Rituximabe para o tratamento de linfoma n£o hodgkin de c©lulas b

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    Ministrio da Sade

    Departamento de Gesto e Incorporao de Tecnologias em Sade da

    Secretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos Estratgicos DGITS/SCTIE

    Comisso Nacional de Incorporao de Tecnologias no SUS (CONITEC) - Relatrio n 81

    Recomendao Final

    RITUXIMABE PARA O TRATAMENTO DE LINFOMA NO HODGKIN DE

    CLULAS B, FOLICULAR, CD20 POSITIVO, EM 1 E 2 LINHA.

    Demandante: Departamento de Articulao de Redes de Ateno Sade/Secretaria

    de Ateno Sade SAS/MS

    A Doena

    O linfoma folicular (LF) classificado como neoplasia linfoide e subclassificado

    como neoplasia de clula B madura (Harris NL et al., 2008). A populao neoplsica

    tpica constituda predominantemente por centrcitos com presena varivel de

    centroblastos, clulas mitoticamente mais ativas e encontradas nas zonas mais escuras

    do centro germinativo linfonodal. Clulas do LF normalmente expressam BCL6, CD10 e

    outras protenas que tambm so expressas em linfcitos B nos centros germinativos.

    A principal diferena entre as clulas do LF e as clulas B do centro germinativo

    a expresso da protena BCL2, anti-apopttica, causada pela translocao

    caracterstica t(14;18)(q23;q21), presente em 90% dos casos de LF, ou das variantes

    t(2;18) e t(18;22), envolvendo o gene bcl2, e permite que as clulas sobrevivam na

    ausncia de estimulao antignica. Isto resulta na acumulao de centrcitos no

    proliferantes e uma discreta proliferao de centroblastos, com um baixo ndice de

    proliferao se avaliado pela expresso de Ki-67. Este quadro configura do ponto de

    vista morfolgico o baixo grau histolgico do LF.

    Classificao morfolgica

    Embora o LF seja normalmente disseminado no momento do diagnstico e

    indolente na sua evoluo clnica, tem sido reconhecido que a agressividade clnica e o

    risco de transformao para linfoma difuso de grandes clulas B (LDGCB) aumentam

    proporcionalmente com o nmero de centroblastos (clulas grandes) e a frao de

    clulas em proliferao. Assim, o LF classificado, para fins de planejamento

    teraputico e predio do prognstico, com base no nmero de centroblastos

    presentes no espcime patolgico. De acordo com os critrios recomendados pela

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    Recomendao Final

    Organizao Mundial da Sade - OMS (Harris NL, 2008), o LF classificado como se

    segue:

    LF grau 1: at 5 centroblastos por campo de maior aumento;

    LF grau 2: entre 6 e 15 centroblastos por campo de maior aumento; e

    LF grau 3: acima de 15 centroblastos por campo de maior aumento.

    O LF grau 3 subdividido em 3A, se h centrcitos (clulas menores) ainda

    presentes, e 3B, quando os folculos consistem quase que inteiramente de

    centroblastos (ausncia de centrcitos). A relevncia clnica da subclassificao do LF

    grau 3 ainda debatida, pois, nos casos em que centroblastos predominam (LF 3B), o

    perfil gentico, imunofenotpico e o comportamento clnico permitem que sejam

    considerados como variante folicular do LDGCB.

    Estratificao prognstica

    O estadiamento clnico do FL realizado pelos critrios de Ann Arbor (a

    adotada pela Classificao TNM/UICC - Unio Internacional Contra o Cncer),

    modificados na conferncia de Cotswolds, que mantm o agrupamento clnico e

    patolgico em 4 estgios (Ann Arbor/TNM) e inclui informaes sobre o significado

    prognstico da doena volumosa (indicado por uma designao X) e as regies de

    acometimento dos linfonodos (indicado por uma designao E). As designaes A e B

    indicam a ausncia ou a presena de sintomas constitucionais, respectivamente, e que

    se correlaciona com a resposta ao tratamento e prognstico (UICC, 2012):

    Estgio I: doena restrita a uma nica cadeia de linfonodos;

    Estgio II: doena acomete duas ou mais cadeias de linfonodos no mesmo

    lado do diafragma;

    Estgio III: doena acomete cadeias de linfonodos em ambos os lados do

    diafragma;

    Estgio IV: doena acomete um ou mltiplos stios extralinfticos, com ou

    sem acometimento linfonodal associado, ou acomete uma rea extranodal

    com acometimento linfonodal no regional;

    Descritor X: presena de massa tumoral maior que 10 centmetros;

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    Recomendao Final Descritor E: acometimento extranodal por contigidade ou nico local isolado da doena extranodal;

    Descritor A ou B: ausncia (A) ou presena (B) de sintomas B - perda de

    peso maior que 10%, febre e sudorese noturna.

    Na avaliao clnica inicial dos doentes til computar o ndice Prognstico

    Internacional do LF (FLIPI), obtido a partir de cinco variveis associadas com maus

    resultados clnicos em um estudo multicntrico de 1.795 casos novos de LF

    diagnosticados entre 1985 e 1992 (Solal-Cligny, 2004). So fatores de risco (1 ponto

    para cada varivel presente):

    Idade acima de 60 anos;

    Estgio III ou IV (Ann Arbor);

    Nvel de hemoglobina menor que 12 g/dL;

    Nvel de desidrogenase lctica (DHL) acima do limite superior do normal; e

    Presena de 4 ou mais stios nodais de doena.

    As seguintes categorias de risco foram descritas com o uso do escore FLIPI:

    Baixo risco (escore 0 ou 1);

    Risco intermedirio (escore 2); e

    Alto risco (escore 3, 4 ou 5).

    Outros modelos prognsticos podem ser usados, como aquele que prope a

    substituio dos fatores estgio Ann Arbor, nvel de DHL e nmero de stios nodais do

    escore FLIPI pela dosagem de beta-2 microglobulina, infiltrao de medula ssea e

    maior dimetro linfonodal, o escore FLIPI2 (Federico, 2009). No entanto, mesmo sendo

    elaborado a partir de dados clnicos de doentes tratados antes da introduo do

    rituximabe, o escore FLIPI permanece com capacidade de discriminao prognstica

    para pacientes que receberam esquemas atuais de quimioterapia, como o R-CHOP

    (Buske, 2006; Numata, 2012).

    O tratamento do Linfoma Folicular

    Doentes de LF em geral so acompanhados clinicamente e no necessitam de

    quimioterapia antineoplsica at ocorrncia de sintomas B, sinais clnicos de

    aumento da massa tumoral ou comprometimento da funo de outro rgo pelo

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    Recomendao Final linfoma. As indicaes para a terapia sistmica (estgio III/IV ou estgio I/II X; categorias de risco intermedirio e alto) incluem:

    Sintomas (febre, suores noturnos, perda de peso, mal-estar, dor);

    Linfadenomegalia significativa (massa maior que 7 cm, mais que 3 cadeias

    nodais acometidas ou adenopatia maior que 3 cm rapidamente

    progressiva);

    Esplenomegalia, com bao mais que 6 cm abaixo do rebordo costal

    esquerdo, hiperesplenismo ou dor local;

    Comprometimento orgnico iminente (risco de compresso, derrame

    pleural, derrame pericrdico, ascite);

    Citopenias no sangue perifrico secundrias infiltrao da medula ssea;

    ou Preferncia do paciente, ante a manifestao de ansiedade e m

    qualidade de vida pela ausncia de tratamento.

    Na ausncia de uma das condies descritas acima, a conduta recomendada

    expectante, com avaliaes clnicas a cada 3-6 meses ("espera vigilante").

    Tratamento inicial (quimioterapia de primeira linha)

    Os pacientes respondem bem quimioterapia inicial (de primeira linha), com

    esquemas contendo ou no rituximabe, mas normalmente experimentam recidivas

    repetidas e encurtamento progressivo do intervalo livre de tratamento a cada recada.

    A sobrevida de pacientes com linfoma folicular menor em comparao com a

    populao em geral, com uma sobrevida mdia de aproximadamente 10 anos

    (intervalo de confiana de 95% [IC] = 8 a 12 anos) (Swenson, 2005; Bachy, 2010).

    H publicaes de anlises interinas de quatro ensaios clnicos de fase III

    avaliando o papel do rituximabe na quimioterapia inicial (primeira linha) para doentes

    com LF estgio III ou IV e boa capacidade funcional (escore do ECOG 0 ou 1):

    Ciclofosfamida, vincristina e prednisona, isolados ou em associao com

    rituximabe (estudo M39021, Marcus e cols., 2008);

    Ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina e prednisona, isolados ou em

    associao com rituximabe (estudo GLSG-2000, Hiddemann e cols., 2005);

    Mitoxantrona, clorambucil e prednisona, isolados ou em associao com

    rituximabe (estudo OSHO-39, Herod e cols., 2007); e

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    Recomendao Final Ciclofosfamida, etoposido, doxorrubicina, prednisona e interferona, isolados ou em associao com rituximabe (estudo FL2000, Salles e cols.,

    2008).

    A maioria dos estudos (M39021, GLSG-2000 e OSHO-39) empregou a posologia

    padro de rituximabe (375 mg/m2 por ciclo por at oito ciclos), enqu