Ronaldo Adib Kairalla GRUPO DE DOENÇAS INTERSTICIAIS DISCIPLINA DE PNEUMOLOGIA INCOR HC-FMUSP ETIOLOGIA DA SARCOIDOSE

Ronaldo Adib Kairalla

GRUPO DE DOENÇAS

INTERSTICIAIS

DISCIPLINA DE PNEUMOLOGIA

INCOR HC-FMUSP

ETIOLOGIA DAETIOLOGIA DA SARCOIDOSESARCOIDOSE

ETIOLOGIA DA SARCOIDOSEConsenso atual

• A causa da Sarcoidose provou-se indefinida

até o momento. A reação granulomatosa

característica sugere uma resposta a um

antígeno, ou antígenos, resistente e pouco

degradável, mas, com exceção do Berílio,

nenhuma causa exógena foi

consistentemente demonstrada.

Taylor & Cullinan. AJRCCM, 2004.


• Evidências da necessidade de um antígeno:

– Células T exibem clonalidade em relação à expressão do

receptor de antígeno (TCR).

– Como em outras doenças antígeno desencadeadas, o TCR é

liberado da superfície do linfócito T no local da doença, com um

concomitante aumento da expressão de mRNA para oTCR.

– A resposta proliferativa e da liberação de citoquinas também é

consistente com o modelo.

– Reação de Kveim - componente protêico é o responsável.

Dubois et al. J Int Med, 2003.Moller. Proc Am Thorac Soc, 2004.


• Predisposição genética– Diferentes padrões e incidência conforme a etnia

– Maior incidência em familiares

• Alguns padrões – HLA-

• DRB1*01 - 1*04 - proteção

• DRB1*03- 1*11- 1*12- 1*14- 1*15 - atividade

• DRB1*0301 - 1*0201 - Agudo

Grunewald. Curr Opin Pulm Med, 2008.

Muller-Quernheim,Clin Chest Med, 2008

ETIOLOGIA DA SARCOIDOSE

• Cromossomo 6 – braço curto

Grunewald. Curr Opin Pulm Med, 2008.

ETIOLOGIA DA SARCOIDOSEQual antígeno?

• Fator etiológico envolvido deve explicar as características

clínicas da doença:

– Monofásica

– Curso clínico progressivo

– Remissão (± recorrências) ou cronificação

– Envolvimento de múltiplos órgãos

– Supressão da doença com antiinflamatórios – sem cura

– Resposta inflamatória típica: granulomatosa, mediada por células

CD4+, expansão oligoclonal de células T específicas (receptores αß+

ou γ+), expressão de citoquinas Th1, expressão elevada de TNF.

Mooler. Proc Am Thorac Soc, 2004.


Dubois et al. J Int Med, 2003.

Chen & Mooler. Clin Chest Med, 2008.

• Persistente, pouco degradável

– Microorganismos

– Agentes orgânicos

– Agentes inorgânicos


• Microorganismos

– Aspectos Favoráveis:

• Variação sazonal – primavera (quadros agudos)

• Surtos de Sarcoidose – sugerindo um agente transmissível

• Sarcoidose em pulmão de receptores de órgãos de doadores com

sarcoidose.

• Sarcoidose em pulmão de doadores normais para pacientes com

sarcoidose avançada.



• Microorganismos

– Principais suspeitos:

• Micobactéria

• Propionibactéria

• Outros:

– Borrelia

– Ricketsia

– Clamídia

– Vírus: herpes, HCV




• Micobactéria

– Apesar de antiga, essa hipótese até hoje é a mais provável.

• Lesão histológica semelhante

• Associação reconhecida de Sarcoidose e Tuberculose

• Apesar de não se encontrar micobactéria no granuloma

• Fragmentos da bactéria seria o antígeno???




• Micobactéria

– Estudos com PCR para ácido nuclêico não chegaram a uma

conclusão, estudos positivos pouco convincentes (4 a 80%).



• Micobactéria:

– ACCESS realizou cultura de fragmentos de biópsia – o resultado

foi semelhante aos controles

Brown ST, et al. Chest, 2003.


• Micobactéria

– Estudos proteômicos – identificação de proteínas

– Homogenatos de tecidos de biópsia de Sarcoidose

– Qual proteína:

• Semelhante às do reagente de Kveim

• Proteases resistentes e insolúveis

Song Z et al. J Exp Med, 2005.


• Micobactéria– Soro de Sarcoidose e de controles foram

utilizados para encontrar os possíveis

antígenos

– Soro de pacientes com Sarcoidose: foi

positivo em 9 of 12 (75%) tecidos de

sarcoidose (150-160, 80, or 60-64 kD)

– Em tecidos controles 3 de 22 (14%) (62-64

kD) – não são exclusivos de Sarc.



• Micobactéria– Espectrometria de massa MALDI-TOF

– identificou como umas das proteínas

envolvidas a M. tuberculosis catalase–

peroxidase (mKatG).

– Pesquisa de mKatG nos tecidos por

Imunobloting com anticorpo

monoclonal anti-mKatG:

• Sarcoidose: + em 5 de 9 (56%)

• Controle: + em 0 of 14 (0%)



• Micobactéria

– Pesquisa de Ig mKatG no soro:

• Sarcoidose: + 12 de 25 (48%)

• Controle PPD–: 0 of 11 (0%)

• Controle PPD+: 4 of 10 (40%)



• Micobactéria – Hipótese:

• Proteína mKatG, associada com

outras proteínas do hospedeiro ou

da bactéria, formariam um

complexo responsável pela

formação do granuloma,

estimulando resposta Th1; a

remissão dependeria da remoção

dos antígenos

Mooler. Proc Am Thorac Soc, 2004.


• Propionibactéria

– Identificação do Propionibacterium acnes em até 78%

dos pacientes com Sarcoidose - Japão

– Modelos experimentais - reação granulomatosa

– Resposta em Sarcoidose cutânea à Minociclina

– Frequência elevada em controles


ETIOLOGIA DA SARCOIDOSE Exposições ambientais

• Uma série de exposições ambientais já foram

relacionadas à Sarcoidose:

– Residência rural

– Pólem

– Ambientes com fogo

– Mofo

– Ocupações: bombeiro, área da saúde

• Estudos isolados sem controles



• ACCESS – estudo caso-controle – 706 casos

– Agricultores

– Exposição a mofo

– Pesticida

– Ambientes “sujos” – com alta incidência de

microorganismos

– Outros: ambientes escolares, jardinagem, poeiras

orgânicas industriais

Newman et al. AJRCCM, 2004.

Barnard et al. J Occup Environ Med, 2005.


Distribuição Ocupacional

05

1015202530354045

• 194 pacientes Ambulatório de Sarcoidose HC-FMUSP



Ocupação - Atividade industrial

0

5

10

15

20

25

Metal eeletrônicos

Têxtil Pinturas Plástico eborracha

Construçãocivil

Papel


• Pássaros 36%

• Mofo 42%

• Tintura de cabelo – 47%

• Alisante de cabelo – 27%

• 3 pacientes - piora das lesões couro cabeludo

(eritema nodoso) com produtos para cabelo

• Cabelereira – 6%


?


• Poeiras Inorgânicas:

– Berílio

– Talco

– Silica

– Zircônio


ETIOLOGIA DA SARCOIDOSE Conclusões

• Evidências confirmam a presença de antígenos

desencadeantes

• Provavelmente vários tipos (BOOP, PH, NSIP)

• Importância:

– Afastamento da exposição

– Bloqueio terapêutico do antígeno envolvido

– Vacina??

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