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Seguimento Farmacoterapêutico de Pacientes Oncológicos III

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Quimioterapia hormonal 3

Outros tratamentos 4Transfusão de sangue 4Fatores de crescimento hematopoéticos 6Transplante de medula óssea 8

Particularidades dos pacientes oncológicos 10Síndrome da lise tumoral (SLT) 10Cálculo de clearance de creatinina (fórmula de Cockcroft-Gault) 13Anticoaguloterapia 15Neutropenia febril 19Vancomicina 21Manejo das náuseas e vômitos 22Manejo da dor 25Mucosite 26Outras complicações bucais 27

Estadiamento 27Sistema de estadiamento Ann Arbor/AJCC 27Sistema TNM 28

Escala de performance 28

Cálculo da superfície corpórea 29

Referências bibliográficas 32

SUMÁRIO


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QUIMIOTERAPIA HORMONAL

Os tumores hormônio-dependentes podem originar-se a partir de vias metabólicas controladas pelos hormônios, que são lançados na corrente sanguínea até atingir o órgão-alvo nutrido por eles. Se houver alterações na secreção hormonal natural, poderão ocorrer mutações celulares que podem ser malignas, levando a promoção de células neoplásicas (SILVA et. al., 2004).

Os principais cânceres hormônio-dependentes são os de mama, útero, ovário, testículo, próstata e tireoide e o osteossarcoma, que possuem o mecanismo mutagênico idêntico e diferenciam-se apenas pela ação de hormônios diferentes e específicos. (SILVA et. al., 2004).

Anastrozol (Arimidex)

Indicação: câncer de mama (inibidor estradiol).

Principais efeitos colaterais: fraqueza, dor óssea, muscular, nas costas e no peito, cefaleia, depressão insônia, ansiedade, ondas de calor, catarata, vasodilatação, edema, erupções cutâneas, cabelo “fino”, vômitos, constipação, anorexia, secura vaginal, faringite, dispneia.

Potencial emetogênico: baixo (PEDROSO; OLIVEIRA, 2007).

Bicalutamida (Casodex)

Indicação: carcinoma de próstata.

Principais efeitos colaterais: febre, calafrios, náusea e vômito, reações de hipersensibilidade e anafilaxia (usar anti-histamínicos e corticoides), crise de ansiedade, morte súbita, leucopenia, depressão medular (leve), síndrome da disfunção cerebral, AVC (acidente vascular cerebral), coma, hipotensão, broncoespasmos, coagulopatia, pancreatite, hiperglicemia não cetótica, hepatopatia.

Potencial emetogênico: baixo (PEDROSO; OLIVEIRA, 2007).

Ciproterona (Androcur)

Indicação: câncer de próstata inoperável.

Principais efeitos colaterais: cansaço, inquietação, inibição da libido, depressão, ginecomastia, inibição reversível da espermatogênese, osteosporose, disfunção hepática.

Potencial emetogênico: mínimo (PEDROSO; OLIVEIRA, 2007).

Flutamida (Eulexin)

Indicação: carcinoma de próstata.


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Principais efeitos colaterais: fraqueza, ansiedade, confusão, depressão, ansiedade, insônia, cefaleia, náuseas e vômitos, dispneia, anorexia, constipação, hepatotoxicidade grave, ondas de calor, impotências, redução da libido, anemia, leucopenia, trombocitopenia.

Potencial emetogênico: baixo a moderado (PEDROSO; OLIVEIRA, 2007).

Tamoxifeno (Noladex)

Indicação: câncer de mama metastático.

Principais efeitos colaterais: cefaleia, tontura, depressão, alterações do humor, náusea, edema (por retenção de líquidos), reações cutâneas, alopecia, ondas de calor, sangramento e secura vaginal, irregularidade do ciclo menstrual, hipercalemia, leucopenia, plaquetopenia, catarata, retinopatia.

Potencial emetogênico: baixo a moderado (PEDROSO; OLIVEIRA, 2007).

OUTROS TRATAMENTOS

Transfusão de sangue

Pacientes oncológicos com doença hematológica que apresentam células malignas e sintomas importantes necessitam de outras condutas terapêuticas além das terapias tradicionais. A transfusão de sangue com concentrado de hemácias (CH) e de plaquetas (CP) é utilizada para corrigir a anemia (por falha na produção de células hematopoéticas) e hemorragias em pacientes com trombocitopenia importante (relacionada à aplasia medular ou à queda na produção de plaquetas), respectivamente. Essas transfusões são realizadas por diversos doadores diferentes para o mesmo receptor, o que acarreta aloimunização. O sistema HLA (leucocyte human antigen) é um padrão de proteínas de superfície celular que identifica a célula como “própria” ou “não própria”. Cada doador possui um HLA diferente, de modo que, com as várias transfusões, o receptor recebe diversos tipos. Assim, passa a produzir anticorpos contra esses HLA diferentes dos seus, destruindo os leucócitos da transfusão e tornando-a pouco aproveitável. Assim, a aloimunização ocorre devido à presença de leucócitos “contaminantes” nos hemoderivados (ARRUDA et al., 2008).

Existem algumas medidas utilizadas para diminuir a incidência de aloimunização nos pacientes que necessitam de politransfusões (muitas transfusões) de hemocomponentes, tais como deleucotizar (eliminar a presença de leucócitos) os CH e os CP, procurar manter um número reduzido de doadores (pool de plaquetas por buffy-coat), retirar os doadores que já possuam aloimunização, observar se os doadores são HLA compatíveis com os receptores, avaliar se o paciente adquiriu antígenos contra HLA após politransfusões, monitorando assim a produção de aloanticorpos (ARRUDA et al., 2008).

Além disso, pacientes pós-transfusão podem apresentar alguns sintomas, como febre, calafrios, prurido e vermelhidão (urticária) devido às reações imunológicas, causadas pelo próprio organismo, que são consideradas leves ou reações alérgicas. Esses sintomas são facilmente tratados e devem ser previstos, principalmente quando já houve relato do paciente anteriormente. O uso profilático de hidrocortisona 100 mg, hidroxizine 25 mg ou difenidramina 50 mg e dipirona 1 g (EV ou VO) antes e após as transfusões evita o aparecimentos dessas reações adversas.


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Outro fator importante a se considerar em pacientes politransfundidos é a sobrecarga de ferro. O nível de ferro corporal normal de um ser humano varia de 3 g a 4 g. Em uma bolsa de CH, existe cerca de 200 mg a 250 mg de ferro, sendo de 1 mg a 2 mg a perda natural. O paciente que recebe uma bolsa de CP a cada 15 dias recebe em média 24 bolsas no ano, o que acumulará de 4,8 g a 6 g de ferro, aproximadamente. Após quatro anos de transfusões, terá recebido cerca de 20 g a 25 g de ferro, níveis altíssimos, em que começam a ocorrer sequelas relacionadas à sobrecarga do mineral.

Para o corpo humano, essa sobrecarga pode ser potencialmente perigosa, já que não é possível eliminar o excesso de ferro, que se acumula em órgãos como o fígado e o coração. Medicamentos quelantes (ligam-se ao ferro promovendo a sua remoção do organismo) são utilizados no tratamento da sobrecarga (SOUTO, 2006; BENNETT, 2009).

A deferoxamina e o deferasirox são medicamentos aprovados pela Food and Drug Administration (FDA), lançados em 1970 e 2006 respectivamente, para o tratamento de sobrecarga de ferro. Outra droga utilizada é a deferiprona, licenciada em 1982 para uso na Europa pela Agência Europeia de Medicamentos (EMEA) e para outros países (exceto os EUA) (LOGGETTO, 2006; BENNETT, 2009).

O deferoxamina (Desferal) é isolado como quelato de ferro a partir do Streptomyces pilosus, tratado quimicamente para obter o quelante livre do metal. É hexadenteado, com afinidade alta pelo ferro, que, após a ligação, forma um complexo estável que é excretado na bile e na urina. Possui pobre biodisponibilidade oral e curto tempo de meia-vida plasmático, tornando a administração demorada, já que sua infusão necessita ser lenta (endovenosa ou subcutânea em doses recomendadas de 20 mg a 60 mg/kg/dia), de 8 a 12 horas por dia. Também deve ser administrado de cinco a sete vezes na semana para que haja boa efetividade. Diversas reações podem ocorrer, como alergias (prurido, pápulas), disúria, desconforto abdominal, diarreia, febre, câimbra nas pernas e taquicardia (BRUNTON et al., 2010).

O deferasirox (Exjade) é um quelante tridentado, possui forma farmacêutica oral, que se liga ao ferro com uma elevada afinidade, numa razão 2:1, ou seja, requer duas moléculas para formar um complexo estável com cada átomo de ferro. Sua eliminação é pelas fezes. O medicamento possui meia-vida plasmática de 11 a 19 horas e está disponível na forma de comprimido dispersível, devendo ser tomado uma vez ao dia, no mesmo horário, com estômago vazio, 30 minutos antes da ingestão de alimentos. A dose recomendada é de 10 mg a 30 mg/kg/dia (SOUTO, 2006).

A deferiprona (Ferriprox,1,2-dimethyl-3-hydroxypyrid-4-one, L1) é um quelante bidenteado sintético, desenvolvido no King’s College de Londres. Na forma farmacêutica oral, possui alta absorção intestinal, e todo o ferro quelado é eliminado pela urina. Possui poder de quelação menor que o deferoxamine, pois são necessários três moléculas de deferiprona para ligar a uma de ferro.

É utilizado como segunda linha de tratamento para pacientes intolerantes ou com resposta insatisfatória ao tratamento com deferoxamine, apesar de ter maior efetividade que este na profilaxia de sobrecarga de ferro cardíaca. As reações adversas relatadas são náuseas e vômitos, dores abdominais, artralgias, elevação dos níveis séricos de alanina transaminase, neutropenia, aumento do apetite e agranulocitose. É contraindicada em pacientes que apresentem histórico anterior de neutropenia e de agranulocitose (BENNETT, 2009).


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Está representado na figura 1 um resumo da terapia com quelantes para sobrecarga de ferro, na qual se pode observar os três medicamentos já citados com suas respectivas vias de administração, doses diárias e posologias recomendadas.

Figura 1. Resumo da terapia de sobrecarga de ferro com quelantes de ferro. Fonte: Bennett (2009).

Fatores de crescimento hematopoéticos

Os fatores de crescimento demonstraram melhorar a anemia dos pacientes estimulando a produção de células e a redução do excesso de apoptose (morte celular programada) das células na medula óssea (MO) (LORENZI, 2006).

A eritropoetina (EPO) é secretada por células tubulares endoteliais peritubulares dos rins e tem papel fundamental na eritropoese. Embora não seja o único fator de crescimento responsável, é o mais importante, atuando de vários modos no sentido de aumentar o número de células que darão origem aos eritrócitos. Possui eficácia elevada quando encontra ferro disponível para a produção de hemoglobina (LORENZI, 2006a).

A eritropoetina humana recombinante (epoetina α) (Eprex®) é praticamente idêntica ao hormônio endógeno. Os pontos principais de atuação são: estimular a proliferação das células indiferenciadas da medula óssea; estimular o amadurecimento das células indiferenciadas, tornando mais rápida a eritropoese; estimular a síntese da hemoglobina; aumentar a taxa de reticulócitos no sangue. Sua apresentação é em frascos de aplicação para administração única de 2.000 U/ml a 40.000 U/ml. A administração é venosa ou subcutânea, com uma frequência de até três vezes por semana. Possui uma meia-vida no plasma de quatro a oito horas, que é suficientemente duradoura para a proliferação celular (BRUNTON et al., 2010).

Análogos sintéticos de EPO estão sendo utilizados e demonstram uma reposta tão eficaz quanto as próprias apoetinas α, como é o caso da darbepoetina α (Aranesp®), produzida por tecnologia genética


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em células do ovário de hamsters chineses. Possui um mecanismo de ação muito semelhante ao da EPO endógena, interagindo com as células-tronco (stem cell) para aumentar a produção de eritócitos.

A diferença básica entre a EPO (eritropoetina recombinante humana ou apoetina α) e a darbepoetina α são as cadeias de oligossacarídeos, pois a EPO contém três cadeias, enquanto que a darbepoetina α contém cinco, o que confere assim um tempo de meia-vida mais prolongado, aproximadamente 24 horas. Por isso, pode ser administrada até a cada quinze dias, proporcionando mais conforto ao paciente, que receberá menor número de aplicações e, se for ambulatorial, não precisará ir tantas vezes por semana até o ambulatório para receber a medicação (LORENZI, 2006a).

O fator de estimulação de colônias de granulócitos/macrófagos (GM-CSF) humano recombinante sargramostim (Leukine®) (glicoproteína de 127 aminoácidos produzida por leveduras) é considerado idêntico ao produzido endogenamente, e sua principal função é a estimulação da mielopoiese. Inicialmente, sua utilização clínica foi em pacientes submetidos a TMO autólogo, demonstrando que, a morbidade era significativamente diminuída ao se reduzir a duração da neutropenia, sem qualquer mudança na sobrevida desses pacientes e sem risco de recidiva precoce do processo neoplásico.

O fator estimulador de colônia de granulócitos (G-CSF) humano recombinante filgrastim (Granulokine®) (glicoproteína de 175 aminoácidos produzida pela Escherichia coli) é considerado diferente do G-CSF natural por não ser glicosilado e conter uma metionina N-terminal adicional. Seu mecanismo de ação consiste em estimular as unidades formadoras de colônias de granulócitos (CFU-G) aumentando a produção de neutrófilos e fortalecendo as funções fagocíticas e citotóxicas dos neutrófilos. Esses dois elementos estão sendo utilizados como uma opção em pacientes com contagem baixa de leucócitos (glóbulos brancos) e pelo menos uma infecção, podendo diminuir o tempo de hospitalização em decorrência de neutropenia febril (BENNETT, 2009; BRUNTON et al., 2010).

A forma de administração de sargramostim é uma a sete vezes por semana, por injeção subcutânea ou intravenosa lenta na dose de 125 mg a 500 mg/m2/dia, aumentando rapidamente os níveis de GM-CSF, que diminuem logo após, com meia-vida de duas a três horas. A administração de filgratim é por injeção subcutânea ou infusão intravenosa durante pelo menos 30 minutos, uma a sete vezes por semana, em doses de 1 mg a 20 mg/kg/dia, com uma meia-vida plasmática de 3,5 horas em ambas as vias. As reações adversas de ambas as drogas consistem em dor óssea leve a moderada, mal-estar, sintomas gripais, febre, diarreia, dispneia e erupções cutâneas (BRUNTON et al., 2010).

O G-CSF humano recombinante pegilado (pegfilgratim - Neolastim®) é produzido pela conjugação de uma metade polietilenoglicol ao resíduo metionina N-terminal da glicoproteína G-CSF produzida pela E. coli. A depuração da pegfilgratim por filtração renal é minimizada, tornando a depuração mediada por neutrófilos a via primária de eliminação. Consequentemente, sua meia-vida é maior que a do filgratim, permitindo maior duração de ação sustentada e administração menos frequente. A dose recomendada é de 6 mg, administrada por via subcutânea, o que também proporciona mais conforto ao paciente. O grande diferencial dessas drogas é alto custo (BRUNTON et al., 2010).


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Transplante de medula óssea

O transplante de medula óssea (TMO) ou transplante de células-tronco hematopoéticas (TCTH) é usualmente considerado o tratamento com maiores chances curativas para pacientes com câncer hematológico. É um procedimento que envolve a transfusão de células progenitoras saudáveis (células-tronco) da medula óssea, do sangue circulante ou do cordão umbilical de um doador. Existem vários tipos de TMO: o transplante autólogo ou autogênico, que é aquele em que se utilizam as células da MO do próprio paciente; o transplante alogênico, que é aquele em que se utilizam as células da MO de um doador compatível, geralmente um parente próximo; o transplante singênico, que é aquele em que se utilizam células da MO de um irmão gêmeo idêntico; e o transplante de cordão, que é aquele em que se utilizam células do sangue do cordão umbilical de um doador compatível ou do próprio paciente (preservado após o nascimento) (MOTTA; LOBO; MENEZES, 2005; BENNETT, 2009).

As células da MO a ser doadas são obtidas por meio de várias punções do osso do quadril do doador por aspiração, retirando-se um volume de células da medula do doador de 10% do seu peso, no máximo (entre 10 ml/kg e 15 ml/kg de peso do receptor). Esse processo não causa nenhum dano à saúde do doador. A retirada das células progenitoras pode ser realizada também por meio de um equipamento especial separador de células num processo conhecido por aférese, na qual o doador é ligado ao equipamento por meio de uma agulha inserida em uma das veias do braço, que irá puncionando o sangue periférico e centrifugando para obtenção apenas dessas células, que são armazenadas em uma bolsa. O restante do sangue é inserido novamente no doador (MOTTA; LOBO; MENEZES, 2005; BENNETT, 2009).

O TCTH só é aplicável a cerca de 8% dos pacientes, já que existem fatores como idade (a maioria dos casos só é diagnosticado em pacientes com idade acima de 60 anos), comorbidades e disponibilidade de doador compatível (HLA compatível no cromossomo 6).


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Figura 2. Representação do cromossomo 6, onde “q” representa o braço longo e “p” o braço curto do cromossomo. Em “p”, estão os genes que determinam a compatibilidade entre doador e receptor.

Fonte: http://www.combateaocancer.com/wp-content/uploads/2011/12/grafico.jpg.

Motta e Lobo (2005) demonstram, através de estudos que, a sobrevida livre da doença em pacientes submetidos ao TCTH por doadores aparentados HLA-idênticos em três anos varia de 29% a 40%, a mortalidade não relacionada à recidiva varia de 37% a 50%, e a taxa de recidiva, de 23% a 48%, mostrando um bom perfil de sobrevida para pacientes submetidos ao procedimento. Entretanto, mostra também a complexidade desse tratamento, com um índice de mortalidade mediano (MOTTA; LOBO; MENEZES, 2005).

Para TCTH autólogo, as principais restrições são as dificuldades em se alcançar remissão citogenética e mobilização hematopoiética desse paciente. Quando se compara pacientes que receberam o transplante alogênico e outros que receberam o autogênico, a sobrevida livre de eventos é muito semelhante para os dois grupos (31% e 27%, respectivamente). É claro que, para cada caso, existe uma particularidade de eventos, e a escolha do tipo de transplante baseia-se na individualidade de cada paciente (TABAK; PEREIRA; NOGUEIRA, 2010).


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PARTICULARIDADES DOS PACIENTES ONCOLÓGICOS

Já percebemos que pacientes oncológicos exigem grande atenção da avaliação farmacêutica, devido à alta criticidade da doença e à quantidade de efeitos colaterais proporcionados pelos quimioterápicos, que podem causar distúrbios graves e levá-los à morte. O profissional farmacêutico precisa conhecer esses efeitos e saber indicar, solicitar ajuste de dose, substituição ou suspensão de medicações adjuvantes ao tratamento, observando interações medicamentosas e efeitos colaterais causados pela adição de um deles, pois podem causar sintomas parecidos com o quimioterápico e confundir a equipe médica. Conhecer a droga e o paciente é essencial para a eficácia do tratamento.

O paciente oncológico associado ao uso de quimioterápicos possui uma linha muito tênue entre a vida e a morte. A observação dos exames laboratoriais é uma ferramenta muito útil, e o farmacêutico clínico deve saber analisar alguns parâmetros essenciais para auxiliar a equipe multiprofissional.

Síndrome da lise tumoral (SLT)

A síndrome da lise tumoral (SLT) pode ocorrer logo após o início do tratamento com quimioterapia citotóxica. Ela é caracterizada pela destruição maciça de células tumorais, com extravasamento do conteúdo intracelular (potássio, fósforo e ácidos nucleicos) para a circulação sanguínea, causando hiperfosfatemia, hipercalemia, hiperuricemia, hipocalemia e insuficiência renal aguda (IRA). A probabilidade de a SLT ocorrer depende da agressividade da doença, do volume tumoral, da efetividade do tratamento citotóxico e da tomada de medidas profiláticas. Apesar de ser associada ao tratamento quimioterápico, pode ocorrer espontaneamente. Pacientes que já possuam níveis altos de ácido úrico antes do início do tratamento têm risco aumentado (MARADEI; ARCURI; TABAK, 2011).


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Figura 3. Pacientes com maior risco para SLT. Fonte: Maradei, Arcuri e Tabak (2011).

Para diagnosticar, utilizam-se parâmetros clínicos e laboratoriais:

a. Laboratorial: é necessário que ocorram no mínimo dois dos seguintes critérios: elevação de ácido úrico, fósforo, potássio (maior que 25% do valor basal ou do limite da normalidade) ou diminuição de cálcio iônico (maior que 25% do valor basal do limite normalidade).

b. Clínica: clearance de creatinina (ClCr) < 60 mL/min, convulsão, hipocalcemia sem sintomas, arritmia cardíaca ou morte. Somente a dosagem sérica de creatinina não diagnostica (MARADEI; ARCURI; TABAK, 2011).


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Figura 4. Parâmetros de diagnósticos. Fonte: Maradei, Arcuri e Tabak (2011).

A profilaxia é um importante aliado para evitar a SLT propriamente dita, já que, uma vez instalada, é um quadro grave, com consequências potencialmente fatais.

Figura 5. Profilaxias. Fonte: Maradei, Arcuri e Tabak (2011).

Uma vez instalada, a síndrome da lise tumoral deve ser tratada com atenção e muito critério, pois o tratamento, basicamente, é de suporte. O tratamento com rasburicase deve ser utilizado em pacientes com elevação de ácido úrico. A diálise deve ser empregada quando houver hiperfosfatemia e hipercalemia, e não se deve postergar hemodiálise em indivíduos que desenvolvem, secundária à síndrome, hipervolemia - muito fluido no sangue em circulação.. Em casos de hipocalcemia assintomática ou sem repercussão


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eletrocardiográfica, não há necessidade de tratamento. Se houver escolha por reposição de cálcio, deve-se tomar cuidado, pois o fosfato de cálcio pode se precipitar nos túbulos renais, piorando a síndrome. A hiper-hidratação precisa ser suspensa, e o paciente deve ter avaliação clínica e laboratorial. (MARADEI; ARCURI; TABAK, 2011).

Cálculo de clearance de creatinina (fórmula de Cockcroft-Gault)

A creatinina é liberada na corrente sanguínea por processos metabólicos de contração muscular e é um importante marcador para avaliação da função renal dos pacientes, por meio do cálculo de depuração (clearance) da creatinina plasmática. Como a quantidade de creatinina endógena produzida é proporcional à massa muscular, sua produção varia com o sexo e a idade da pessoa, sendo que um homem não obeso excreta em torno de 1,5 g/dia e uma mulher, 1,2 g/dia (valores de referência).

Figura 6. Fórmula de Cockroft-Gault. Fonte: http://www.scielo.br/img/revistas/rbort/v46n3/a02fig2.jpg.

Para realizar o cálculo, são necessários alguns dados, como a idade em anos do paciente, o peso (de preferência, o mais atual possível), o sexo e o valor laboratorial da creatinina séria deste paciente.

Por exemplo, uma mulher de 53 anos, pesando 67 kg e com creatinina de 1,66 mg/dL:


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Figura 7. Resultado laboratorial de creatinina e ureia sérica. Fonte: http://www.cleber.com.br/examescleber/2012/creatinina.

ClCr = (140 – 53) x (67) / 1.66 x 72

ClCr = 5829 / 119,52

ClCr = 48,77 x 0,85 (porque é do sexo feminino)

ClCr = 41,45mL/min

*ClCr = Clearance de creatinina.

O valor normal de um paciente saudável seria maior ou igual a 60 mL/min, e o resultado de 41,45 mL/min significa que o rim está levemente comprometido. Se ela está realizando um exame de rotina, seria apenas indicada hidratação, porém, se está em uso de medicações que possam comprometer a função renal, como antibióticos e quimioterápicos excretados pelo rim, seria necessário observá-la e monitorá-la.

A ureia também é considerada um marcador para avaliação da função renal. Geralmente, na interpretação do exame laboratorial, quando a creatinina está alterada (acima dos valores de referência), a ureia também estará (figura 7).


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Figura 8. Equação de Cockcroft-Gault para pacientes obesos. *IMC = índice de massa corpórea. Fonte: Jarmelo (2011)

Anticoaguloterapia

Pacientes oncológicos são muito suscetíveis a eventos vasculares, que podem ocorrer mesmo antes do diagnóstico estabelecido e ser agravados com o início do tratamento, já que o próprio câncer representa um estado pré-trombolítico.

O câncer constitui um grupo de células malignas que induzem a ativação da coagulação por meio de moléculas pró-coaguladoras. O fator tissular (FT) é uma glicoproteína transmembrana e é a principal molécula ativadora da coagulação sanguínea, sendo extremamente expressada no processo de evolução tumoral. Em condições normais, é produzida apenas em tecidos perivasculares e não pelo endotélio (TABAK; TORRES; NAHOUM, 2011).

Quando há uma lesão vascular, inicia-se a cascata da coagulação pelo FT, em que este forma um complexo com o fator VII, ativando-o (VIIa), o que ativa o fator X (Xa). O fator Xa estimula a protrombina na formação de trombina, que é catalisada em fibrinogênio e fibrina, formando assim, por meio desta última, o coágulo (TABAK; TORRES; NAHOUM, 2011).


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Figura 9. Mecanismo de ação para coagulação normal. Fonte: Tabak, Torres e Nahoum (2011).

Em pacientes oncológicos, outros fatores ativam também o fator tissular e o fator X, aumentando a coagulação sanguínea (TABAK; TORRES; NAHOUM, 2011).

Figura 10. Mecanismo de ação para coagulação em pacientes oncológicos. Fonte: Tabak, Torres e Nahoum (2011).


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Figura 11. Fatores de risco laboratoriais e estratificação de risco por pontos. Fonte: Tabak, Torres e Nahoum (2011).


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Figura 12. Fatores de risco. Fonte: Tabak, Torres e Nahoum (2011).

O uso de profilaxia para pacientes com risco de evoluir para um processo trombolítico é muito eficaz. Para isso, é necessária a escolha da melhor terapia, que pode ser química ou mecânica. A profilaxia química (ou quimioprofilaxia) é o uso de medicamentos como heparina de baixo peso molecular – HBPM (enoxaparina sódica, Clexane®), heparina não fracionada – HNF (heparina, Liquemine®), fondaparinux (fondaparinux sódico, Aristra®) e cumarínicos (varfarina sódica, Marevan®, Coumadin®). Já a profilaxia mecânica é o uso de meias de média compressão (Kendall®) e compressor pneumático.

A enoxaparina é largamente utilizada no meio hospitalar e exige alguns cuidados na administração, tais como:


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Figura 13. Cuidados na administração da enoxaparina. Fonte: Jarmelo (2011).

Outro cuidado que se deve ter quando se utiliza essa medicação é com sua excreção, pois ela ocorre via renal. Assim, os pacientes com insuficiência renal devem ter a dose ajustada pela metade (para avaliar o ajuste, realizar o cálculo do clearance de creatinina). A dose plena é 1 mg/kg/dia s. c. uma vez ao dia, ou 40 mg/dia. A heparina não fracionada é outra opção em substituição à enoxaparina em casos de pacientes com insuficiência renal (JARMELO, 2011).

A observação de exames laboratoriais de plaquetas, tempo de protrombina e INR é muito importante em pacientes em uso dessas medicações para permitir avaliar se a dose utilizada está satisfatória.

Neutropenia febril

A neutropenia febril é a febre em pacientes neutropênicos (com diminuição do número de neutrófilos). Pode ser o único indicativo de infecção, pois outros sintomas estarão atenuados, ocorre pós-quimioterapia e é considerada uma emergência médica (TORRES; TABACK, 2011a; 2001b).

A profilaxia deve ser considerada, principalmente quando o paciente é considerado de alto risco (contagem absoluta de neutrófilos - CAN < 500 células/mm3 ou < 1.000 células/mm3, instabilidade hemodinâmica, mucosite oral ou gastrointestinal, dor abdominal, náuseas e vômitos, alterações neurológicas como sonolência, confusão mental, hipoxemia ou DPOC associada, sinal de insuficiência hepática, sinal de insuficiência renal - ClCr < 30 ml/min, câncer fora de controle e performance status (PS) ruim, idade avançada) (TORRES; TABACK, 2011a; 2001b). Para esses pacientes, é importante o uso de medicações preventivas para não ocorrerem infecções oportunistas, observando sempre possíveis interações medicamentosas e performance desse paciente. O esquema fluconazol 150 mg uma vez ao dia, aciclovir 200 mg uma vez ao dia e sulfametoxazol + trimetoprima 80 mg + 160 mg três vezes na semana restringe o aparecimento de infecções fúngicas, virais e bacterianas, essencial para pacientes tão imunodeprimidos.


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O uso profilático de fatores de crescimento hematopoéticos mieloides (G-CSF – filgratim, GM-CSF – sargramostim) também reduz a incidência de neutropenia febril quando o risco de neutropenia e febre associada ao regime quimioterápico é superior a 20% (TORRES; TABACK, 2011b).

O tratamento para a neutropenia febril já instalada é realizado com antibioticoterapia empírica, analisando aquele que melhor será direcionado aos patógenos mais comuns e mais virulentos (TORRES; TABACK, 2011b).

Figura 14. Antibióticos mais utilizados para tratamento em adultos da neutropenia febril. Fonte: Torres e Taback (2011a).


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Vancomicina

A vancomicina é um antibiótico indicado no tratamento de infecções causadas por Staphylococcus epidermidis resistente à pneumonia, infecções relacionadas a cateter e meningite por enterococo resistente a meticilina. É uma droga irritante, podendo causar flebite no local da aplicação, reações eritematosas, com prurido e hipotensão, acometendo face, pescoço e tronco, denominada de síndrome do pescoço vermelho, quando administrada em infusão EV rápida. Pode causar ototoxicidade, por isso é muito importante que o farmacêutico clínico sempre pergunte para o paciente em uso dessa droga se ele observou algum déficit na audição. Também há risco de nefrotoxicidade, de modo que se deve monitorar constantemente o clearance de creatinina e analisar a vancomicina sérica para propor ajuste de dose quando necessário (CRFSP, 2011).

Em várias instituições, já existem protocolos estabelecidos para corrigir a posologia da vancomicina de acordo com o seu nível sérico para garantir um tratamento bactericida eficaz, propondo um roteiro de como iniciar e dar continuidade ao tratamento com esse antibiótico.

ClCr (mL/min)Peso corporal atual

50 - 90 kg > ou = 100 kg

<10 e dialíticos Iniciar com dose de 1 g. Dosar nível sérico de vancomicina após 24 h da primeira dose.

10 – 50Iniciar com dose de 1 g a cada 24 h - dosar a primeira vancomicina 30 min. antes da terceira dose.

Iniciar com dose de 1 g a cada 12 h - dosar a primeira vancomicina 30 min. antes da terceira dose.

>50Iniciar com dose de 1 g a cada 12 h - dosar a primeira vancomicina 30 min. antes da quarta dose.

Iniciar com dose de 1,5 g a cada 12 h - dosar a primeira vancomicina 30 min. antes da quarta dose.

Tabela 1. Doses iniciais de vancomicina baseada no peso corporal atual x ClCr do paciente. Fonte: CARRASCO et al. (2010).

Com o resultado da primeira vancocinemia, inicia-se o acompanhamento terapêutico, no qual as doses devem ser ajustadas para que o resultado atinja o nível recomendado. O nível terapêutico de vancomicina sérica recomendado varia entre 10 mg/mL e 20 mg/mL (em algumas instituições, de 15 mg/mL a 20 mg/mL) (CARRASCO et al., 2010).


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Figura 15. Farmacocinética da Vancomicina. Fonte: Adaptado de http://www.szpilman.com/CTI/protocolos/Vancomicina.pdf.

Concentração Sérica - Vale Ajuste de dose recomendada

< 9 mcg/dL

Diminuir o intervalo de dose, conforme o último aprazamento realizado:Se dose a cada 48h -> cada 24hSe dose a cada 24h -> cada 12hSe dose a cada 12h -> cada 8hSe dose a cada 8h -> cada 6h ou aumentar a dose em 250 mantendo o aprazamento

10-20 mcg/dL Sem alterações na posologia20-30 mcg/dL Diminuir a dose pela metade mantendo o aprazamento≥ 31 mcg/dL Suspende até realização da próxima vancocinemia

Figura 16. Exemplo para ajuste de dose da vancomicina. Fonte: http://www.szpilman.com/CTI/protocolos/Vancomicina.pdf.

Manejo das náuseas e vômitos

Náuseas e vômitos são considerados pelo pacientes como um dos efeitos colaterais dos quimioterápicos mais complicados e assustadores. A severidade desses sintomas pode determinar a não adesão do paciente ao tratamento completo, portanto, é importante o acompanhamento para a condução de ajustes posológicos por meio da análise do potencial emetogênico (mínimo, baixo, moderado e alto) da terapia citotóxica, avaliando cada droga prescrita no protocolo (ANDRADE, 2009).


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Grau de emotogenicidade Agente Grau de emetogenicidade AgenteAlto (>90%) Carmustina

Ciclofosfamida > 1,5g/m2CisplatinaDacarbazinaEstreptozotocinaMecloretamina

Alto (>90%) HexametilmelaminaLomustinaProcarbazina

Moderado (30-90%) AlemtuzumabeAzacitinaBendamustinaCarboplatinaCiclofosfamida < 1,5g/m2Citarabina > 1,0g/m2ClorafenibeDaunorrubicinaDoxorrubicinaEpirrubicinaIdarrubicinaIfosfamidaIrinotecano (Camptosar)Oxaliplatina

Moderado (30-90%) CiclofosfamidaImatinibeTemozolomidaVinorelbina

Baixo (10-30%) 5-FluorouracilBortezomibeCetuximabeCitarabina <1,0g/m2DocetaxelDoxorrubicina lipossomalEtoposideGencitabinaIxabepilonaMetatrexatoMitomicinaMitoxantronaPaclitaxelPanitumumabePenetrexedeTemsirolimusTopotecanoTrastuzumabe

Baixo (10-30%) CapecitabinaEtoposideEverlimusFludarabinaLapatinibeLenalidomidaSunitinibeTalidomidaTegafur uracil

Mínimo <10% 2-ClorodeoxiadenosinaBevacizumabeBleomicinaBussulfanoFludarabinaVimblastinaVincristinaVinorelbina

Mínima <10% 6-TioguaninaClorambucilErlotinibeGeftinibeHidroxiureiaMelfalanoMetotrexatoSorafenibe

Figura 17. Potencial emetogênico dos agentes antineoplásicos utilizados por via intravenosa (à esquerda) e via oral (à direita). Fonte: Caponero, Gardin e Melo (2011).


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Esses dois sintomas podem ser classificados numa escala de 1 a 5, conforme a gravidade:

Sintoma Gradação

Naúsea

1- Perda de apetite, sem alteração nos hábitos alimentares;2- A ingestão reduzida sem desidratação significativa, perda de peso, ou desnutrição (indica os fluidos endovenosos em menos de 24 horas);3- Ingestão calórica ou líquida inadequada, fluidos endovenosos, nutrição enteral ou nutrição parenteral total indicado faixa mínima de 24 horas;4 - Consequências fatais;5 - Morte.

Vômito

1- Um episódio em 24 horas;2- De dois a cinco episódios em 24 horas, indicando que a administração de fluidos endovenosos deve ser iniciada em menos de 24 horas;3- Seis ou mais episódios em 24 horas. indicando líquidos endovenosos ou nutrição parenteral mínima de 24 horas;4- Consequências fatais;5- Morte.

Figura 18. Classificação para gravidade das náuseas e vômitos. Fonte: Caponero, Gardin e Melo (2011).

As medicações utilizadas no controle de náuseas e vômitos podem ser divididas em três grandes categorias: os antieméticos, os pró-cinéticos e outras medicações utilizadas em situações especiais, como se pode observar na figura 19.

Classe Mecanismo Exemplos Indicações

Antieméticos

Anti-histamínico Meclizina Doença do movimento, doenças do ouvido interno

Anticolinérgico Escopolamina Doença do movimento, doenças do ouvido interno

Antidopaminérgico Proclorperazina, Dromperidol

Êmese induzida por medicamentos, toxicinas ou metabólica

Antagonista 5HT3Ondansetron, Granisetron, Dolasetron, Tropisetron, Palonosetron

Êmese induzida por quimioterapia, radioterapia, êmese pós-operatória

Antagonista NK1 Aprepitante Êmese induzida por quimioterapia

Procinéticos

Agonista 5-HT4 Cisaprida Gastroparesia, pseudo-obstrução intestinal

Agonistas 5-HT4 e antidopaminérgico Metoclopramida Gastroparesia

Antidopaminérgico periférico Domperidona Gastroparesia

Análogo de somatostatina Octreotídeo Pseudo-obstrução intestinal

Situações especiais

Benzodiazepínicos Lorazepam Náuse antecipatória

Glicocorticoides Dexametasona, Metilprednisolona Pós-quimioterapia

Canabinóides Pós-quimioterapia

Figura 19. Características dos agentes utilizados no controle de náuseas e vômitos. Fonte: Caponero, Gardin e Melo (2011).


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Emetogenicidade Medicamento Dose antes da quimioterapia Nos dias seguintes

Alta

Ondansetrona VO: 24mgIV: 8mg

Granisetrona VO: 2mgIV: 1mg

Palonosetrona IV: 0,25mg

Dexametasona* VO: 12mgIV: 12 a 20mg 8mg dias 2 a 4

Aprepitante VO: 125mg 80mg dias 2 e 3

Moderada

Ondansetrona VO: 16mgIV: 8mg

Granisetrona VO: 2mgIV: 1mg

Palonosetrona IV: 0,25mg

Dexametasona* VO: 12mgIV: 8 a 10mg 8mg dias 2 a 4

Aprepitante VO: 125mg 80mg dias 2 e 3

*Em pacientes utilizando aprepitante a dose de dexametasona é de 12mg, para os demais, 20mg. IV: intravenoso, VO: via oral Figura 20. Doses e vias de administração dos antieméticos segundo o potencial

emetogênico. Fonte: Caponero, Gardin e Melo (2011).

Manejo da dor

De acordo com a International Association for the Study of Pain, “dor é uma sensação ou experiência emocional desagradável, associada com dano tecidual real ou potencial, ou descrita nos termos de tal dano” (BRASIL, 2001).

A dor oncológica, na maioria dos pacientes, ocorre quando os tumores começam a comprimir raízes nervosas. Porém ela pode ser causada também por fatores emocionais. Independentemente do tipo de dor, o que se deve ter em mente é que ela deve ser tratada (BRASIL, 2001).

Figura 21. Escada controle da dor. Fonte: Brasil (2001).


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Na escada analgésica, consegue-se observar o nível de dor dos pacientes e o melhor esquema medicamentoso para se utilizar. No primeiro degrau, estão pacientes com dor leve a moderada, e a sugestão é utilizar drogas não opioides (dipirona, paracetamol, ibuprofeno) e, se necessário, adicionar uma droga adjuvante (AINE). No segundo degrau, estão os que já utilizaram as opções do primeiro na dose e na frequência recomendadas e não tiveram alívio da dor. Introduz-se, então, um opioide fraco (codeína, codeína + paracetamol, tramadol). Já no terceiro degrau, se a dor não for suprida pela combinação de opioide fraco e medicações adjuvantes para dor, é necessário observar os efeitos colaterais dessas drogas e adicionar um opioide forte (morfina, metadona, oxicodona, fentanil) (BRASIL, 2001).

Os opioides possuem efeitos colaterais como sedação, depressão respiratória, constipação, confusão mental, retenção urinária, náuseas e vômitos, que são muito comuns. É importante que o profissional farmacêutico saiba identificar o sintoma como sendo do opioide (descartar outros fatores) para poder alinhar, junto ao profissional prescritor, a melhor terapêutica (ajuste de dose, substituição). Alguns efeitos já são esperados, como a constipação. Então, ao avaliar a prescrição médica, é interessante que o farmacêutico já sinalize a introdução de um medicamento laxativo (lactulona, óleo mineral, Tamarine®, Humectol-D®) ou até mesmo, junto ao nutricionista, providencie a introdução de dieta laxativa (suco de ameixa nas refeições, por exemplo).

Mucosite

A mucosite é a inflamação da mucosa oral, que pode se estender para garganta e esôfago, formando úlceras dolorosas. Representa um importante fator de risco para infecções de ordem sistêmica, podendo causar a interrupção do tratamento, o que resulta em impacto no controle do tumor local e na sobrevida do paciente. É causada por alguns tipos de quimioterapia, queda do sistema imunológico (por quimioterapia e radioterapia), radioterapia na região da cabeça e pescoço, transplante de medula óssea (ausência de imunidade).

A profilaxia no controle da mucosite deve se iniciar com a higienização completa da boca e de dentaduras. A visita do dentista de rotina para orientação e a observação dos cuidados com a saúde oral é muito importante, fora a aplicação de laserterapia, que pode evitar o problema. Outro método profilático é a crioterapia oral, que consiste na sucção de lascas de gelo antes e durante cada quimioterapia. O uso de enxaguatórios bucais sem álcool à base de clorexidine (Cariax®, Noplok®, Periogard®) após a escovação dentária é um importante agente contra a proliferação bacteriana bucal. Agentes antifúngicos de uso bucal, como a nistatina, também devem ser utilizados.

Quando a mucosite já está instalada, o seu tratamento deve se iniciar rapidamente. Muitas instituições utilizam a “garrafada”, que consiste na mistura de hidróxido de magnésio suspensão oral (Maalox®), nistatina solução oral e xilocaína viscosa, e hexomedine spray, aplicado em toda a cavidade bucal. Podem ser adicionados a essa mistura antibióticos (como polimixina, anfotericina, ofloxacino), anti-histamínicos (difenidramina) e corticoides (hidrocortisona, dexametasona, prednisona), em casos muito graves e em crianças.


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Outras complicações bucais

A salivação excessiva ou sialorreia pode ser tratada com propantelina gel, cápsula ou gotas (manipulação) ou com gotas sublinguais a base de atropina.

A hipossalivação ou xerostomia pode ser tratada com salivas artificiais (Salivan®, Kin Hidrat spray®).

Lábios ressecados e descamados podem ser tratados com vitamina E cápsulas gelatinosas (Ephynal®) rompidas e aplicadas diretamente sobre o lábio, Ceralip® (manteiga de karitê+cera de abelha) e até mesmo manteiga de cacau.

ESTADIAMENTO

Estadiamento é a classificação dos casos de cânceres, diante da comparação entre a sobrevida do paciente e a restrição da doença no órgão de origem ou quando houve extensão da doença para outros órgãos distantes.

Sistema de estadiamento Ann Arbor/AJCC

Estádio DescriçãoEstádio I Envolvimento de região linfonodal única.Estádio IE Envolvimento de órgão/sítio extranodal único.Estádio II Envolvimento de dois ou mais regiões linfonodais do mesmo lado do diagrama.Estádio IIE Envolvimento de dois ou mais órgãos/sítios extranodal do mesmo lado do diagrama.Estádio III Envolvimento de regiões linfonodais de ambos os lados do diagrama.

Estádio IIIS Envolvimento de regiões linfonodais de ambos os lados do diagrama, incluindo regiões/sítios nodais (linfonodos, anel de Waldeyer, timo e baço).

Estádio IIIE Envolvimento de orgão/tecido extranodal contínuo de ambos os lados do diagrama.

Estádio IIIES Envolvimento de orgãos/tecido extranodal contínuo de ambos os lados do diagrama, incluindo regiões/sítios nodais (linfonodos, anel de Waldeyer, timo e baço).

Estádio IV Envolvimento de um ou mais órgãos extranodais.Tabela 2. Sistema de estadiamento Ann Arbor/AJCC. Fonte: Katz et al. (2014).

A – Ausência de sintomas sistêmicos.

B – Presença de sintomas sistêmicos (febre não explicada acima de 38 °C, sudorese noturna, emagrecimento maior que 10% do peso nos seis meses anteriores ao diagnóstico).

S – Sítios ou regiões nodais (linfonodos, anel de Waldeyer, timo e baço).

ES – Sítios ou regiões extranodais (medula óssea, TGI, pele, ósso, SNC, gônodas, fígado etc.).

E – extensão extranodal contínua (casos de envolvimento de região extranodal como único sítio de doença devem ser classificados como estádio IE).

X – lesões com diâmetro acima de 10 cm (consideradas como “bulky”) (KATZ et al., 2014).


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Sistema TNM

Esse sistema de classificação baseia-se na extensão anatômica da doença:

T = tumor primário N = linfonodos regionais M = metástaseT0 = Não há evidência de tumor primário.

N0 = Ausência de metástases em linfonodos regionais. M0 = Ausência de metástases.

TX = Tumor primário não pode ser avaliado.

NX = Linfonodos não podem ser avaliados.

MX = Presença de metástases, porém não podem ser avaliadas.

T1, T2, T3, T4 = Tamanho crescente e/ou extensão local do tumor primário.

N1, N2, N3 = metástases crescente em linfonodos regionais (comprometimento linfonodal crescente).

M1 = Presença de metástases.

Tis = carcinoma in situ.Tabela 3. Classificação TNM. Fonte: Katz et al. (2014).

ESCALA DE PERFORMANCE

A definição do estado físico do paciente pode ser feita por meio do desempenho dele (performance status). Existem duas escalas muito utilizadas: ECOG e Karnofsky. Na escala ECOG, a definição de estado geral do paciente vai de 0 a 4, na qual 0 quer dizer o paciente está muito bem e 4, que está muito ruim. Já em Karnofsky, a escala vai de 10% a 100%, em que a 100% o paciente está muito bem e a 10%, está muito ruim.


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Figura 22. Escala ECOG. Fonte: Chaves e Neuenschwander (2011).

CÁLCULO DA SUPERFÍCIE CORPÓREA

O cálculo da superfície corpórea é utilizado para se determinar a quantidade de droga a se administrar no paciente, mesmo não sendo possível determinar exatamente a área da superfície corporal de uma pessoa.


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Figura 23. Cálculo da superfície corpórea. Fonte: Chaves e Neuenschwander (2011).

Exemplo de cálculo: Sr. MLS, 57 anos, diagnosticado com câncer de pulmão estágio III B “não pequenas células”. Proposto protocolo EPSWOG (cisplatina 50 mg/m2 D1, D8, D29 e D36 e etoposido 50 mg/m2 D1-D5. Dados do paciente: altura 1,78 m, peso 84 kg. Como calcular as doses dos respectivos medicamentos e os volumes a ser aspirados para cada dia de tratamento. A diluição dos medicamentos é de: cisplatina 50 mg – 50 ml de água para injeção e etoposido 100 mg – 5 ml de água para injeção (INCA, 2014):

SC = 2,03 m2

Como calcular as doses de cada medicamento:

Cisplatina Etoposido

1 m2 – 50 mg 1 m2 – 50 mg

2,03 m2 – X 2,03 m2 – Y


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X = 101,5 mg Y = 101,5 mg

Como calcular o volume referente à dose de cada medicamento:

Cisplatina Etoposido

50 mg – 50 ml 100 mg – 5 ml

101,5 mg – X 101,5 mg – Y

X = 101,5 ml Y = 5,07 ml


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REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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