meio da hiperingesto de lipdios, da produo de hipertenso arterial, de diabetes melito, de hiperhomocisteinemia, etc. Com a dieta hipercolesterolmica em macacos, porcos e coelhos, foi vista uma srie de alteraes celulares durante a formao do ateroma. A primeira anormalidade parece ser a aderncia de cachos de leuccitos (principalmente moncitos) na superfcie do endotlio. Nas grandes hipercolesterolemias esses conglomerados de leuccitos comeam a surgir ao fim de 7 a 12 dias - em animais com taxas sanguneas mais baixas, a adeso monoctica/linfocitria s ocorre alguns meses aps o incio da hipercolesterolemia experimental. Nesse perodo, os leuccitos grudam uns aos outros, a outras clulas, e matriz extracelular, por influncia de uma srie de molculas de superfcie celular que regulam seus movimentos e interaes (superfamlia das imunoglobulinas; CAMs e VCAMs; famlia das integrinas; selectinas). Os moncitos rolam pela superfcie do endotlio, passam entre as clulas endoteliais e alcanam a subntima. A, rapidamente, se transformam em clulas espumosas ao armazenarem lipoprotenas extracelulares sob a forma de steres do colesterol. Essas clulas macrofgicas que se dispem em camadas so o fundamento da estria gordurosa, onde tambm podem ser vistas CMLs migradas da camada mdia, cheias de lipdios. Uma segunda srie de eventos se desenvolve cinco a seis meses depois (nos animais com colesterol muito alto) ou dois a trs anos aps (nos animais com colesterol no muito alto). Nessa poca comeam a surgir leses nas artrias dos membros inferiores, depois ilacas, aorta, e por fim das coronrias. A leso uma aparente disjuno das clulas endoteliais e retrao do

endotlio sobre a estria gordurosa, expondo a subntima ao sangue, especialmente nas bifurcaes e regies de maior turbilhonamento sanguneo. Em consequncia, as plaquetas se aderem s falhas do endollio e a se formam microtrombos. Poucos meses depois j est em progresso a macia proliferao das CMLs e a formao da placa fibrosa onde, em crculos viciosos, continuara a proliferao de CMLs e macrfagos. As diversas etapas da aterognese so regidas plos diferentes fatores de crescimento elaborados por clulas vivas ou moribundas. Quando a placa fibrosa continua a evoluir para pior (placa avanada), provvel estar persistindo a injria e leso das clulas endoteliais, a entrada de moncitos/macrfagos e de plaquetas na camada subntima, a formao de trombos, etc, alm da somao das alteraes secundrias e/ou reacionrias, tais como aumento dos vasa vasorum, espessamento da parede, remodelao vasal, distrbios vasomotores e reolgicos, leses imuno-inflamatrias, etc. Tudo modulado plos fatores de adeso e/ou de crescimento. A ao nociva do excesso de gordura sangunea demonstrada em animais pela regresso das estrias gordurosas e diminuio da placa fibrosa com a suspenso da dieta hiperlipdica geradora de hiperlipidemia experimental. VASO VASORUM Na artria normal, os pequenos vasos nutridores da parede se distribuem pela camada advenlicial e s penetram at a parte externa da camada mdia. Na artria ateromatosa, os vaso-vasorum se proliferam e alongam, vindo a formar um plexo microvascular na ntima doente (Barger e Beeuwkes, 1990). A intensidade dessa neoformao vascular proporcional ao grau de espessamento intimal, o que permite deduzir que a neocapilarizao garante o desenvolvimento e crescimento da placa ateromatosa e das clulas dos msculos liso locais. Presume-se que a angiognese seja devida maior demanda de oxignio pelas clulas do ateroma e/ou pela presena de fatores de crescimento no local (FGF; TGF-b; TNF). O desenvolvimento inadequado desses microvasos contribui para a isquemia intraparietal e gera distrbios na produo dos produtos endoteliais, com perturbao da vaso-contratilidade. A leso dos microvasos j constitudos seria responsvel pela hemorragia, ruptura e trombose da placa, com eventual ocluso arterial e infarto do miocrdio (Barg-ereBceuwkes, 1990).

ETIOPATOGENIA DA ATEROSCLEROSE Entre as vrias hipteses para explicar a instalao da AE goza de certa preferncia a "teoria da inflamao", que postula haver no estdio mais precoce da aterognese um acmulo focal de macrfagos envolvendo resduos de lipo-protenas e colesterol, presentes na regio da ntima arterial (as chamadas ''clulas espumosas"). A presena dos macrfagos e de outros componentes da "inflamao" seria derivada de injrias e alteraes das clulas endoteliais e subsequente reao da camada ntima. Os diferentes fatores de risco agem de maneiras variadas at provocarem a inflamao parietal. Para comodidade de compreenso, alguns desses caminhos patognicos sero expostos em quadros sinpticos na terceira parte deste trabalho. Como a etiologia da AE ainda controvertida, e a cada ano surgem novas hipteses etiopatognicas, faremos um pequeno resumo de algumas das teorias emitidas at agora. TEORIAS ETIOPATOGNICAS Os grandes patologistas do sculo XIX identificaram a arteriosclerose como entidade independente e a consideraram como derivada do processo normal de envelhecimento tal como a osteoartrite, a catarata, etc. A primeira grande mudana na etiopatologia da AE surgiu com o trabalho de Ignatowski (1908), que produziu leses arteriais parecidas com as do homem em coelhos alimentados com dieta rica em gorduras. Alguns anos depois, Anistschkow demonstrou que era o colesterol o fator aterognico na AE experimental. Uma srie de dados clnicos e epidemiolgicos subsequentes fizeram crer que os lipdios eram os causadores da AE, que, assim, deixava de ser uma doena meramente degenerativa. Teoria de Virchow-Aschoff - Segundo o criador da teoria celular em patologia, a arteriosclerose seria consequncia de afrouxamento do tecido conjuntivo da ntima e irritao crnica da parede arterial devido infiltrao de elementos fluidos vindos do sangue. Haveria reao inflamatria da parede, razo pela qual ele chamava aAE de endarteritis deformans. Teoria de Rokitansky - A aterosclerose seria derivada das injrias ao endotlio. Sobre o endotlio lesado haveria depsito de fibrina e resposta patolgica do vaso.

A teoria lipdica do comeo do sculo era bastante simples e sugestiva: o homem ingere um excesso de gorduras que ultrapassa a sua capacidade de metaboliz-las; o aumento do teor de gorduras no sangue faz com que elas se depositem na parede da artria; o depsito no endotlio sofre a ao dos histicitos e se transforma em clulas espumosas que se acumulam formando o ateroma. Esta sequncia de eventos sofreu algumas crticas tais como: se o mecanismo bsico a infiltrao das gorduras no endotlio, por que as veias no so atingidas? Por que as leses iniciais da ntima no so extensas e uniformes, mas sim em placas e com predileo por certas regies? Com estas dvidas foi-se firmando a teoria mecnica, que afirmava que a infiltrao (ou outras leses) eram produzidas pela presso do sangue sobre a parede da artria. A anlise clnica dos lipdios da placa ateromatosa revelou serem eles semelhantes aos lipdios do plasma e, mais adiante, foi vista a associao da AE com a hiperlipemia e com a hipercolesterolemia. Graas aos trabalhos de Gofman (1950) e outros autores, apreendeu-se a importncia das lipoprotenas e da associao das lipoprotenas de baixa densidade com a ateromatose. Foi ficando cada vez mais patente a relao da dieta com a prevalncia da aterosclerose; os povos com pouca ingesto de gorduras e protenas e predomnio de alimentao glicdica tinham menores valores de lipdios sanguneos e menor prevalncia da aterosclerose. A teoria de Winternitz (1938) fortemente influenciada pela verificao feita pelo autor e seus associados da hipervascularizao encontrada na parede da artria inflamada. Eles sugeriram que as hemorragias e exudatos na parede arterial eram fatores contributrios na formao do ateroma. A teoria da anoxemia foi criada por Hueper em 1944 e 1945. Grande variedade de agentes qumicos e fsicos endgenos e exgenos produzem anxia e interferem com o "mecanismo oxidativo e nutricional da parede vascular". O tnus arterial de alguns vasos diminui nas condies de hipoxia, o que se presume acontecer pela produo e liberao de adenosinas e prostaglandinas pelas clulas endoteliais, musculares lisas. Tambm o EDRF diminui na presena de hipoxia. A frequncia dos distrbios da coagulao na AE levou criao da teoria da fibrina (Duguid, 1946), segundo a qual a primeira alterao da ateromatose seria um depsito de fibrina sobre a superfcie do endotlio, que provocaria distrbios da parede (disria) e formao da placa

lipdica. Esta teoria que revivia as observaes de Rokitansky, feitas 100 anos antes, era largamente baseada na presena de leses produzidas por trombes arteriais que, pelo processo de organizao, tomavam o aspecto de espessamento trombo-fibrtico visto na aterosclerose. Como curiosidade, para salientar a complexidade do problema, vale lembrar a constatao de Vidal-Barraquer: em 1978, Lerma e Vidal-Barraquer descreveram uma peculiar forma de arteriopatia ("arteriopatia fibrinosa") que referem ser parecida, mas diferente, da aterosclerose clssica. A leso arterial ocorre nos membros plvicos e vista cirurgia como placa de fibrina pura (estenosante ou oclusiva), presa a um endotlio mais ou menos sadio, sem depsitos de lipdios e sem o complexo trombo-oclusivo caracterstico da ateromatose. Os depsitos fibrinosos so segmentares, incidindo sobre artrias normais, no esclerosadas. A teoria mecnica foi se firmando com o passar dos anos e apoiada em modelos experimentais. Os argumentos bsicos para esta teoria era a frequente presena de AE na hipertenso arterial, a AE na artria pulmonar tornada hipertensa, a presena de fleboesclerose nas veias prximas de fstulas arteriovenosas, etc. O fator mecnico parece agir por outros mecanismos alm da hipertenso, tais como as foras de cisalhamento e a formao de turbulncia, que facilitariam a deposio de lipdios no endotlio das bifurcaes e coarctaes. E possvel que o sensor e modulador das variaes do fluxo seja o endotlio - a remoo do endotlio abole a vasodilatao dependente do fluxo. Embora concordando que havia depsito de gordura fagocitada na ntima do vaso, Leary (1941) sugeriu que estes macrfagos cheios de steres de colesterol no eram formados na ntima da artria. Os lipdios sanguneos seriam fagocitados no fgado e supra-renais e, ao carem na circulao sangunea e linftica, migrariam pelo endotlio vasal e se acumulariam na subntima. Rannie e Duguid (1953) concordaram com esta hiptese patognica, acrescentando que, uma vez alcanando a subntima, os lipfagos eram incorporados pela parede do vaso por proliferao de clulas endoteliais. A teoria multifatorial nasceu de muitas observaes clnicas e laboratoriais que mostraram a presena de leses prvias do endotlio (fsica, qumica, mecnica, bacteriana, imune) que facilitariam a instalao prematura e extensa dos depsitos lipdicos. Estas causas, ou a prpria

degenerao da parede arterial, lesariam o tecido elstico e/ou a substncia amorfa, predispondo para o depsito de gorduras em forma de placas. O aspecto pontilhado da leso inicial da AE deu ensejo criao de outra teoria etiopatognica, a teoria dismetablica. Na ntima do vaso haveria reas com diferente capacidade de remoo de gordura eventualmente infiltrada, quer por razes metablicas (distrbios enzimticos), fagocitrias (pequeno nmero de histicitos) e anatmicas (nmero de canais linfticos drenando a parede arterial). De uma forma ou de outra, todas estas teorias (ou variantes de teoria) aceitavam o fenmeno da infiltrao lipdica da ntima como o elemento inicial e essencial na gnese da aterosclerose. Em 1959, Homans questionou esta afirmativa ao sugerir que a leso ateromatosa precedida por uma superproduo de lipdios no local da parede onde se formar a placa gordurosa. Alguns estudos posteriores mostraram que, embora a parede vasal realmente possa sintetizar lipdios, a produo em pequena quantidade e somente de fosfolipdios. Embora no constitua uma teoria, a presena de distrbios neurovasomotores considerada significativa na etiologia de doenas, inclusive a AE. Aps a simpatectomia, a resposta do EDRF diminuda (Mangiarua, 1986). A arteriosclerose mais intensa em macacos em dieta aterognica colocados sob estresse emocional (Manuck). A induo da AE por dieta reduzida aps simpatectomia ou aps uso de bloqueadores adrenrgicos. Teoria da injria - Ross & Glomset, em 1973 e 1976, formularam a teoria de que a ateromatose seria devido injria da parede do vaso. Basicamente, a teoria nasceu da similitude de aspecto lesionai da aterosclerose e da resposta do vaso a uma injria de qualquer natureza. Alm do mais, em ambas as situaes havia uma semelhana com o processo inflamatrio encontrado em outros tecidos. Os elementos bsicos desta teoria so: l) h leso inicial do endotlio por um ou vrios agentes (fumo, hipertenso, vrus, complexos imunes etc.). Com a descamao cndotelial, a camada conjuntiva subendotelial fica exposta ao sangue, e as plaquetas a se ajuntam; 2) as plaquetas agregadas liberam os produtos de seus grnulos, inclusive o PDGF (platelet-derived growth factor). Este fator mitognico atrai clulas musculares lisas (CML) para a ntima e incentiva sua proliferao In situ; 3) as CML produzem grande quantidade de tecido conjuntivo amorfo e fagocitam as lipoprotenas que atravessam a camada endotelial.

Todos os fenmenos descritos contribuem para a formao das leses ateromatosas iniciais que, se as condies injuriantes continuarem a agir, prosseguiro at a placa fibrosa. Caso contrrio pode haver a regresso espontnea das leses. Com os avanos na pesquisa dos fenmenos biolgicos, o prprio Ross (1986) modificou um pouco sua teoria. Os elementos bsicos que motivaram estas modificaes conceituais foram; 1) as denudaes do endotlio no parecem ocorrer antes da instalao da estria gordurosa ou da placa fibrosa; 2) a composio da leso ateromatosa foi revista aps os estudos com anticorpos monoclonais (Gown et al, 1986); 3) descobriu-se que os moncitos e macrfagos eram os precursores da clula espumosa, mais do que a CML; 4) inmeros fatores de crescimento foram descobertos dando nova importncia aos leuccitos e s clulas endoteliais na formao do ateroma. A nova teoria da injria (de Ross, 1986 e 1992) inclui dentro do conceito de injria endovasal agentes que no provocam leses estruturais do endotlio (distrbio trombognico, distrbios de permeabilidade, distrbios outros de sua superfcie). Estes distrbios funcionals seriam suficientes para provocar a adeso de moncitos, sua entrada na ntima e sua transformao em macrfagos de lipoprotenas. Esses macrfagos secretam substncias nocivas, tais como aniontes peroxidantes, que podem perpetuar a leso endotelial. Da mesma forma, os macrfagos so capazes de libertar fatores de crescimento que atraem fibroblastos e CML, com a formao de tecido conjuntivo novo. Nesta nova teoria, a importncia das plaquetas foi minimizada, s sendo consideradas de significado na fase trombognica da aterosclerose. O ateroina seria uma doena inflamatria (Ross, 1999). Teoria gentica. Nem todos os animais e homens em dieta hiperlipdica aumentam suas taxas de colesterol sanguneo, o que sugere a existncia de fatores genticos sutis, que influenciam o mecanismo homeosttico que controla o metabolismo do colesterol tecidual e sanguneo. Nos animais experimentais haveria a superexpresso do gene do 7-alfa-hidroxilase do colesterol no fgado, aumento da atividade dessa enzima no fgado, aumento da excreo de bile, reduo do colesterol armazenado nos hepatcitos e, reacionalmente, aumento da elaborao de colesterol e aumento do nmero de receptores do LDL e, em consequncia, retirada do colesterol do sangue (Overrturf, 1994). A conturbao deste caminho fisiolgico originaria a dislipidemia.

Teoria imunolgica. Dentro da teoria da resposta parietal injria aceitam-se como agentes injuriantes os traumas fsicos, qumicos, imunolgicos, etc. Com o progressivo aumento de intervenes cirrgicas nos vasos sanguneos (especialmente coronrios) tem-se caracterizado uma complicao operatria - a reestcnose do vaso - que se instala tempos depois da operao, e que parece ter vrias causas, inclusive uma "aterosclerose acelerada". Alguns autores acreditam que esta aterosclerose depende de uma injria imunolgica, semelhante que ocorreria na AE espontnea (Fuster). A hiptese dos remanescentes aterognicos de Zilversmit (1979) sugere que a doena arterial coronariana (e talvez a AE, por extenso) causada por acmulo sangneo-parietal de remanescentes de lipoprotenas ricas em triglicerdios que aconteceria no perodo ps-prandial. Estudos in vitro tm mostrado que os remanescentes dos quilomicrons e os VLDL incubados juntos com macrfagos do origem a clulas macrofgicas semelhantes s clulas espumosas (Mahiey, 1983). Teoria da disfuno endotelial. Embora no tenha se constitudo numa teoria explcita, a hiptese de que o endotlio o fulcro de diversas angiopatias, inclusive a AE, tem crescido espontaneamente desde que comearam a ser descobertos os inmeros produtos e atividades das clulas endoteliais. Na realidade, o endotlio funciona como uma grande glndula, como um modulador, efetor, e receptor de vrios dos sistemas fisiolgicos. O endotlio tem mecanismos que o protegem, que regulam a relao sangue/parede, assim como impedem a trombose intravascular. A reduo dessa capacidade, espontaneamente ou induzida por qualquer fator de risco, geraria distrbios funcionals que favoreceriam a instalao de leses parietais, inclusive a aterosclerose. Em vrias das teorias sobre a aterognese, o endotlio citado como componente do sistema, embora considerado como campo de luta, mero ator secundrio do drama fisiopatolgico. medida que forem sendo estabilizados os conhecimentos sobre os mltiplos fatores produzidos ou trabalhados pela clula endotelial possvel que tenhamos um melhor ngulo de viso da aterognese e, qui, de muitos outros problemas hemo-angiolgicos. Teoria oxidativa. Esta hiptese etiopatognica foi descrita h poucos anos e, por isso, merecer descrio mais ampla.

geralmente aceito que o estgio inicial da aterognese constitudo pelo acmulo de macrfagos que fagocitaram colesterol e lipoprotenas de baixa densidade (LDL) no espao subendotelial do vaso, constituindo as clulas ditas espumosas. Estas "clulas espumosas" seriam o elemento iniciador da placa de ateroma, donde seu conhecimento ser fundamental para o tratamento da ateroesclerose. Embora seja bem estabelecida a relao entre as lipoprotenas de baixa densidade (LDL) e a aterosclerose, no h correlao linear entre as concentraes plasmticas e a magnitude da ateroesclerose, o que levou Steinberg et al a cogitarem de algo, "alm do colesterol", para explicar esta semidiscrepncia. Uma das sugestes a que a LDL geraria a ateromatose quando excessivamente oxidada (teoria oxidativa da aterognese). Acredita-se que, em condies normais, as LDL plasmticas adentram as clulas endoteliais por invaginaes da membrana, stios onde se localizam os receptores especficos da apo B 100. Estas invaginaes se transformariam em vesculas de endocitose, carregando as partculas de LDL para o interior da clula endotelial, onde seriam englobadas nos lisossomas (lipossomas) e, posteriormente, hidrolizadas em fosfolipdios, triglicerdios, protenas, colesterol, etc. Os lipdios so metabolizados e o colesterol livre seria utilizado na recomposio da membrana celular e/ou armazenado sob a forma de steres de colesterol. Este processo en-docelular movimenta 90% da LDL e somente 10% das partculas de LDL atingem a regio subendotelial via transcito-se. Esta pequena quantidade de LDL nativa pobremente oxidada e no provoca grande ativao dos moncitos (LDL minimamente oxidada ou MM-LDL-OX). Essas molculas lipdicas (lipossomas) so ento engolfadas plos macrfagos locais e afastadas da ntima vasal. Presume-se que a oxidao de LDL ocorre basicamente na parede da artria, posto que mnima no sangue devido presena de muitos antioxidantes circulantes e capacidade removedora das clulas sinusoidais hepticas, ricas em receptores. Presume-se tambm que a peroxidao lipdica se inicie plos cidos graxos poliinsaturados dos fosfolipdios da superfcie da LDL e se propague aos lipdios do ncleo (resultando em modificaes oxidativas dos cidos graxos poliinsaturados, do colesterol e dos fosfolipdios). Em etapa mais avanada, a oxidao atinge e degrada a frao proteica (apo B) da LDL.

A primeira etapa na formao da clula espumosa a sada da LDL do sangue e sua chegada camada subntima do endotlio. Dr. Ribeiro Jorge (Campinas, SP) mostrou a presena de precoce disfuno endotelial, sem alterao morfolgica, na aorta de coelhos submetidos a uma dieta rica em colesterol. Com o aumento do colesterol e LDL sanguneos comea a haver aumento da endocitose, ainda condicionada plos receptores especficos fisiolgicos. Com maior hipercolesterolemia, ou persistncia das taxas de colesterol e LDA plasmticas aumentadas, entram em atividade os receptores inespecficos e aumenta muito a endocitose. Ambas as situaes levam ao aumento da concentrao das LDL nativas no interior da clula endotelial, maior consumo de NO e maior produo de radicais livres. Presume-se tambm que o excesso de radicais livres provocaria a peroxidao dos cidos graxos das partculas de LDL e a oxidao das protenas apo B. Por mecanismos diversos, as LDL oxidadas conturbariam a funo de receptores endoteliais prejudicando as respostas vasomotoras endotlio-dependentes, facilitando a instalao de distrbios vasoespsticos e trombose. Alm do mais, a disfuno endotelial permite o maior fluxo da LDL nativa e oxidada para a regio subendotelial atravs do aumento do transporte transcittico. Quando a quantidade de LDL maior, e/ou ele mais retido no subntima, os moncitos so ativados, as clulas endoteliais produzem ativadores dos moncitos, que acabam sendo convertidos em macrfagos, clulas com grande capacidade oxidativa. Agora a oxidao ultrapassa as fraes e alcana a frao proteica (apo B) transformando a LDL "nativa" numa LDL altamente oxidada (LDL-OX), que no reconhecida plos seus receptores usuais, mas reconhecida plos receptores acetilados (receptores oxidados de LDL). Este receptor "removedor" no regulado pelo seu contedo celular em colesterol, donde ele ficar cheio de colesterol, formando uma clula macrofgica "gorda", "espumosa". So as clulas "espumosas" o substrato da estria gordurosa, leso considerada a fase inicial do ateroma. Mesmo quando unicamente oxidadas, as LDL induzem as clulas endoteliais a produzirem:

ativadores de moncitos (MCP = l) quimiotxicos para moncitos (MCP = l) fator estimulador das colnias de moncitos (M. CSF)

fator de diferenciao de moncitos (GRO = KC)

As LDL-OX estimulam a: 1) secreo plos mastcitos de interleucina (IL-1) que fator de crescimento para as clulas musculares lisas; 2) a quimiotaxia dos moncitos e lin-fcitos; 3) a inibio do relaxamento-dependente-do-endotlio; 4) a inibio da migrao de clulas endoteliais; 5) a reduo da reparao das placas ulceradas em leses ate-roesclerticas avanadas; 6) a expresso da molcula de adeso das clulas vasculares (VCAM-1) e da molcula de adeso intracelular (ICAM-1) nas clulas endoteliais etc. As LDL-OX so txicas para os macrfagos e despertam reaes imunolgicas, donde incrementarem a inflamao e a necrose subsequentes a todos estes fenmenos disricos. Alm do mais, os LDL-OX produzem produtos txicos para as clulas endoteliais e alteram a estrutura do endotlio, com o que estimulam a liberao de fatores teciduais de coagulao e iniciam o processo de rutura das placas ateromatosas e a trombose vascular. At h pouco tempo, todas as evidncias do papel da peroxidao dos lipdios na aterognese eram experimentais e/ou indiretas. Salonen et al acreditam ter encontrado uma comprovante dessa hiptese na aterognese humana ao dosarem um dos txicos produtos resultante da oxidao do colesterol, em pacientes com aterosclerose cartida de rpida evoluo. Nestes pacientes, um destes produtos (7b-hidro-xicolesterol) estava estatisticamente elevado. Teoria da apoptose - Apoptose um mecanismo no inflamatrio, espontneo, de eliminao de clulas. A clula tem sua membrana conservada, o citoplasma contrado, o DNA fragmentado e condensado, e formam-se corpos apop-tticos. O processo rpido e pode estar completo dentro de 34 minutos (Bessis, 1958). Recentemente foram descobertas famlias de genes reguladores da apoptose, o que levou hiptese de que as propores estequiomtricas das protenas aceleradoras e inibidoras da apoptose funcionam como um reostato molecular que controla a sobrevivncia da clula (Oitvai, 1994). A regulao desses genes (substncias qumicas, remoo de fatores descritos, estresse mecnico) provavelmente a determinante do destino da clula (Thompson CB). Foram encontrados micitos vasculares apopticos mortos no material de aterectomiaendarterectomia e neo-ntima ps-injria fsica (Isner, 1995). As investigaes de Periman (1997)

mostraram que os micitos sofrem morte por apoptose aps a leso fsica da cartida de ratos. Parece possvel que a apoptose celular intervenha na formao da aterosclerose natural tal como intervm na reestenose ps-leso parietal vasal. Teoria da matriz extracelular - Na reparao da leso arterial h acmulo de diferentes componentes da substncia amorfa extracelular que tem estrutura e origem variadas. A leso da artria coronria provoca a diferenciao de fibroblastos adventiciais ativados em miofibroblastos, que contribuem para a formao da neo-ntima e a remodelao da artria. Eles expressam o procolgeno tipo I, e, em parte, vo para a ntima, onde continuam a fabricar procolgeno. O acmulo do procolgeno I ntido na adventcia e neo-ntima, enquanto a elstica se acumula mais na neo-ntima. Estes fatos suportam a ideia de que os fibroblastos adventiciais contribuem para a reparao e remodelagem da coronria aps leso luminal (Yi Shi, 1997). A teoria da filtrao largamente calcada na verificao da entrada de lipdios plasmticos em todos os tecidos, inclusive na parede dos vasos sanguneos. Foi visto haver um fluxo constante de lipdios e protenas atravs do endotlio-vascular "in vivo", tal como no cadver (Evans et al, 1953) e nos animais experimentais (Wilens, 1951), sendo o fluxo transendotelial maior nos microvasos do que nos grandes vasos. Na teoria da filtrao, a anormalidade dos lipdios plasmticos menos importante que os distrbios que provocam o acmulo de lipdios do filtrado plasmtico na artria, no decurso do transporte intraparietal. Nesta teoria etiopatognica restaria conhecer o porqu das diferenas de distribuio das placas ateromatosas na rvore arterial, embora se saiba que a hipertenso arterial acentua o transporte e que, experimentalmente, certas artrias tm maior "absoro" endotelial de lipdios do que outras (Waters, 1961). Teoria infecciosa - Baseada em trabalhos experimentais, tem sido proposta a existncia de provvel mecanismo de dano endotelial por vrus na gnese da aterosclerose espontnea. De forma mais geral, os citomegalovrus, o herpes vrus, as clamdias, etc, esto sendo relacionados a uma ou outra etapa do processo trombo-ateromatoso. Teoria da expresso do fator de crescimento do tecido conjuntivo humano (hCTGF). Oemar et al, usando uma tcnica de clonagem prpria, isolaram um clone CDNA da aorta, idntico ao

hCTGF. Constataram que a protena e o mRNA do hCTGT so expressos nas artrias humanas, especialmente nas clulas musculares lisas da placa fbro-ateromatosa. O fenmeno mais bem expressivo na aorta e muito pouco na artria mamaria interna, onde h pouca aterosclerose natural. Acreditam que o hCTGT tenha atuao no desenvolvimento e progresso da aterosclerose. REMODELAGEM Nas fases iniciais da aterosclerose natural tem-se verificado um alargamento da artria como para compensar a progressiva reduo da luz arterial pelas placas ateromatosas. Quando o grau da estenose vasal ultrapassa 30-40%, pra de ocorrer o alargamento compensatrio, e o estreitamento do lmen torna-se evidente (fenmeno de Glagov). Entretanto, este fenmeno adaptatrio nem sempre acontece, ou s acontece em segmentos da artria. Mais do que isto, a arteriosclerose pode, ao inverso, ser acompanhada de enrugamento de toda a artria lesada, o que potencializaria o efeito oclusivo das placas ateromatosas (Pasterkamp, 1996). O fenmeno da remodelao arterial (s custas da dilatao e/ou retrao da artria) est sendo considerado to importante como as profuses ateromatosas endovasais na produo da estenose arterial. O distrbio hemodinmico resultante da remodelagem e da ateromatose , alm do mais, potencializado plos distrbios vasomotores que geralmente esto presentes nessas artrias lesadas. Aps o manuseio cirrgico do corao (transplante cardaco, ponte coronrio-venosa, angioplastia, cateterismo) surgem, s vezes, alteraes nos vasos coronrios, que provocam reestenose e/ou ateromatose e/ou trombose no stio lesado. Estes eventos suscitaram uma srie de estudos sobre a fisiopatologia da reestenose e, por extenso, da aterosclerose "espontnea". Os modelos de "resposta injria endotelial" atualmente aceitos tm duas formas de leso endovascular: a denutativa e a no-denutativa. Acredita-se que na injria com desnudao endotelial provocada por meios mecnicos, a leso parietal profunda que a responsvel pelo precoce espessamento e regenerao da camada endotelial. A formao da placa ateromatosa "acelerada" pode ser esquematizada em quatro estdios: 1) leso intimal profunda; 2) interao das clulas sanguneas (plaquetas, moncitos, linfcitos) e trombose precoce; 3) migrao e proliferao das clulas musculares lisas e 4) acumulao de lipdios, ruptura da placa e trombose

secundria. Nas injrias endovasais de pequena monta parece que o endotlio secreta substncias tipo heparina, que inibem o crescimento das clulas musculares lisas. No caso de transplante cardaco, provvel haver um mecanismo imunolgico na formao da aterosclerose acelerada; o mesmo mecanismo talvez contribua para o desenvolvimento da placa ateromatosa espontnea. Os mecanismos de alargamento e de retrao da artria no esto ainda bem elucidados e presume-se que neles intervenham inmeros fatores: fora de cisalhamento, clulas endoteliais, protenas vasodilatadoras e vasoconstritoras, matriz extracelular, CML, etc. Estes fatores agiriam associados, interdependentes, e entrando em atividade logo no incio (ou simultaneamente) da formao da placa ateromatosa. FATORES DE RISCO O conceito de fator de risco nasceu em campos epidemiolgicos, onde pesquisas prospectivas demonstraram a consistente associao de caractersticas observadas em indivduos aparentemente normais, com a subsequente incidncia de cardiovasculopatias nos mesmos indivduos. Posteriormente, o nmero dos agora chamados "fatores de risco" (FR) foi aumentado, sendo os mesmos considerados vlidos na gnese da aterosclerose, em geral. Aceita-se como Fator de Risco aquele que: 1) tenha baseamento fisiolgico; 2) demonstre ter uma relao de causa e efeito; 3) seja suficiente por si s para potencializar a ateromatose; 4) tenha relao temporal de ao; 5) seja passvel de prova experimental; 6) etc. Sob esse crivo exigente somente trs fatores merecem ser considerados "de risco" para a aterognese: o tabagismo, a hipertenso arterial sistmica e a hipercolesterolemia. Entretanto, tm-se observado (Kannel e Wilson, 1995) que apenas 50% dos pacientes infartados apresentam um desses fatores ditos de risco. A menor incidncia de morbidade e mortalidade por infarto de miocrdio no Japo no pode ser explicada satisfatoriamente por esses clssicos fatores de risco do mundo ocidental (Marmot). De fato, ultimamente, tem havido uma reduo de mortalidade por infarto do miocrdio no Japo, enquanto os valores lipdicos sanguneos da populao tm aumentado (Ueshima). Com isto tudo, estamos vivendo uma poca de intensa procura de outros e novos fatores que expliquem a(s) causa(s) da trombo-ateromatose.

Os fatores de risco so classificados de vrias maneiras, sendo uma das mais comuns a que os divide em: 1) fatores endgenos ou intrnsecos (idade, sexo, hereditariedade); 2) fatores exgenos ou extrnsecos (dieta, tabagismo, sedentarismo); e 3) fatores mistos (obesidade, hipertenso arterial, dislipidemias, hiperfibrinogenemia, diabetes melito, perfil psicolgico e social, hipertrofia ventricular esquerda, e outros). Anlises epidemiolgicas mostram que os fatores de risco reforam uns aos outros na gnese, acelerao, morbidade e mortalidade da aterosclerose, tanto em adultos (Kannel) quanto em crianas e jovens (Berenson). Segundo o NCEP (Programa Nacional de Educao de Colesterol, dos EUA), os fatores de risco mais responsveis pelo infarto do miocrdio, e que podem se beneficiar com a medicao anticolesterol, so: 1) a histria pessoal de doena cardaca ou de aterosclerose; 2) a hipertenso arterial; 3) o diabetes melito; 4) o tabagismo; 5) a histria familiar de infarto do miocrdio prematuro; 6) o perodo da menopausa; e 7) a terapia de reposio hormonal. Esse Comit tabelou a importncia dos fatores de risco e, em uma segunda oportunidade (NCEP II O), tentou identificar os indivduos que merecem tratamento preventivo anti-esclerose. Mais recentemente procurou-se reavaliar esta quantificao dos fatores de risco para melhor identificar os indivduos vulnerveis aterosclerose (Avins, Browner). Esse mesmo Comit constatou que os mdicos de um importante hospital americano no investigavam adequadamente esses fatores de risco em seus pacientes [irculation 3], 1998). Presumindo-se que esta negligncia ainda maior nos mdicos em geral, impe-se a difuso dos conhecimentos relacionados aterognese para o benefcio da sade da populao, visto que o reconhecimento desses fatores de risco ajuda no estudo etiopatognico da aterosclerose assim como em seu tratamento curativo e, especialmente, profiltico. Dos estudos sobre a correo de alguns fatores de risco, especialmente as dislipidemias em coronariopatias, tm-se constatado alguns fatos curiosos; 1) a progresso da AE diminui com o tratamento progressivo das dislipidemias, mas a regresso da ateroesclerose mnima (analisada pela arte-riografia); 2) os processos cardacos agudos diminuem; 3) a melhora da morbo-

mortalidade parece relacionada a outros fatores alm do fator lipdico; e 4) a angina pectoris menos frequente apesar da referida estabilidade da leso aterosclertica coronria (in Fuster, 1996). Estes fatos tm sido explicados de diferentes maneiras: a) talvez as leses constatadas arteriografia no regridam com o tratamento por j estarem avanadas, fibrosas, com depsito de lipdios e, portanto, menos capazes de se dissolverem ou se remodelarem; b) a reduo substancial de acidentes coronarianos talvez seja devido reduo do mecanismo influxo/refluxo lipdico endotelial nas pequenas placas (no visveis arteriografia), responsveis pela maioria das ruturas e tromboses agudas; 3) os processos trombognicos relacionados parede endotelial e os lipdios circulantes parecem ser reduzidos; 4) a melhora do estado do endotlio, com a diminuio da agresso hiperlipmica, reduz os acidentes de ruptura e trombose nos macro e microvasos. A ao dos fatores de risco sobre as clulas endoteliais e os microvasos est sendo estudada intensamente nos ltimos anos. Os critrios de qualificao e avaliao da importncia de um determinado "fator de risco" quase sempre so complexos, trabalhosos e algo imprecisos. igualmente difcil quantificar os efeitos de uma medida teraputica adotada contra um "fator de risco" mesmo movimentando-se grande nmero de indivduos e/ou pacientes. Recentemente tm surgido novos meios semiotcnicos para o estudo "in vivo" da parede arterial que, certamente, permitiro ampliar e precisar a anlise dos fatores aterognicos no homem. Em 1986, Pignoli e seus associados iniciaram a medio da espessura da parede das cartidas por meio de um sistema ultrasnico B-mode, com computao posterior (1MT ou Intima Medial Thickness). Mais recentemente, trabalha-se com aparelhos ultra-sonogrficos de quatro dimenses (4D) que devero ampliar os horizontes do estudo da aterognese e, inclusive, dos "fatores de risco". Assim que O'Leary et al, verificaram a espessura da ntima e mdia das cartidas de 5.858 pessoas acompanhadas por 6,2 anos. Verificaram que o aumento de espessura foi diretamente proporcional ao maior risco de acidentes coronrios e cerebrais em idosos sem histria de doena vascular. No INCOR (SP) esto sendo feitos estudos da circulao perifrica utilizando-se a ultrasonografia de alta resoluo, acoplada a um sistema computadorizado, que permite reconhecer alteraes da parede arterial em diversas condies mrbidas, inclusive na aterosclerose (Lage,1999).

HEREDITARIEDADE Diferentes observaes levam a crer que os fatores genticos tm funo crtica na gnese da AE. O exemplo mais marcante deste fato a alta incidncia de AE em indivduos com hipercolesterolemia familiar homozigtica e hiperlipidemia familiar combinada. Exemplo ao inverso o no aparecimento de hipercolesterolemia em certos animais, e homens, mesmo quando sujeitos alimentao hipergordurosa, usualmente indutora de hiperlipidemia. Igualmente significativa a quase inexistncia de leso da ntima e de AE na artria mamaria interna necropsia de indivduos de todas as idades (Kay, 1976). Esta curiosa poupana da artria mamaria interna tambm foi constatada por Sims (1991) (In Oemar). No Nurses'Health Study verificou-se que o risco de doena cardiovascular nas mulheres de menos de 60 anos foi de 2,8 vezes maior naquelas com antecedentes familiares de AE. Nas mulheres de mais de 60 anos no se observou diferena entre os dois grupos. Com relao ao risco de morte por doena cardiovascular, o Wainut Creek Sludy no mostrou associao com antecedentes familiares nas mulheres pr ou ps-menopausa (Carvalho F). No estudo do Rancho Bernardo Study, o AVC nas mulheres de 50-79 anos foi 2,3 vezes mais frequente nas mulheres com antecedentes familiares (Carvalho F). Muitos dos fatores de risco tm ntido elo hereditrio, tais como o diabetes, a obesidade, as hiperlipidemias, e at mesmo os fatores protetores, como o HDL. Em estudo feito em So Paulo (Forti et al) foi verificada "elevada frequncia de desvios do metabolismo lipdico e de aumento do peso corpreo" em crianas e adolescentes filhos de coronariopatas jovens. Alm das dislipidemias, outras condies herdadas parecem favorecer a instalao da aterosclerose: a homocisteinemia, causada por uma variedade de mutaes especficas, inclusive as que afetam a sintase beta-cistationina (pseudo-xantoma elstico); certas tesaurimoses nolipdicas; doena do tecido conjuntivo, etc. De forma inversa est sendo admitido que famlias com HDL sanguneo elevado tm maior longevidade. Em muitas situaes, os eventuais fatores genticos se interlaam com os fatores ambientais, especialmente no caso da dieta que interfere em fatores com forte componente hereditrio, tais como o diabetes, a hipertenso...

ENVELHECIMENTO O processo normal de envelhecimento constitui uma incgnita que vrias teorias tentam decifrar. A teoria do erro da sntese proteica refere que a disfuno celular decorrente do passar dos anos resulta em acmulo de erros na sntese das protenas e consequente perda de inmeras funes celulares. A teoria das modificaes ps-translacionals (cross-linkage) afirma que apesar da transcrio e a translao ficarem indenes, assim mesmo ocorre o acmulo de protenas alteradas com o correr dos anos, donde a importncia de distrbios ps-translacionals na gnese dos desgastes protico-celulares dos velhos. A teoria da alterao do turn-over proteico chama a ateno para o fato de que, embora realmente haja distrbio da sntese de protenas, o que mais importa a lentido na gnese das protenas fisiolgicas. A teoria da leso e reparao do DNA sugere que so os desgastes nas atividades de sntese do DNA que acabam por gerar enzimas e clulas distorcidas e incompetentes. A teoria dos radicais livres acredita que os radicais livres, que so normalmente produzidos no organismo, podem causar estragos indiscriminados nas protenas estruturais, nas enzimas, no DNA, etc. A teoria dos radicais livres largamente baseada em certa correlao que existe entre o maior consumo de 02 e a vida mdia dos animais. Dessas teorias, a que mais recentemente foi aplicada aos vasos sanguneos foi a teoria dos radicais livres, motivo por que mereceu uma explanao mais ampla neste Ponto de Estudo. Radical livre um tomo ou molcula com um eltron no pareado, livre, e, portanto, de alto poder reativo. Nos mamferos, a fonte mais importante de radicais livres a reduo do oxignio, com posterior formao de perxido de hidrognio (gua oxigenada). O acmulo e/ou superproduo destes radicais lesariam cronicamente os tecidos. Normalmente h uma srie de substncias (antioxidantes endgenos) que inibem a injria dos radicais livres (peroxidase glutatinica com selnio, superxido dismutase, mecanismos reparadores do DNA, e alfatocoferol). As alteraes arteriais provocadas pelo envelhecimento so mais bem constatadas nas artrias dos portadores da progeria infantil (doena de Hutchinson-Gilford), da progeria do adulto (doena de Wemer) ou nos animais que no apresentam aterosclerose espontnea (co, rato). Estas alteraes so: - mudana na forma e volume das clulas endoteliais e dos espaos intercelulares com aumento

da permeabilidade da camada endotelial; por outro lado, h espessamento da ntima prejudicando a nutrio parietal por embebio (disria); - menor atividade lipoltica plos fagcitos, com o acmulo de lipdios na camada subendotelial; - aumento progressivo do colgeno, degenerao das fibras elsticas, maior concentrao de sulfato de condroitina e de agregados de glicosaminoglicanos, calcificao da camada mdia. Com estas alteraes, o vaso torna-se menos elstico, tortuoso, e altera o seu fluxo sanguneo, provocando aumento da presso de cisalhamento em certos pontos da parede assim como modificaes nas relaes endotlio-plaquetria, embora a luz da artria no seja muito reduzida. O envelhecimento fibro-muscular da parede arterial sob a ao dos fatores de risco favorece o aparecimento da ateroesclerose trombo-oclusiva. SEXO Desde h muito (Tejada, 1968) aceita-se que a leso avanada da AE, a placa fibrosa, se desenvolve vinte anos mais cedo no homem do que na mulher, mas, tanto sua estrutura microscpica quanto suas complicaes, so idnticas nos dois sexos. Essa diferena temporal explicada de diferentes maneiras, uma das quais o comportamento dos lipdios sanguneos: na puberdade, o nvel do colesterol sanguneo sobe e o de HDL desce nos rapazes brancos, mas no nos rapazes negros e nas mocinhas (Srinivasan, 1991). De acordo com os hbitos sociais, outros fatores de risco vm a agir diferentemente nos sexos, alm do efeito da atividade dos hormnios sexuais. As mulheres no perodo frtil tm menor prevalncia de doenas cardiovasculares do que os homens, salvo na presena do diabetes. Aps os 50 anos, a frequncia de eventos cardiovasculares nas mulheres somente um pouco menor do que a dos homens. Muitos autores acreditam que as mulheres so poupadas da aterosclerose em seu perodo frtil pela presena das taxas de hormnios estrognicos que impediriam o aumento das taxas de colesterol total, LDL, VLDL e a reduo de HDL. Estas afirmativas teriam a contrapartida na melhora do perfil lipdico sanguneo com a reposio hormonal na mulher hiperlipmica em menopausa. Resta comprovar se, a longo prazo, haver proteo contra a doena vaso-esclertica nessas mulheres.

J foi comprovado que o uso dos contraceptivos orais interfere com os valores dos lipdios sanguneos (Ross, 1986). As alteraes dos lipdios so acompanhadas de alteraes dos fatores de coagulao e ambas parecem depender da dose de estrognio e progestognios do produto empregado. Em termos gerais, tem-se visto que os estrognios aumentam as taxas de VLDL, triglicerides e HDL-C, e diminuem as de Apo-B e de HDL-C, ficando o colesterol total igual ou um pouco menor; os progestognios aumentam a Apo-B e o LDL-C, e diminuem o VLDL, o trigliceride e o LDL-C, reduzindo os valores totais de colesterol. Os riscos de eventos cardiovasculares parecem realmente aumentados quando, na mesma paciente, h a associao de outros fatores de risco, especialmente o tabagismo, que est se difundindo entre as mulheres. Apesar das referncias maior prevalncia de AE em mulheres ps-menopausa, algumas estatsticas no so to categricas. Em 1988 faleceram nos EUA 503.542 mulheres e 476.246 homens em consequncia de doenas cardiovasculares, o que parece ser explicado pelo fato da mulher viver cinco a oito anos mais do que o homem (Kuhn, 1993). Entre os 25-35 anos de idade, os homens apresentam prevalncia de coronariopatia 2,0 a 3,0 vezes maior que a mulher; entre 36-49 anos, 1,7 vezes maior, mantendo a maior prevalncia at os 70 anos. Apenas aps os 75 anos ela idntica cm ambos os sexos (Lerner, 1986). Diante destes valores fica difcil vislumbrar o "intenso" efeito protetor dos hormnios femininos. Com maior significado sobre o papel dos hormnios so os estudos feitos com grandes nmeros de mulheres tomando hormnios e sendo (estatisticamente) protegidas da aterosclerose (Nurses Health Study; Lipid Research Clini Study; Leisure Worid Study; no estudo de Uppsala, Sucia). Alguns autores (Lesko) englobam a calvcie tipo masculino entre os "fatores de risco", o que, entretanto, no preenche os quesitos bsicos da definio de fator de risco. Tal como o arco corneal (arco senil ocular), a calvcie de vrtice de escalpo parece ser indicativa de maior risco de infarto do miocrdio nos indivduos de menos de 55 anos de idade (Cotton). Presume-se que o responsvel por esta concomitncia de eventos a diidrotestosterona, metabolito ativo da testosterona, produzido nos tecidos pela ao de 5-A-redutase (Lcsko). ALIMENTAO

O tipo de alimentao talvez seja o mais importante fator na aterognese. Est exaustivamente demonstrado que a populao com ingesla hipercalrica tem maior prevalncia de AE - estes nmeros so maiores nos casos de dietas hipercalricas ricas em gorduras e, ainda mais, em gorduras saturadas. H mais de oitenta anos sabe-se que a dieta hipocalrica a nica maneira de aumentar a sobrevida dos animais de laboratrio (aranha, mosca, ratos, peixes, etc.). Os camundongos em dieta normal tm vida mdia de 23 meses e sobrevida mxima de 33 meses; os em dieta hipocalrica alcanam 33 a 47 meses respectivamente. Nessas experincias tambm foi visto que o animal permanecia com aspecto mais jovem e apresentava menor nmero das doenas comuns na velhice (cncer de mama e de prstata, doenas imunolgicas e degenerativas, etc). Com isto ficou comprovado que a restrio alimentar quantitativa (sem haver desnutrio) tornava os animais mais jovens e saudveis por mais tempo. Estas constataes levam concluso de que a restrio alimentar est relacionada a algum aspecto do processo geral do envelhecimento, mas fica a dvida da sua maneira de agir: o efeito produzido pela restrio de algum componente da dieta ou produzido pelo menor nmero de calorias ingeridas? Estudos posteriores mostraram que a restrio de ingesto de gorduras, de glicdios, ou de protenas, sem a reduo calrica total, no aumentava a sobrevida dos animais experimentais. Outrossim, no havia aumento de sobrevida com a administrao de antioxidantes e/ou vitaminas nos animais em dieta rica de calorias. Chegou-se ento concluso que o efeito obtido na durao da vida se deve reduo do teor calrico total da alimentao mesmo quando a dieta iniciada em animais adultos (Weindruch). A extenso desses conhecimentos para o homem assunto controvertido. Os estudos em primatas, iniciados h poucos anos, tm dado resultados encorajadores, e os animais em dieta "parecem mais saudveis e felizes", com melhor presso arterial e menor taxa de lipdios sanguneos e nvel de glicdios que os animais com a alimentao no controlada (Weindruch). Mas nesses experimentos ainda no houve tempo para se conhecer o efeito sobre a sobrevida dos macacos. A populao da Ilha de Okinawa consome dieta de baixo valor calrico, mas com todos os alimentos essenciais - a incidncia de pessoas centenrias ali quarenta vezes maior do que em qualquer outra parte do Japo. O Dr. Walford, da Universidade da Califrnia, estudando oito

pessoas em dieta hipocalrica durante dois anos, num projeto cientfico-experimental, verificou a reduo da presso sangunea, glicose e lipdios, tal como se havia visto nos animais de experimentao. Admitindo-se que o homem se comporte como os animais inferiores, ainda resta saber de que forma a dieta responsvel pela juventude e longevidade. Em resposta, vrios caminhos so sugeridos: reduz o total de energia ingerida, o que retarda o crescimento em geral; reduz a quantidade de gorduras estruturais; reduz a intensidade da diviso celular em muitos tecidos; reduz a taxa de glicose sangunea e a quantidade e atividade das glicoprotenas; reduz a formao dos radicais livres, etc. Recentemente tem criado corpo a teoria dos radicais oxidativos mitocondriais ou "radicais livres". Esses radicais so molculas muito ativas, usualmente derivadas do oxignio, e que carregam em sua superfcie um eltron livre, e que oxidam, ou roubam eltrons de todas as substncias que os cercam. Harman, em 1950, criou a "hiptese do envelhecimento pela aao dos radicais sobre as clulas", especialmente sobre as mitocndrias celulares. As mitocndrias colhem energia dos nutrientes que chegam ao citoplasma e, com o auxlio do oxignio, elaboram o ATP (tritosfato de adenosina), que o fornecedor de energia para, praticamente, todos os processos metablicos do organismo. Infelizmente restam os radicais livres como subprodutos desse trabalho (02;H202; OH), que so mais ou menos prontamente neutralizados. Enquanto no se d a neutralizao, eles exercem efeito txico sobre todos os componentes da prpria clula, especialmente sobre o mitocndrio, bero do seu nascimento. O DNA dos mitocndrios conturbado, reduz-se a produo da ATP e aumenta a produo de radicais livres, fechando-se um crculo vicioso. Foi visto em animais em dieta hipocalrica que as taxas de radicais livres eram menores e havia menos agresso ao mitocndrio e seu DNA. possvel que a diminuio do metabolismo celular reduza a produo dos radicais livres, melhore o uso do oxignio disponvel, e facilite a atividade antioxidante do organismo. Vrios fatores de risco so influenciados pelo tipo de alimentao. A diminuio da ingesto de alimentos em geral, e de sal em particular, reduz a hipertenso arterial. As dietas ricas em potssio, clcio e magnsio tambm parecem ter efeito benfico sobre a hipertenso, no tanto quanto a reduo da ingesto de sal.

O controle alimentar do diabtico reduz no s a hiperglicemia como, tambm, o disinetabolismo lipdico e a hipertenso. Por outro lado, a hipoglicemia medicamentosa pode provocar leso do endotlio e facilitar a instalao da AE. As gorduras saturadas elevam as taxas sanguneas do colesterol total e do colesterol LDL. As gorduras insaturadas, comuns nos vegetais e nos peixes, contm cido eicosapentaenico, que promove a gerao de prostaclinas, diminui a adesividade plaquetria, reduz o colesterol total, o LDL e os triglicerdios, quando inseridas em dieta hipocalrica. Aparentemente a aterognese pode ser antagonizada com o uso de magnsio, cromo, cobre, selnio, cido ascrbico, dietas ricas em fibras, piridoxina, alimentos ricos em antioxidantes etc. A dieta hipocalrica de verduras, legumes, frutas e peixes, usualmente mais do que suficiente para melhorar as condies metablicas do homem, fornecer-lhe os elementos nutritivos essenciais e reduzir a aterognese. OBESIDADE Os obesos tm excesso de clulas adiposas e de triglicerdios. Alm do mais, frequentemente so vtimas de hipertenso, sedentarismo, diabetes, resistncia insulina, etc (Manson, 1992). O aumento do nmero de adipocitos, ricos em Iriglicerdios, gera uma resistncia insulina e dismetabolismos glicdico, protdico e lipdico, levando ao aumento do LDL e diminuio do HDL. Embora seja discutvel o papel da obesidade na gnese da aterosclerose, alguns autores afirmam que o aumento de peso de mais de 20% implica maior risco de doena cardaca isqumica. Trabalhos volumosos (Nurses'Health Study) mostram que as mulheres com peso 30% acima do normal apresentam risco 3,3 vezes maior de coronariopatia e infarto do que aquelas com peso normal, especialmente as com menos de 50 anos de idade. E interessante notar que h uma tendncia a se considerar mais vlido o clculo da obesidade feito pela relao da circunferncia da cintura com a da bacia do que a clssica relao peso/altura, posto que a gordura localizada no abdome parece ser mais relacionada com a doena atcrosclertica. Mulheres com relao cintura/bacia maior que 0,85 tm localizao de gordura

abdominal predominante, tipo masculino, e maior prevalncia da HA, hipercolesterolemia, hiperandrogenismo e intolerncia glicose (Folsom, 1993). A gordura glteo-femoral, com ndice menor que 0,85, parece implicar menor risco de doena cardiovascular ateromatosa. HIPOTIREOIDISMO A incidncia do hipotireoidismo aumenta com a idade, e aproximadamente 17% das mulheres de mais de 60 anos apresentam nveis de TSH elevados (Speroff, 1994). Talvez devido diminuio de receptores LDL na membrana celular haja diminuio da clearence do colesterol LDL e essas pacientes apresentem aumento sanguneo dessa lipoprotena e do colesterol total. A hipertenso arterial, a hipertriglicerdemia e o comprometimento da mobilizao dos cidos graxos esto associados ao hipotireoidismo. Apesar disso h uma incidncia relativamente baixa de infarto do miocrdio ou angina de peito nos pacientes hipotireideos, o que talvez seja explicvel pela diminuio da demanda metablica do miocrdio. Perk e 0'Neill constataram, por meio da angiografia, que possvel reduzir a progresso da doena arterial coronariana com a administrao de T4 em pacientes com hipotireoidismo. No seria de admirar se muitas das hiperlipidemias ditas ps-menopausa fossem, na realidade, devidas a formas frustas de hipotireoidismo. LIPDIOS E LIPOPROTENAS PLASMTICAS Os principais lipdios no homem so os cidos graxos, o colesterol, os triglicerdios e os fosfolipdios. Todos eles necessitam se ligar a uma protena especial para se tornarem solveis, miscveis e transportveis pelo sangue at os tecidos. Essas protenas transportadoras fazem parte do grupo das chamadas "apoprotenas" que, alm do mais, tm atividades na ligao com os receptores celulares e ativam determinadas enzimas (apo-derivado de). Quando na funo de carreadoras lipdicas, elas so chamadas de apolipoprotenas e ao componente lipdico do conjunto lipdico-proteco, de lipoprotenas (LP). As duas fontes de lipdios do organismo so a endgena e a exgena. O ciclo exgeno tem incio com a absoro do material lipdico proveniente da alimentao e continua com a sntese dos quilomicrons pelas clulas intestinais, a captao plos linfticos e a entrada na circulao geral.

Nos capilares do tecido adiposo e muscular, os quilomicrons entram em contato com enzimas que deles retiram os cidos graxos e os tornam menores ("remanescentes dos quilomicrons" ou RQm). Os R-Qm so removidos da circulao pelas clulas hepticas e a so fragmentados e aproveitados, dando origem a outros tipos de LP, juntos