São Paulo SP - anestesiologiausp.com.br · LESÃO CELULAR Hidroperóxidos Leucotrienos (alergia) Membrana celular Fosfolipídeos Ácido aracdônico 1 1990 2 Endoperóxidos (dor,

Fisiopatologia da dor

Princípios

básicos I

Dr. José Oswaldo de Oliveira Jr.

Departamento de Terapia Antálgica

Escola de Cancerologia Celestino Bourroul Hospital do Câncer / A C Camargo

Fundação Antônio Prudente

Instituto Ludwig

São Paulo - SP

IV Programa de Educação

Continuada em Fisiopatologia e Terapêutica

da dor - 2014

São Paulo – SP 30 de abril de 2014

Modalidade(s) Receptore(s) Especificidade Receptor Doloroso / Nóxico Nociceptor

ativo

inativo

Repouso

Terminações

nociceptoras

estímulo

direto

LESÃO

SNC

Ativo

“normossensível”

Limiar normal

Inativo

“insensível”

Limiar demasiado

alto p/ dor

Ativo e sensibilizado

Limiar muito baixo p/ dor

estímulo

direto

LESÃO

SNC

Reflexo

Axônio-axonal estímulo

direto

LESÃO

SNC

Ativo

“normossensível”

Limiar normal

Inativo

“insensível”

Limiar demasiado

alto p/ dor

Ativo e sensibilizado

Limiar muito baixo p/ dor

LESÃO

SNC

LESÃO

SNC

K+

H+

enzimas

bradicinina

serotonina

histamina

K+

H+

enzimas

bradicinina

serotonina

histamina

membrana

celular

K+

H+

enzimas

bradicinina

serotonina

histamina

substâncias

algiogênicas

membrana

celular

K+

H+

enzimas

bradicinina

serotonina

histamina

membrana

celular

K+

H+

enzimas

bradicinina

serotonina

histamina

membrana

celular

Membrana celular Fosfolipídeos Ácido aracdônico Endoperóxidos (dor, hiperemia, febre, coagulação, inflamação...)

- prostaglandinas

- tromboxano (adesividade plaquetária)

LESÃO

CELULAR

Hidroperóxidos Leucotrienos

(alergia)

1

1990

2

Ácido aracdônico COX 1 COX 2

Constitutiva

(função protetora)

TXA (plaquetas)

PGI2 (mucosas)

PGE2 (rins)

Efeitos fisiológicos

Induzida

DOR

INFLAMAÇÃO

Ativação:

-endotoxinas

-citocinas

-mitógenos


- prostaglandinas


LESÃO

CELULAR


(alergia)

1

1990

2


- prostaglandinas


LESÃO

CELULAR

1

1990

2

(alergia)



- prostaglandinas


LESÃO

CELULAR


(alergia)

1

1990

2


- prostaglandinas


LESÃO

CELULAR


(alergia)

1

1990

2

1

1 e 2


- prostaglandinas

- tromboxano

(adesividade plaquetária)

LESÃO

CELULAR


(alergia)

1

1990

2

1

1 e 2


- prostaglandinas

- tromboxano


LESÃO

CELULAR


(alergia)

1

1990

2

1

1 e 2


- prostaglandinas

- tromboxano



(alergia)

1

1990

2

1

1 e 2

Ácido aracdônico Endoperóxidos (dor, hiperemia, febre, coagulação, inflamação...)

- prostaglandinas

- tromboxano


Hidroperóxidos

- leucotrienos

1

1990

2

1

1 e 2

Ácido aracdônico Endoperóxidos (dor, hiperemia, febre, coagulação, inflamação...)

- prostaglandinas

- tromboxano


Hidroperóxidos

- leucotrienos

1

1990

2

1

1 e 2

prostaciclinas

Subst.

Algiogênicas

estímulo

indireto

Redução do limiar p/ dor,

dos nociceptores já ativos

Despertar dos nociceptores

inativos.

estímulo

direto

estímulo

indireto

Deflagração do

potencial de ação = DOR

Substâncias

Algiogênicas

+ PG2

difusão

osmótica

passiva

difusão

osmótica

passiva

Substância “P”

Neurocinina A Neurocinina B

somatostatina PRGC

Função secretora

do nociceptor

Substância “P”

Neurocinina A Neurocinina B

somatostatina PRGC

Função secretora

do nociceptor

Atividade

antidrômica

do reflexo axônio-axonal

ou proveniente de outro

local do sistema

nervoso

Substância “P”

Neurocinina B

somatostatina

difusão

osmótica

passiva

difusão

osmótica

passiva

difusão

osmótica

passiva

Catecolaminas

Pg

difusão

osmótica

passiva

Substâncias

Algiogênicas

+ PG2

estímulo

indireto

Deflagração do

potencial de ação = DOR

(mesmo s/ estímulo)

difusão

osmótica

passiva

Subst.

Algiogênicas

estímulo

indireto difusão

osmótica

passiva

Inflamação

neurogênica

Estímulo doloroso

(c/ ou s/ lesão)

SNC histamina

mastócitos

serotonina

bradicinina

células endoteliais

plaquetas

células vizinhas

nociceptores vizinhos

PRGC

Catecolaminas (Nadr) Pg

Subst. Algiogênicas

estímulo

indireto

PG E2

mast.(Hist.), plaq.(5HT),

endotélio (bradicinina)

estímulo

direto

LESÃO


estímulo

indireto PG E2

reflexo

axônio-axonal



estímulo

direto

LESÃO

SNC

Neurocininas

Somatostatina e PRGC

estímulo

direto

LESÃO

SNC


estímulo

indireto

PG E2

reflexo

axônio-axonal

Neurocininas

PRGC e Somatostatina



estímulo

direto

LESÃO

SNC

estímulo

indireto

histamina

mastócitos

serotonina

bradicinina

endotélio

plaquetas

#

K+

H+

enzimas

bradicinina

serotonina

histamina

#

#

#

# # #

#

#

#

#

#

# #

#

#

#

#

K+

H+

enzimas

bradicinina

serotonina

histamina

K+

H+

enzimas

bradicinina

serotonina

histamina

prostaglandinas

#

Aumentam a afinidade dos receptores do atracadouro externo

#

K+

H+

enzimas

bradicinina

serotonina

histamina

#

# # #

#

#

#

#

# #

#

#

#

#

Pg reforço

da adesão

intercelular

K+

H+

enzimas

bradicinina

serotonina

histamina

prostaglandinas

#


#

#

K+

H+

enzimas

bradicinina

serotonina

histamina

prostaglandinas

#


# #

# #

#

# # #

#

# # #

#

# # #

#

migração

elementos

figurados

# #

# #

#

# # #

#

# # #

#

# # #

#

migração

elementos

figurados (concentração

maior de substâncias

algiogênicas)

# #

# #

#

(concentração

maior de substâncias

algiogênicas)

migração

estímulo

direto

LESÃO

SNC


estímulo

indireto

PG E2

proteases reflexo

axônio-axonal

Subst. “P”

PRGC

mast.(Hist, PG, triptase),

plaq.(5HT), endotélio (bradicin.)

. . .

. .

PAR

estímulo

direto

LESÃO

SNC


estímulo

indireto

PG E2

proteases reflexo

axônio-axonal

neurocininas

PRGC

calcitonina

mast.(Hist, PG, triptase),

plaq.(5HT), endotélio (bradicin.)

. . .

. .

Receptor

de proteases

Receptor

de opiáceos

Antagonistas PAR 2

Os “PAR 2” são receptores das terminações nervosas sensitivas, cuja ativação parece impelir a liberação de subst. “P” e o “PRGC”, que por sua vez agirão também em mastócitos.

Os bloqueadores destes receptores: novos AAINE do século XXI ?

Receptores presentes em outras membranas além da superfície dos receptores dolorosos (homeostase, sobrevivência de organelas, células, indivíduos...)

Bunnett N.Nature Med 2000;6:151-8

Analgésicos

antiinflamatórios não esteróides

Bloqueadores de cicloxigenase (1970)

Bloqueadores seletivos / específicos

COX 1 X COX 2 (1990)

Associações com óxido nítrico

Nitroaspirina (1994)

Bloqueadores de receptores de

proteinases (triptases) PAR 2 (2000)

Analgésicos (A I N E s)

Antigos: maior analgesia e maior toxicidade. Nefrectomia química...

Modernos (ISCOX 2): segurança (GI, rins, teratogênese,...) com menor analgesia.

Associações com óxido nítrico são antitrombóticas promissoras (rins ?).

Cetoprofeno (ação central, anti-NMDA, potência)

PAR 2 (anti-receptores de proteases)

Dipirona: injustiça? (COX2/NMDA)

Antiintegrinas (?)

fosfolipideos

ácido

aracdônico

hidroperóxidos

endoperóxidos

DOR

INFLAMAÇÃO

COAGULAÇÃO

AÇÃO DOS AAIE

ALERGIA

Proteínas

citocinas

leucotrienos

PGE2

PGI1

PCL

TBX

fibras

C e Ad

gânglio

sensitivo

trato

espinotalâmico

corno

posterior

trato de

Lissauer

trato

espinotalâmico

neurônio

pseudounipolar

raiz ventral

raiz dorsal

neurônio pseudo- -unipolar

substância gelatinosa

trato de Lissauer

via ascendente

jooj

fibras

C e Ad

gânglio

sensitivo

trato

espinotalâmico

corno

posterior

fibras

C e Ad

gânglio

sensitivo

trato

espinotalâmico

corno

posterior

Desfecho

&

Sensibilização

central

estímulação

contínua e intensa

gânglio

sensitivo

trato

espinotalâmico

corno

posterior

Aumento do campo

receptor de neurônios

C Ad

Ad Ad Ad

Ad C Ab

WDR específico específico

Sistema límbico

Sistema reticular

Tálamo & Córtex

AITM BITM

1/3 A 1/2

das fibras

Ab

Ad

C

estímulos de baixa

intensidade

Ab

Ad

C

estímulos de baixa

intensidade

gânglio

sensitivo

corno

posterior

estímulos de baixa

intensidade

ETA

ETL

Órgãos sensitivos

periféricos

córtex

sensitivo

Medula

espinhal

Nervo

pele

vasos vísceras

tendões

articulações

glândulas

Apenas 3 neurônios,

2º sempre cruzado

1 2

3

4

5

6 WDR

+

++++

Lâminas de Rexed

Corno

posterior

unidades

multimodais

de convergência

Dor referida

Hiperalgia

mecânica

secundária

prolongamento de neurônio

aferente

neurônio de 2 ª ou

3 ª ordem

modificação

genética

D t

Mediadores químicos das

vias centrais de nocicepção

• Subst. P

• Subst. K

• NC A

• NC B

• octapeptídeo /

colecistoquinina

• Somatostatina

• PRGC

• angiotensina II

• Peptídeo vasoativo intestinal

• dinorfina

• encefalinas

• fator liberador de corticotrofina

• arginina/vasopressina

• oxitocina

• liberador de gastrina

• galanina

•glutamato

•aspartato

•serotonina

•dopamina

•tirosina

•adenosina

neuropeptídeo

•fator de

cresc. nervoso

•bombesina

receptores espalhados

em todo SNC ou periférico

quisqualato

kainato

NMDA

aminoácidos

excitatórios

neurônio

aferente

primário

Conexão freqüente de vias

facilitadoras / estimulantes

mediador“padrão”

excitatório (abundante)

NMDA KA Q Gli

aminoácidos

excitatórios

face préssináptica

Ca++

Na+

Na+ Na+

Ca++

neurônio de segunda ou terceira ordem

Mg++

aminoácidos

excitatórios


Ca++

Glutamato e outros aminoácidos

excitatórios são liberados (processo

cálcio dependente) pela despolarização

aminoácidos

excitatórios


Ca++

Processo de transporte ativo de

alta afinidade de reabsorção e

inativação de aminoácidos

excitatórios.

NMDA KA Gli

aminoácidos

excitatórios Ca++

Na+

Na+ Na+

neurônio de segunda

ou terceira ordem

Mg++

diacilglicerol

inositol

trifosfato

QUIS

fosfo

lipase

C

fosfoinositol hidrólise

2os mensageiros

gli NMDA Na++

Ca++

K+ sítios de

fosforilação

NMDA KA Q Gli

aminoácidos

excitatórios


Ca++

Na+

Na+ Na+

Ca++

neurônio de segunda ou terceira ordem

Mg++

ON

óxido nítrico

sintetase

O2

L-arginina

L-citrato

NADPH

GMPc

GTP

GC

NC1

Glu

óxido

nítrico mediador

retrógrado

incremento,

manutenção e

perpetuação

memória

celular

da dor

Reflexos nociceptivos:

• motores (contração muscular)

• disautonômicos (NE ou ACh)

estímulos

dolorosos

Reflexos nociceptivos

motores:

• contração muscular

• espasmos musculares

• câimbras

• sindr. miofascial

estímulos

dolorosos

Contração simultânea de

agonistas e antagonistas

movimento = dor movimento

= DOR

Artralgia inicial

Odontalgia inicial

Picada de inseto

dor

referida

Síndrome dolorosa miofascial

(sobreposta à dor original)

70% dos doentes com

dores oncológicos tem

mais de um tipo de dor,

e 92% destes tem SMD


disautonômicos:

• NE

• ACh

estímulos

dolorosos

Síndrome

dolorosa

regional complexa • Distrofia

• Causalgia


• contração muscular

• disautonomia (NE)

• disautonomia (ACh)

estímulos

dolorosos

Fisioterapia

Bloqueio peridural

Bloqueio ganglionar


disautonômicos

•NE

estímulos

dolorosos

vasoconstrição, isquemia,

neuropatia isquêmica,

sensibilização, hiperalgia,

alodínea, hiperpatia...

Bloqueios

simpáticos

Físio

Cinesio

Correntes

Efáticas Lesões

parciais

Músculos

fibra motora

fibras Ad e C

comando

motor

dor

Lesões parciais

Formação de neuromas

Formação de neuromas

gênese de potenciais

de ação: formação

de marca-passos

Catecolaminas (Nadr) Pg(s)

Neuroma hiperalgesia

hiperpatia e

alodínea

Dependência metabólica

Neurônios

&

Sinapses

LESÃO

Dependência metabólica Neurônios & Sinapses

Desaferentação:

uma agressão à

distância

LESÃO

Desaferentação moderada

• sobrevivência

• silêncio

funcional

• disfunção

Desaferentação intensa

LESÃO

Desaferentação intensa

• Alteração

. metabólica intensa

• necrose

Necrose

ruptura da membrana

Células

remanescentes

• período de

silêncio funcional

• regeneração

• disfunção com

hiperatividade

Choque

medular

Dor

e/ou

espasticidade

células

remanescentes

hiperativas

espasticidade

(neurônio motor)

dor mielopática

(neurônio sensitivo)

Uso crônico de opiáceos

Abstinência

dolorosa

Metadona Neurolépticos

estímulos

dolorosos

reflexos

nociceptivos

LC

locus ceruleus

BVMR

bulbo ventromedial rostral

opiáceos

segurança

dor

5-HT1

recep. K C.cisto.c.B

Facilitação descendente

estimulação de baixa

intensidade provoca

resposta de facilitação

+

+

estímulos

dolorosos

reflexos

nociceptivos

LC loco cerúleo

BVMR bulbo ventromedial rostral

substância cinzenta

periventricular e

periaqueductal

estresse

medo

dor

opiáceos

endógenos

5HT ACh

Hemisf.

cerebral

mesencéfalo

ponte

bulbo

medula

-

-

NE

Inibição

+ -

- -

2 º neurônio

Inibição descendente

+ -

- -

2 º neurônio

Inibição descendente

-

dor crônica

dor aguda

encef.

endorf.

Obrigado pela atenção!

José Oswaldo

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