Separata 23 meno andro6 optimizada:Layout 1 23 Men… · Fisiopatología, Diagnóstico y Tratamiento Autores Fisiopatología del Climaterio ... diabetes e insulinorresistencia, tabaquismo,

- 1 -

Menopaus i a -Andropaus i aF i s iopato log ía , D iagnós t i co y Tr a tamiento

Autores

Fisiopatología del ClimaterioFabiana Sayegh

Hospital Italiano, Mendoza

Monique Royer Cátedra de Ginecología, Facultad de Medicina, UBA

Riesgos de la Terapia de Reemplazo en la Menopausia Rafael Pineda

Facultad de Ciencias Médicas, UNR; Facultad de Ciencias Biomédicas, Universidad Austral;

Servicio de Ginecología del Hospital de Emergencias Dr. Clemente Alvarez, Rosario

Fisiopatología de la Andropausia Oscar Levalle

División Endocrinología, Hospital Carlos G. Durand, Buenos Aires

Riesgos de la Terapia de reemplazo en la Andropausia Gastón Rey Valzacchi

Sección Andrología y Microcirugía, Servicio de Urología. Hospital Italiano, Buenos Aires

INDICE

- 2 -

Menopausia - Andropausia. Fisiopatología, Diagnóstico y Tratamiento

INTRODUCCIÓN. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

CLIMATERIO: FISIOPATOLOGÍA, CLINICA Y DIAGNÓSTICO

HEMOSTASIA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

MENOPAUSIA Y SISTEMA NERVIOSO CENTRAL (SNC) . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

Fisiopatología. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

OSTEOPOROSIS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

Factores de riesgo para Osteoporosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

DIAGNÓSTICO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

ESTUDIOS COMPLEMENTARIOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18

SEXUALIDAD Y MENOPAUSIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24

LA MUJER Y SUS CIRCUNSTANCIAS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26

MENOPAUSIA. RIESGOS Y BENEFICIOS DE LA TERAPIA HORMONAL DE REEMPLAZO

ESTADO ACTUAL DE LA TERAPIA HORMONAL DE REEMPLAZO . . . . . . . . 37

RIESGOS Y BENEFICIOS DE LA TERAPIA HORMONAL DE REEMPLAZO . . . 39

Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44

ANDROPAUSIA: ESTUDIO Y DIAGNÓSTICO

1. Definición . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48

2. Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48

3. Variación en los niveles de andrógenos en el hombre adulto . . . . . . . . . . . . . . 49

4. Fisiopatología de la declinación androgénica asociada con la edad . . . . . . . . . . 52

5. Diagnóstico y Cuadro clínico de la andropausia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54

Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62

ANDROPAUSIA: RIESGOS Y BENEFICIOS DE LA TERAPIA DE REEMPLAZO HORMONAL

CONTRAINDICACIONES DEL USO DE TESTOSTERONA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71

PREPARADOS DE TESTOSTERONA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71

EFECTOS DE LA TESTOSTERONA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74

RIESGOS DE LA TERAPIA ANDROGENICA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77

BENEFICIOS Y RIESGOS DE LA TERAPIA ANDROGÉNICA EN EL HOMBRE DE MÁS DE 50 AÑOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80

MONITOREO DE LA TERAPIA ANDROGENICA EN EL HOMBRE MAYOR A 50 AÑOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80

CONCLUSIONES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81

Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82

Notas: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88

- 3 -

Separata Montpellier 2011 - Vol. 19 N°6

CLIMATERIO: FISIOPATOLOGÍA, CLINICA Y DIAGNÓSTICO

Fabiana Sayegh / Monique Royer

INTRODUCCIÓN

La menopausia es el fin de la etapa reproductiva de la mujer. Hasta hace pocos años se desconocíaacerca de esta etapa de la vida, y hasta se podría decir que había una imagen peyorativa acerca dela mujer climatérica, imagen compartida por los médicos.

En 1976 se realiza el 1º Congreso Internacional de Menopausia en La Motte (Francia) y empieza asíel estudio sistemático del Climaterio

Alrededor de los 50 años, la mujer padece una serie de cambios tanto en su imagen corporal comoen otros aspectos: entorno familiar, inserción laboral, ubicuidad social, pérdida de la salud personal,de familiares y amigos, lo que le produce una crisis vital. Es en este contexto que aparece el cese dela actividad ovárica y la sintomatología que conlleva.

Edad de la menopausia

La irregularidad menstrual es el marcador habitual para definir la transición a la menopausia. La me-nopausia es la interrupción permanente de la menstruación (es la fecha de la última menstruaciónde la vida de la mujer). Menopausia proviene de la palabra griega men (mes) y pausis (suspensión)que significa el fin de la vida reproductiva. El climaterio es la etapa que va desde la transición a lamenopausia hasta los años posmenopáusicos. La premenopausia es un tiempo indefinido que sueleabarcar a toda la madurez sexual hasta la fecha de la última menstruación. La perimenopausia, otransición a la menopausia, comienza con los cambios endocrinológicos, biológicos y sintomá-ticos, y termina un año después de la última menstruación. La postmenopausia se inicia con la me-nopausia hasta los 60-65 años.

La edad promedio de la menopausia se sitúa entre los 50 y 52 años, y parecería no haber variado enlos últimos 2000 años. Aparentemente, existen algunos factores que influyen sobre la edad de la me-nopausia. En el estudio de Massachussets 1, la edad promedio fue de 51,3 años en una población de2.570 mujeres; en el 95% de las mujeres, la edad osciló entre 44 y 56 años, y en el 1%, la menopausiase produjo antes de los 40 años. El hábito de fumar adelantó en 1,5 años la edad de la menopausia yésta se relacionó en forma directa con la cantidad y el tiempo del consumo. No se encontró relacióncon la edad de la menarca, uso de anticonceptivos, raza, paridad o trabajos pesados 2.

- 4 -


- 5 -


La experiencia clínica indica que la mujer tiende a imitar la edad de la menopausia de la madre, y lamenopausia temprana (antes de los 46 años) estaría determinada genéticamente, heredándose demadres a hijas 3, 4. Por otro lado, el consumo de alcohol está asociado a menopausias más tardías,con niveles de estrógenos séricos y urinarios elevados respecto de las mujeres abstemias 5.

Enfermedad cardiovascular y alteraciones del perfil lipídico en la menopausia

La enfermedad cardiovascular (ECV) constituye la causa más frecuente de morbimortalidad en lospaíses desarrollados 6 y en Latinoamérica 7. La isquemia cardíaca es el resultado final de una seriede factores genéticos, constitucionales, ambientales y de estilo de vida, que actúan en conjunto y enforma progresiva causando daño cardíaco.

Los factores de riesgo para precipitar el evento isquémico incluyen obesidad, perfil lipoproteicoanormal, hipertensión, diabetes e insulinorresistencia, tabaquismo, estilo de vida sedentario, aumentode la viscosidad sanguínea, historia familiar de eventos cardíacos prematuros, edad y menopausia 8.

Algunos de estos riesgos tienen un impacto mayor en la prevalencia de la enfermedad y se consi-deran factores independientes en la génesis de la ECV, sin embargo, muchos de ellos están asocia-dos y es difícil aislar una causa única. En la posmenopausia se observa un aumento en la incidenciade enfermedades cardíacas 9.

Los cambios desfavorables en el perfil lipoproteico son considerados pronosticadores de ECV. Elmayor determinante de este daño es el aumento de la fracción LDL colesterol (lipoproteína de bajadensidad) por encima de los valores deseables 8, 10, 11. El aumento del 1% en el colesterol total o enla fracción LDL colesterol produce un incremento en el riesgo de padecer ECV del 2%, así como undescenso del 1% en la fracción HDL colesterol (lipoproteína de alta densidad) incrementa el riesgode ECV del 2 al 4,7% 12, 13, 14. Los niveles elevados de los triglicéridos plasmáticos se asocian tam-bién a un incremento del riesgo cardiovascular. En la Tabla 1, pueden observarse los valores de lipo-proteínas plasmáticas y su riesgo de ECV.

Tabla 1: Valores de las lipoproteínas plasmáticas y su riesgo de padecer enfermedadcardiovascular 68

LDL colesterol (mg/dl) Colesterol total (mg/dl) HDL colesterol (mg/dl)

<100 Óptimo <200 Deseable <40 Bajo100-129 Aceptable 200-239 Borderline alto >60 Alto130-159 Borderline alto >240 Alto160-189 Alto>190 Muy Alto

Durante la menopausia, se produce una alteración negativa en las lipoproteínas plasmáticas, con au-mento del colesterol total y de la fracción LDL y con una disminución de la HDL. Se han demos-trado cambios significativos dentro de los primeros 6 meses de menopausia, con un aumento del 6%en el colesterol total, 11% en los niveles de triglicéridos y 10% en LDL colesterol; mientras que laHDL colesterol desciende gradualmente en 48 meses 15.

La hipertensión es un factor de riesgo de ECV. La prevalencia de hipertensión aumenta con la edad,por ejemplo, en las mujeres de 55 a 64 años es del 53%, y en mayores de 65 años, del 67,5%82. ParaCasiglia y cols. 9 la menopausia no presenta en sí misma un rol pronosticador de riesgo de la hiper-tensión.

Los efectos cardioprotectores de los estrógenos se atribuyeron, en un principio, a sus efectos sobreel perfil lipídico. Luego, se observó que la protección cardiovascular no se explica solamente por loscambios lipoproteicos, sino que la acción directa de los esteroides sexuales sobre las paredes arte-riales contribuye a esta mejoría.

De esta forma, los efectos de los estrógenos sobre el aparato cardiovascular se pueden dividir endirectos e indirectos; a su vez, los efectos directos se pueden dividir en no genómicos o de acciónrápida, y genómicos o de acción lenta, a través de receptores β. Éstos fueron descubiertos recien-temente en el endotelio y en el músculo liso vascular. Existen estudios sobre ratones ERα knock outque han demostrado que esta deleción no causa daño cardiovascular 16.

En vasos normales, el endotelio libera óxido nítrico en respuesta a varios estímulos causando vaso-dilatación. En endotelios dañados, el mismo estímulo actúa sobre el músculo liso subyacente gene-rando vasoconstricción. Los estrógenos causan vasodilatación rápidamente (efecto no genómico).En concentraciones fisiológicas, estimulan la apertura de canales calcio/potasio dependientes que, através del óxido nítrico, relajan el músculo liso vascular y promueven la vasodilatación. Por otrolado, activan directamente al receptor β de membrana que activa la enzima óxido nítrico sintasa, conigual efecto16. Estos dos mecanismos rápidos no requieren cambios en la expresión genética y ac-túan por medio de receptores 17.

A largo plazo, los estrógenos actúan sobre receptores β, e incrementan la expresión de genes paraproducir importantes enzimas vasodilatadores, como prostaciclina sintasa y óxido nítrico sintasa 16.

A pesar de estos beneficios demostrados in vitro, se produjo una controversia importante al reali-zar estudios randomizados en mujeres menopáusicas, porque no se ha podido demostrar la protec-ción cardiovascular.

- 6 -


Si bien en este capítulo no se incluyen los beneficios y riesgos de la terapia hormonal no podemosomitir la discusión planteada por los estudios randomizados HERS I 18 y II 19 y WHI 20 en los cua-les, la terapia hormonal provoca aumento del riesgo cardiovascular (ver detalles en este fascículo,capítulo “Menopausia, riesgos y beneficios de la terapia hormonal de reemplazo”). A partir de estosestudios la prevención primaria o secundaria cardiovascular ha dejado de ser una indicación de te-rapia hormonal. En reevaluaciones posteriores de estos estudios se ha observado un efecto diferentesegún la edad de la mujer y el tiempo transcurrido desde la última menstruación. Por lo tanto, de-claraciones recientes de la NAMS (North American Menopause Society) 21 y la IMS (InternationalMenopause Society) 22 se refirieren al efecto protector de estrógenos en la mujer en la edad mediade la vida bajo estas circunstancias, desarrollando el concepto de ventana terapéutica. Con el obje-tivo de demostrar si la edad, el tiempo desde la menopausia, el índice de masa corporal, la dosis, elprogestágeno elegido y la vía influyen o no sobre la protección cardíaca se está desarrollando el es-tudio KEEPS, que finalizará en 2010, y que probablemente arroje una nueva interpretación sobreeste punto 23.

HEMOSTASIA

La incidencia de enfermedad tromboembólica en la población general es de 6-18 cada 10.000 per-sonas/año. En la población entre 50 y 60 años, ésta se incrementa a 34, y en la de más de 60 añoses de 42 cada 10.000 personas/año. Este incremento se debe a un proceso multifactorial cuyo ejees el envejecimiento. Se desconoce el impacto de la menopausia sobre los eventos tromboembóli-cos, pero estudios clínicos encontraron aumento de riesgo de tromboembolismo en las pacientesbajo tratamiento sustitutivo hormonal 20, 24, 25, 26.

Los factores de riesgo de la enfermedad tromboembólica son:

• Hormonoterapia de reemplazo. RR: 2-4.

• Predisposición genética: mutación del factor V de Leiden, déficit de ATIII, proteína C y proteína S.

• Historia personal: - Hipertensión- Diabetes- Obesidad- Tabaquismo- Síndrome varicoso- Enfermedad tromboembólica previa

• Inmovilización• Cirugía

- 7 -


MENOPAUSIA Y SISTEMA NERVIOSO CENTRAL (SNC)

El descenso de los estrógenos circulantes se refleja en síntomas cerebrales tales como: los sofocos,el humor depresivo expresado como irritabilidad, ansiedad o nerviosismo, disminución de la memo-ria, fatiga mental, astenia, insomnio y disminución de la libido. Estos síntomas son de aparición tem-prana y pueden comenzar con las alteraciones del ciclo, propias de la transición a la menopausia. Paraalgunos autores 27 la fluctuación hormonal del estradiol, propia de la perimenopausia, es también res-ponsable de estos síntomas.

Fisiopatología

Cada región del cerebro posee un rol específico en las funciones mentales. Aparentemente, los es-trógenos tienen efecto sobre todas las células cerebrales en forma directa (receptores específicos)o indirecta (células estrógeno-sensibles conectadas con otras sin receptores a estos esteroides). Es-tudios de investigación han demostrado receptores específicos para estrógenos en las neuronas enciertas áreas del cerebro, predominantemente en la hipófisis, hipotálamo, amígdala y septo lateral(parte del sistema límbico, relacionado con las emociones), hipocampo (área importante en el apren-dizaje y la memoria) y la corteza cerebral 28. Los receptores α y β difieren en concentraciones enalgunas áreas, mientras que en otras coinciden 29.

a) Síntomas vasomotoresAl entrar en la menopausia, la mayoría de las mujeres experimentan síntomas típicos, conocidoscomo sofocos, y caracterizados por sudoración, vasodilatación cutánea y aumento de la frecuenciacardíaca.

Éstos se relatan como la aparición brusca de rubor y calor ascendente en tórax, cuello y cara, ge-neralmente asociados a sudoración y taquicardia. Pueden estar precedidos por un malestar epigás-trico o torácico. Su frecuencia y su duración son variables, desde esporádicos hasta 20 episodiosdiarios (uno por hora) y, en general, se trata de una sensación fugaz, pero puede durar de 5 segun-dos a 1 hora. Es común observar la aparición de sofocos tanto de día como de noche. Cuando sonnocturnos, despiertan a la mujer, generan un mal descanso y son los responsables de mialgias y ar-tralgias inespecíficas.

La importancia de los sofocos radica no sólo en el síntoma en sí mismo, sino en la irrupción queéstos generan en la vida cotidiana de la mujer, impidiendo su habitual desenvolvimiento.

El sofoco es el síntoma más frecuente durante la menopausia inmediata. Algunas mujeres relatan laaparición de sofocos cuando perciben las primeras alteraciones del ciclo, mientras que otras comien-

- 8 -


- 9 -


zan a percibirlos incluso cuando aún ciclan regularmente. El 70% de las mujeres sintomáticas refieresofocos dentro de los primeros dos años de menopausia; el 25% persiste a los 5 años; y el 5% luegode 10 años de la última menstruación 30. La presencia de síntomas es más frecuente en aquellas mu-jeres con disminución abrupta de los niveles hormonales plasmáticos, en especial en aquellas a quiénse les efectuó ovariectomía bilateral (quirúrgica, radioterapéutica o quimioterápica) 31.

Existen factores ambientales que aumentan los sofocos, como la temperatura ambiente elevada, elclima húmedo y el ambiente más cerrado. A la inversa, los síntomas mejoran significativamente almantener el ambiente aireado y refrigerado (Tabla 2) 32.

Tabla 2: Factores que aumentan los sofocos.

Factores que aumentan los sofocos

- Hábito/dietéticos: alcohol, cerveza, tabaco, café, té, bebidas calientes, comidas picantes y/o ácidas- Medicamentosos: vasodilatadores- Ambientales: alta temperatura, humedad, ambiente cerrado.- Estrés

Fisiopatología del sofoco

Durante el sofoco, se producen cambios en el aparato cardiovascular y en la termorregulación.

El aumento de la temperatura de la piel (de 1 ºC a 7 ºC) y de la conductancia preceden al incre-mento brusco de la temperatura que se produce en el sofoco. Este ocurre principalmente en losdedos de las manos y de los pies, y se acompaña de un incremento en la frecuencia cardíaca (4 a 35latidos/min). Sin embargo, no se modifica la temperatura interna corporal ni la tensión arterial. Luego,la vasodilatación y la sudoración profusa contribuyen a disminuir la temperatura corporal, justifi-cando el escalofrío post sofoco. Por último, la temperatura de la piel retorna a valores normales 33.

Es interesante el hecho de que el sofoco se perciba en la parte superior del cuerpo, y sin embargo,se objetive a lo largo de toda la superficie corporal; cuanto menor es la temperatura inicial, mayorserá el cambio de temperatura con el sofoco. Por esta razón, en muchos estudios se utiliza la me-dición de la temperatura tanto en los dedos de las manos como en los de los pies 34.

Desde el punto de vista fisiopatológico, si bien es ampliamente conocido que los sofocos aparecencon el descenso hormonal de la menopausia, el estrógeno solo no representa la única causa, ya que

sus niveles plasmáticos, urinarios y vaginales no presentan diferencias significativas entre las muje-res sintomáticas y asintomáticas.

La primera observación es la presencia de sofocos al descender los niveles de estrógenos circulan-tes cuando se agota la reserva folicular del ovario. Un estudio35 demostró que los menores nivelesplasmáticos de estradiol y estrona se correlacionaban con mayor severidad de los sofocos. Sin em-bargo, existen otras situaciones en las que los niveles bajos de estradiol no disparan un sofoco, yasea en amenorreas hipotalámicas, anorexia nerviosa, exceso de ejercicio, etc36. Los estrógenos po-drían ejercer también un efecto a nivel central al actuar sobre neuronas termosensitivas del área pre-óptica del hipotálamo 37.

La hipótesis adrenérgica conjetura que esto se debería a una inestabilidad vasomotora central en laque un incremento de noradrenalina aumentaría GnRH en el hipotálamo, causando un descenso enel umbral de activación del termostato, que produciría vasodilatación y sudoración como mecanis-mos para descender la temperatura corporal 38.

Estos datos han sido profundizados y avalados por la observación de un incremento plasmático sig-nificativo de 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol, un metabolito de la norepinefrina cerebral, previo y du-rante el sofoco. De esta forma, el aumento de temperatura corporal que precede a los sofocos noestaría dado por vasoconstricción periférica ni por aumento del metabolismo, sino por un meca-nismo central noradrenérgico 39. Las gonadotrofinas aumentadas durante la menopausia intervienenen la génesis del sofoco, y se observa una disminución en la frecuencia de pulsos de FSH y LH enpacientes hipergonadotróficas hipoestrogénicas, pero no en aquellas mujeres con gonadotrofinasaumentadas y niveles de estradiol conservados. Esta disminución de los pulsos gonadotróficos sedebe a una disminución en la fuerza del impulso hipotalámico de NA 40.

Con respecto al papel de GnRH en la producción del sofoco, se comprobó que su administracióncontinua sería la responsable de los sofocos, lo que no sucede cuando la administración es pulsá-til41,42 y se propone una nueva teoría sobre la génesis del sofoco, basada en la termorregulación. Deacuerdo con esta hipótesis, la temperatura central del organismo es regulada entre dos umbrales detemperatura. Al exceder el valor superior se produciría la pérdida de calor y al descender del valorinferior se producirían los mecanismos de conservación de temperatura; entre ambas zonas existi-ría una zona termoneutral donde pequeñas variaciones de temperatura no producirían respuestastermorregulatorias. En la mujer postmenopáusica, una zona termoneutral anormalmente estrechapodría disparar sofocos y escalofríos más fácilmente. Esto puede deberse a incrementos en la nor-adrenalina en el SNC.

- 10 -


Fig. 1. Rol de la Noradrenalina.Teoría de la zona termoneutral.

Estudios en animales 43 demostraron diferencias entre animales ovariectomizados y controles (conactividad ovárica) a la exposición al calor. Frente al calor el organismo responde modificando la tem-peratura periférica (Tp), en forma precoz e intensa anteroalimentada, y genera luego, oscilacionespropias de una respuesta retroalimentada. Las ratas ovariectomizadas no logran producir una va-sodilatación adecuada ni presentan oscilaciones en la Tp, y, por lo tanto su temperatura central seeleva.

También se halló, una respuesta tiroidea diferente frente al calor según el nivel de estrógenos. Losanimales ovariectomizados respondieron con un incremento menor de T3, T4 y TSH, con respectoal grupo con estrógenos. Estos hallazgos evidencian una conexión entre los estrógenos y las hor-monas tiroideas en la regulación de la temperatura, que se corresponde con los fenómenos de des-regulación térmica observados.

Finalmente, Wyon reporta niveles plasmáticos incrementados antes y durante los sofocos de CGRP(péptido relacionado con el gen de calcitonina), neuropéptido “Y” y neuroquinina A 44. La adminis-tración intravenosa de CGRP en humanos produce vasodilatación cutánea, taquicardia e hipoten-sión45.

Estos y otros mecanismos todavía desconocidos, tal vez imbricados entre sí, son los responsablesde los sofocos.

b) Alteraciones del sueñoLos disturbios del sueño en esta etapa suelen estar asociados a los síntomas vasomotores noctur-nos, que generan un sueño fragmentado con múltiples despertares de breve duración, más la som-

- 11 -


nolencia e irritabilidad diurna que genera el mal dormir. Las alteraciones del sueño aumentan conel progreso de los años y pueden ser halladas en el 30-40% de las mujeres mayores de 65 años46. Elsueño es una función reparadora del cerebro. Se divide en dos grandes fases: sueño REM (movi-miento rápido de ojos) y NREM (no movimiento rápido de ojos). Durante el sueño, estas fases al-ternan. Se llama fase de latencia REM al período que transcurre desde el inicio del sueño hasta elprimer período REM.

Durante la menopausia, es posible observar un período de latencia REM mayor y una menor eficien-cia del sueño en mujeres que padecen síntomas vasomotores, situación que revierte con la admi-nistración de estrógenos 29.

Es posible observar la presencia de apnea, caracterizada por pausas respiratorias durante el sueño,precedidas por ronquidos y dificultad inspiratoria progresiva 47. La apnea del sueño tiene relevan-cia, ya que predispone a arritmias cardíacas e infarto de miocardio. Estas entidades revierten con te-rapia de reemplazo hormonal 29.

Estudios recientes 48 demuestran alteraciones en el sueño durante la menopausia, incluso sin la pre-sencia de sofocos.

El envejecimiento en sí mismo predispone a las alteraciones del sueño, que pueden ser insomniosde iniciación o de mantenimiento del sueño, hipersomnia o asincronías entre el sueño y la vigilia. Enel caso del envejecimiento, la causa del insomnio se relaciona con la pérdida numérica o funcionalde las neuronas en la zona del marcapaso y con la reducción nocturna de la melatonina. Se puedeobservar una somnolencia precoz por la noche y despertar más temprano en la mañana, con unadisminución de amplitud de las fases, lo que genera una menor diferencia entre el sueño y la vigilia,que se exterioriza como somnolencia diurna e insomnio nocturno 47.

c) Alteraciones del humorLa relación entre depresión y climaterio tiene su origen en el imaginario popular y la literatura no-velesca. En los primeros estudios acerca de la menopausia, los síntomas vasomotores y los psicoló-gicos, en los que se incluía la depresión, formaban parte del síndrome climatérico 49. Fatiga, dificultaden la concentración, irritabilidad, humor depresivo, ansiedad e insomnio han sido descriptos en estegrupo etario.

En los últimos años, diversos estudios se han abocado al tema depresión y menopausia. La mayoríano han encontrado asociación entre el status menopáusico y la depresión 50, ni con los niveles deestradiol 51. Sin embargo, en un estudio prospectivo se han encontrado mayores niveles de depre-sión en la perimenopausia, que se asocian a la presencia de síntomas vasomotores 52. Los cambios

- 12 -


en el humor de la mujer estarían asociados a las variaciones de los estrógenos endógenos y al nivelsérico de éstos 53.

Los cambios psicosociales de la mujer en esta etapa de la vida, la enfermedad, los problemas fami-liares, la disminución de la autoestima serían los factores fundamentales que provoquen un ciertohumor depresivo en las mujeres que transitan la década entre 50 y 60 años 54, 55. Es frecuente ob-servar, que aquellas mujeres que han sufrido una depresión a lo largo de su vida, frente a esta nuevaetapa de duelo, pueden reaccionar de igual manera (Tabla 3).

Tabla 3: Factores de riesgo asociados a depresión en la menopausia

- Depresión previa

- Síndrome premenstrual previo

- Histerectomía

- Menopausia precoz

- Estrés psicosocial

- Actitudes negativas frente a la menopausia

- Estado de salud pobre

- Mala calidad de vida (tabaco, sedentarismo)

- Depresión posparto

Las principales áreas anatómicas relacionadas con la emociones son el hipocampo, la amígdala, el tá-lamo, parte del lóbulo temporal, cuerpos mamilares, septum pelúcido y corteza singular 29. La amíg-dala se relaciona con emociones específicas, como la dicha, el miedo y el enojo.

Los esteroides sexuales afectan directamente estas áreas por medio de sus receptores específicos.Éstos se encuentran en altas concentraciones en el sistema límbico y en el hipotálamo 29. Asimismo,los estrógenos influencian el humor al alterar las concentraciones de neurotransmisores como laserotonina, cuyos niveles tienen relación con el humor y el bienestar (la depresión se debe, en parte,a la ausencia de esta amina). Los estrógenos aumentan la degradación de la monoaminooxidasa(MAO), enzima que cataboliza la serotonina; desplazan la unión del triptófano (precursor de la se-rotonina) a la albúmina en plasma, aumentando la concentración de triptófano libre, de forma tal quepueda penetrar en el SNC; y aumentan el transporte de serotonina al SNC 56.

- 13 -


- 14 -


d) Área cognitivaEl envejecimiento, tanto en el hombre como en la mujer, está asociado a la disminución de las fun-ciones cognitivas. Existe controversia acerca del impacto de la menopausia sobre el deterioro en esteproceso.

En los últimos años, hubo un incremento de las investigaciones sobre los efectos de los estrógenosen el cerebro. Los estudios neurobiológicos demuestran la acción de los estrógenos en diferentesáreas cerebrales modulando los neurotransmisores, como la dopamina y la serotonina, y su acciónsobre las sinapsis neuronales y sobre el flujo vascular cerebral 57.

Las principales áreas cerebrales involucradas en la memoria son la corteza cerebral, los lóbulos tem-porales y el sistema límbico 29.

Todas estas áreas poseen receptores para estrógenos, mayormente del tipo β, que marcan un altonivel de selectividad para responder a los esteroides sexuales.

Los estrógenos influyen en las funciones cognitivas por medio de varios mecanismos: 1) aumen-tando la acetilcolintransferasa, enzima necesaria para la síntesis de acetilcolina, un neurotransmisorcrítico en la memoria 56; 2) previniendo la pérdida de espinas dendríticas en las células piramidalesdel hipocampo 58 y 3) aumentando el número y longitud de estas últimas 59.

Simultáneamente, se han realizado estudios clínicos a través de tests neurocognitivos donde se eva-lúan diferentes aspectos de esta área. Phillips y Sherwin 60 encontraron mayor rendimiento durantela fase ovulatoria en el pico estrogénico, que disminuyó en la fase lútea. Las mismas autoras obser-varon una disminución del rendimiento en las mujeres ovariectomizadas, situación que se reviertecon la administración de estrógenos; esto no se observa en aquellas mujeres tratadas con placebo.Encontraron asimismo una correlación directa entre los niveles plasmáticos de estrógenos y el ren-dimiento en los tests 61. También Ditkoff halló una mejoría de la eficiencia en los tests de mujeresmenopáusicas tratadas con THR 62.

Por otro lado, Barrett-Connor y Kritz-Silversten 63 en un estudio longitudinal a través de 20 años,encontraron una disminución de las funciones cognitivas a lo largo del estudio, similar en hombresy mujeres, sin relación entre aquellas mujeres usuarias de THR (actuales o en el pasado) y aquellasque nunca la utilizaron 64. Algunos autores 65, 66 discuten si el efecto beneficioso de los estrógenossobre el área cognitiva se debe a una acción per se sobre el SNC, o bien sería indirecta a través dela mejoría sobre los síntomas vasomotores y del área emocional que provocan los estrógenos.

e) Enfermedad de Alzheimer

La demencia se diagnostica (DSM-IV) cuando hay severos déficits de la función cognitiva y de la me-moria reciente, que causan imposibilidad de desenvolverse en el ámbito social u ocupacional 67. La

enfermedad de Alzheimer es causa del 56% de las demencias 68. Es una enfermedad neurodegene-rativa asociada a pérdida neuronal y desarrollo de placas de amiloide y ovillos neurofibrilares. Losestrógenos tendrían un efecto antineurodegenerativo al regular el metabolismo de la proteína βamiloide 66.

La acción de los estrógenos sobre la enfermedad de Alzheimer (EA) es altamente discutida. La EAes 3 veces más frecuente en la mujer que en el hombre (la mujer vive más años que el varón y ade-más tiene una susceptibilidad especial a contraer la enfermedad). Numerosos trabajos proporcio-nan datos acerca del efecto protector parcial de la THR en el desarrollo de la EA, con disminuciónde los síntomas y postergación en el tiempo de su aparición 69,70. Este sería un dato objetivo acercadel impacto de los estrógenos en las áreas cerebrales que modulan los aspectos cognitivos en lamujer. Sin embargo en el estudio Women´s Health Initiative, realizado en 16.608 mujeres, se encuen-tra aumento tanto del riesgo relativo como del absoluto de demencia en las mujeres mayores de 65años tratadas con estrógenos conjugados de equino y medroxiprogesterona. Sería interesante co-nocer el efecto de la THR en las mujeres menopáusicas más jóvenes 71.

OSTEOPOROSIS

Se define como osteoporosis a la fragilidad del esqueleto caracterizada por la pérdida de masa óseay deterioro de la microarquitectura, situación que aumenta el riesgo de fractura 72.

La osteoporosis primaria es aquella que se produce a partir de la menopausia, causada en un pri-mer momento por el déficit estrogénico, y más avanzada la edad, por un conjunto de factores rela-cionados con el envejecimiento, como el déficit de vitamina D, la menor absorción de calciointestinal, el aumento de hormona paratiroidea, etc.

La osteoporosis secundaria es aquella en que se produce desmineralización ósea, causada por otraspatologías 73. Su frecuencia se halla entre el 20 y el 30 % de los casos de osteoporosis 74, 75.

Patogénesis de la osteoporosis posmenopáusica

La pérdida de masa ósea es el resultado de un aumento muy marcado en la resorción, que no lograser compensado por la formación ósea. Se expresa en un primer momento en los sectores de huesotrabecular, como el que se encuentra en la columna vertebral y en el radio distal, porque son másactivos metabólicamente; luego se produce en el hueso cortical 76. La disminución de la masa ósease hace más evidente en los primeros 5 años de menopausia, con una disminución del 3 al 5% anualy luego de 1-2% en años posteriores 77.

- 15 -


La evidencia clínica de este descenso del contenido mineral óseo es el aumento de fracturas oste-oporóticas en la menopausia, principalmente en la muñeca, los cuerpos vertebrales y finalmente, lacadera 78. La osteoporosis menopáusica se debe principalmente al descenso del nivel de estradiolplasmático. Los estrógenos actúan por medio de factores locales e interleuquinas.

El microambiente óseo es capaz de producir una gran cantidad de factores que actúan en la forma-ción y en la remodelación ósea, entre ellos hallamos la interleuquina-1 (IL-1), la interleuquina-6 (IL-6), el factor de necrosis tumoral α y β (TNF), el factor estimulante de colonia macrofágica (M-CSF)y el factor estimulante de colonia granulocito macrofágica (GM-CSF) 79.

En condiciones de deficiencia estrogénica estas citoquinas se hallan aumentadas, produciendo unincremento en la proliferación, diferenciación y activación de células precursoras de osteoclastos,con inhibición de la apoptosis que produce un aumento en la vida media de estas células. Esta situa-ción se traduce en un incremento marcado de la resorción ósea, no compensado por la formación.

El descubrimiento reciente de una nueva citoquina, receptor activator of nuclear factor kappa B li-gand (RANK-L), su receptor (RANK) y su receptor soluble, la osteoprotegerina (OPG), ha estable-cido un nuevo paradigma en la biología de los osteoclastos (80).

Esta teoría expone una regulación triangular entre RANK-L, RANK y OPG. En el hueso, RANK-L yOPG se producen principalmente en los osteoblastos, mientras que el RANK se expresa en los os-teoclastos. De acuerdo con esta teoría, el RANK-L activa al RANK, y el sistema de 2º mensajero ac-tiva la osteoclastogénesis. Si el RANK-L se une a la OPG (el señuelo) no se producirá la activaciónde esta cascada. La evidencia sugiere que RANK-L/OPG podrían mediar los efectos antiresortivosde los estrógenos 80.

En la siguiente figura se esquematiza la acción de estas 3 citoquinas noveles.

El déficit de estrógenos también modifica la ho-meostasis del calcio. A nivel intestinal, se ob-serva una disminución en la absorción de calcio,relacionada con una disminución de la1,25(OH)2D3 plasmática, posiblemente pormenor conversión dérmica. Por otro lado, sepostula que los estrógenos tendrían un efectodirecto sobre la absorción de calcio.

A nivel renal, la deficiencia estrogénica se rela-ciona con una disminución en la resorción tu-bular de calcio, aumentando la calciuria,independiente de la PTH. Sin embargo, la dietadeficitaria en calcio, estimularía en forma secun-daria a la paratohormona para mantener la cal-cemia dentro de valores normales.

- 16 -


RANK-L OPGNEUTRALIZA

OSTEOCLASTO

Resorción ósea

RANK

(+)

Fig. 2. Interrelación entre Rank, Rank-L y OPG.

Factores de riesgo para Osteoporosis

La incidencia de fractura presenta una fuerte relación con ciertos factores de riesgo, que se deta-llan a continuación (Tabla 4).

Tabla 4. Principales factores de riesgo relacionados a la osteoporosis (NOF).

No modificables Modificables

Historia personal de fractura en la edad adulta* Gran fumadora*Gran bebedora de alcohol

Historia de fracturas en familiares de primer grado* Deficiencia estrogénica- menopausia temprana (menor de 45 años)- amenorrea prolongada (mayor de 1 año)

Edad avanzada Baja ingesta de calcioSexo femenino Visión escasaDemencia Caídas recurrentesSalud pobre / fragilidad Sedentarismo/ inmovilidad prolongada

Escaso peso (BMI<23)*

Referencias:* factores de riesgo de mayor importancia para padecer una fractura.

El incremento de la edad correlaciona directamente con la posibilidad de presentar una fractura 78.

Varios estudios demostraron que la historia personal predice el riesgo de fracturas al igual que ladensitometría ósea 81.

El uso combinado de factores de riesgo, estudios diagnósticos y laboratorio, permite optimizar lostratamientos, discerniendo qué pacientes presentan un riesgo bajo o alto de fracturas.

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de la menopausia es esencialmente clínico. Los trastornos menstruales y la ameno-rrea en edad cercana a los 50 años, acompañados de síntomas carenciales harán el diagnóstico deperimenopausia y menopausia respectivamente.

Se podrá realizar el dosaje de FSH y estradiol plasmático para certificar el diagnóstico en casos du-dosos. La FSH mayor de 40 y el estradiol menor de 20 pg/ml. en 2 determinaciones entre los 30 y60 días entre ellas indicarán la posibilidad del cese de menstruaciones en forma definitiva. En la prác-

- 17 -


tica, estas determinaciones han quedado relegadas para trabajos de investigación y para el diagnós-tico de la Falla Ovárica Precoz (FOP).

ESTUDIOS COMPLEMENTARIOS

La hipoestrogenemia y sus consecuencias, derivada de la falla ovárica característica de esta época,nos obliga a solicitar estudios complementarios para descartar posibles patologías asociadas con lamenopausia y el envejecimiento.

Diagnóstico

Debido al aumento considerable en la incidencia de fracturas en las mujeres postmenopáusicas, esindispensable para el médico sospechar osteoporosis frente a la presencia de factores de riesgo, quesurgen del interrogatorio.

Los métodos diagnósticos habituales para osteoporosis son tres:

- Radiología- Densitometría Mineral Ósea (DMO)- Laboratorio

La radiología evalúa la forma de los cuerpos vertebrales y la presencia de fracturas óseas. Para queel deterioro óseo sea evidente se necesita una pérdida de masa ósea del 30%, situación que hacepoco sensible a este método para el diagnóstico. Sin embargo, es indispensable por su diagnósticode fracturas y el diagnóstico diferencial con otras entidades que aumentan artificialmente la masaósea como la artrosis. Se consideran patológicas aquellas vértebras que presentan una disminuciónmayor del 25% en la región central si la placa radiográfica es anteroposterior, o anterior si la inci-dencia es lateral.

Fig.3. Tipos de fracturas vertebrales.

La densidad mineral ósea puede ser medida con precisión por medio de la densitometría mineralósea. Ésta marca el grado de mineralización del hueso, separando al hueso normal, de la osteopeniay la osteoporosis (Tabla 5 y Gráfico 4). Se considera para esta clasificación el T-score o valor T, que

- 18 -


NORMAL BIOCONCAVIDAD ACUÑAMIENTO COMPRESIÓN

es el número de desviaciones estándar por arriba o por debajo de la DMO media de la poblaciónnormal joven del mismo sexo, estudiada con técnica DXA central. En los hombres de más de 50 añosse considera el T-score, mientras que en las mujeres premenopáusicas y hombres menores de 50años se toma en consideración el Z-score (en relación con sujetos normales de la misma edad ysexo).

Estos límites de corte no deben tomarse como único criterio para basar las decisiones terapéuti-cas 82.

Tabla 5. Clasificación densitométrica de Contenido Mineral Oseo

T score (SD: desvío standard)

Hueso normal T score por arriba de –1 SD con respecto a la mujer adulta sana.

Osteopenia T score entre –1 a –2,5 SD con respecto a la mujer adulta sana.

Osteoporosis T score por debajo de –2,5 SD con respecto a la mujer adulta sana.

Figura 4. Esquematización del grado de pérdida de masa ósea según Densitometría Osea.

Técnicas de medición de la DMO: Por el momento no hay un método que permita valorar laresistencia ósea clínicamente. Se usa la DMO que es la medición que permite explicar el 70 % de laresistencia ósea.

La Densitometría ósea (DO) es el método más ampliamente usado por su mayor precisión y muybaja dosis de radiación. Informa la cantidad de mineral óseo en g/cm2 y se mide en columna verte-

- 19 -


Gr/cm2 T score

T -1.0

T -2.5

edad

Hueso normal

Osteopenia

Osteoporosis

- 20 -


bral y cuello femoral. Otras mediciones se realizan en huesos periféricos tales como radio, meta-carpianos, falanges etc.).

Otras técnicas de medición son la tomografía (TAC) y el ultrasonido, pero son menos utilizados.

De acuerdo a la Guía de la National Osteoporosis Foundation (NOF), se debería estudiar con DMOa las siguientes pacientes:

1- Toda mujer postmenopáusica menor de 65 años, que tiene más de un factor de riesgo de pade-cer osteoporosis (además de la menopausia).

2- Toda mujer mayor de 65 años, independientemente de los factores de riesgo.

3- Mujeres postmenopáusicas que se han fracturado.

4- Mujeres en que el conocimiento de su DMO facilita la decisión terapéutica.

5- Mujeres bajo terapia de reemplazo hormonal por períodos prolongados.

Para poder conocer el diagnóstico etiológico de osteoporosis, diferenciando osteoporosis primariade secundaria, debemos realizar estudios complementarios de laboratorio.

Estos estudios deben realizarse en quienes se ha diagnosticado osteoporosis y pérdida de masaósea que requiera tratamiento o presentan factores de riesgo de causas secundarias 74.

Tabla 6. Determinaciones de laboratorio de rutina en el estudio de la osteoporosis.

Determinaciones en plasma Determinaciones en orina de 24 hs.

- hemograma - calciuria- eritrosedimentación - fosfaturia- calcemia - creatininuria- fosfatemia - magnesuria- creatinina plasmática - ionograma urinario- hepatograma (incluye fosfatasa alcalina)

En los casos que no pueda accederse a una DO por razones económicas o de distancia, se puederealizar un metabolismo fosfocálcico o de mínima una calciuria en 24 horas que nos da una idea delturnover óseo.

- 21 -


Tabla 7. Causas de Osteoporosis Secundaria (según su origen)

a) Endocrino metabólicas

- ginecológicas (amenorreas, menopausia precoz)- tiroideas (hipertiroidismo o suplementación excesiva con hormona tiroidea)- adrenales (S. Cushing o uso prolongado de corticoides)- hiperparatiroidismo primario.

b) Gastrointestinales

- síndrome de malabsorción - alteración del metabolismo de la vitamina D- malabsorción de calcio

c) Renales

- hipercalciuria- litiasis renal- insuficiencia renal- Sme. Fanconi

d) Hematológicas

- mieloma múltiple- metástasis óseas.

Tabla 8. Fármacos que causan disminución de la DMO

• Corticoides a cualquier dosis

• Análogos de GnRH

• Hormona tioidea a dosis supresivas

• Antiandrógenos

• Inhibidores de la aromatasa

• Anticonvulsivantes

• Anticoagulantes

• Furosemida

• Tiazolidindionas

• Inhibidores de la bomba de protones: ranitidina, omeprazol, etc.

• Litio

Los marcadores de remodelamiento óseo se utilizan con el objetivo de evaluar el estado de remo-delamiento individual de cada paciente, seleccionar la terapia, predecir la respuesta terapéutica y mo-nitorear el cumplimiento y la respuesta al tratamiento. Se aconseja utilizar un marcador de formacióny otro de resorción ósea basal y a los tres meses de tratamiento (tabla 9). Debido a su costo y granvariabilidad son de poco uso.

Tabla 9. Marcadores de remodelación ósea.

Marcadores de formación ósea Marcadores de resorción ósea

Fosfatasa alcalina total y fracción ósea Fosfatasa ácida tartrato resistenteOsteocalcina Hidroxiprolina total y librePéptidos del procolágeno tipo 1 Telopéptidos del colágeno- carboxilo terminal (PICP) - carboxilo terminal (ICTP)- amino terminal (PINP) - aminoterminal (NTX)

- crosslaps (CTX)Piridinolina (PYR) Deoxipiridinolina (D-PYR)

El hallazgo de marcadores óseos elevados, es precoz y probablemente anteceda al descenso de lamasa ósea. Sin embargo, su utilidad se basa en la capacidad de predecir fracturas. En este punto losresultados son contradictorios.

Algunos estudios prospectivos muestran una fuerte asociación entre marcadores de resorción y elriesgo de fractura, como los estudios Rotterdam, EPIDOS, OFFELY, HOS, que hallan que el incre-mento de CTX y d-PIR duplica el riesgo de fractura. Los estudios OFELY y HOS muestran una altacorrelación entre FAo y riesgo de fractura, mientras que el estudio EPIDOS, no pudo demostrar estoúltimo 83, 84.

Actualmente, la propuesta para decidir realizar tratamiento farmacológico se basa en la sumatoriade datos de la paciente, asociando los factores de riesgo, el valor de la DMO y los niveles altos deun marcador óseo, porque de esta manera se incrementa la posibilidad de predecir quien presentariesgo incrementado de fracturas.

Según numerosos trabajos el 50 % de las pacientes presenta osteopenia y el 30 % con osteoporo-sis no presentan factores de riesgo. Esto nos permite pensar en la conveniencia de estudiar a lamujer en edades más tempranas ya que a los 65 años podríamos llegar tarde para el tratamiento delriesgo osteoporótico. Se sugiere, si es posible efectuar una DMO en mujeres alrededor de los 50años o en el momento que inicia su menopausia.

- 22 -


Evaluación del riesgo cardiovascular

La prevención cardiovascular en la mujer climatérica se realiza con la anamnesis, la clínica y el labo-ratorio.

Son importantes los antecedentes personales y familiares de enfermedades cardíacas e hipertensión.La dieta, el consumo de alcohol, el tabaquismo (o la exposición al tabaco de los “fumadores pasivos”),la actividad física y la historia familiar deben investigarse.

La clínica se centrará fundamentalmente en la detección del Síndrome Metabólico (SM) que puederealizarse a través de cualquiera de los métodos estipulados por las diferentes Sociedades. El mássimple y de mayor uso es el propuesto por el ATP-III 85, en el cual se evalúan

• Perímetro de la cintura: a nivel del ombligo con cinta métrica no extensible. La medida de la cin-tura deberá ser menor de 90 cm. en la mujer y 102 cm. en el hombre.

• Presión arterial. Dos tomas separadas 20 minutos entre ambas. La media de las mismas deberá serigual o menor de 130 mm Hg para la sistólica e igual o menor a 85 mm Hg para la diastólica.

• Trigliceridemia: igual o menor a 150

• HDL-colesterol: igual o menor a 50

• Glucemia en ayunas: igual o menor a 110

La presencia de 3 ó más de estos cinco factores nos indican la presencia del SM en la mujer. El SMpronostica el riesgo de desarrollo de ECV y de Diabetes tipo 2.

Además será útil el peso y la altura de la mujer y calcular el Índice de Masa Corporal (IMC), aun-que hoy se considera más fidedigno de riesgo el perímetro de la cintura.

En cuanto a la medición de la tensión arterial, no debería salir una mujer del consultorio del espe-cialista sin la determinación de la misma. Un alto porcentaje de mujeres desarrollan hipertensión du-rante o después de la menopausia y el control de la misma es factor preventivo importante en laenfermedad cardiovascular.

Además se pedirán otros estudios de laboratorio tal como el colesterol total, el LDL-colesterol yla Proteína C reactiva cuantitativa, este último como factor de inflamación endotelial.

Riesgo Oncológico

El riesgo oncológico será exhaustivo a partir de los 50 años donde aumenta la prevalencia de las en-fermedades neoplásicas.

- 23 -


• Mamografía anual. Ecografía en aquellas mujeres que lo necesiten.

• Citología exfoliativa del cuello uterino y Colposcopía. Hay aumento de las lesiones preneoplási-cas de cuello en la década de los 50 con respecto a la década anterior.

• Ecografía pelviana o transvaginal.

• Videocolonoscopía, colon por enema o sangre oculta en materia fecal para la detección precozde lesiones preneoplásicas del colon.

SEXUALIDAD Y MENOPAUSIA

La sexualidad humana es un proceso complejo multifactorial donde se entrelazan los factores bio-lógico, fisiológico y psicológico. Además, cobra importancia la historia personal de la mujer y su re-lación con el mundo que la rodea. La sexualidad es mucho más amplia que la genitalidad (ejerciciofísico de la sexualidad), siendo ésta última parte de ella. Las relaciones entre hombres y mujeresestán marcadas por su género y se comportan como tales en toda la gama de las relaciones inter-personales. Una mujer es género mujer desde el nacimiento hasta su muerte, sin embargo, ejerce lagenitalidad a partir de su pubertad. Esta noción implicaría que la menopausia es el fin de la vida se-xual. Sin embargo, con el aumento de la expectativa y de la calidad la vida, parecería que la sexuali-dad-genitalidad continúa muchos años después.

El entorno social y cultural es de vital importancia en este tema. La sexualidad en la época victo-riana de mediados del siglo XIX era distinta a la de comienzos del siglo XXI, y probablemente lo seala de una francesa en París respecto de una musulmana iraní en nuestro tiempo. Los factores cultu-rales, religiosos y raciales influyen en el concepto de sexualidad y su desarrollo tanto durante la ma-durez sexual como después de la menopausia.

En la mujer, la sexualidad tiene su clímax entre los 30 y los 45 años. A partir de esta edad, se iniciaun lento descenso en relación con el envejecimiento, con opiniones contradictorias acerca del im-pacto que tiene la menopausia sobre la sexualidad.

La menopausia y luego la adrenopausia, alrededor de los 60 años, se asocian a la disminución de es-trógenos y andrógenos. Esto trae aparejados cambios tróficos a nivel vulvar, vaginal, útero y cuellouterino, con disminución del flujo vaginal y de la ingurgitación genital. La respuesta sexual se pro-longa, los labios mayores no se elevan, las mamas no se congestionan y el pezón no se erecta. Du-rante el orgasmo, hay disminución del número e intensidad de las contracciones vaginales yrectales86.

- 24 -


La menopausia asociada al envejecimiento y a la adrenopausia disminuye la sexualidad en la mujer.No todos los autores están de acuerdo acerca del impacto que ejerce la menopausia a corto plazo.Algunos no notan cambios en forma inmediata en el período de la transición a la menopausia, mien-tras que otros autores encuentran impacto sobre la sexualidad ya desde esta etapa 87.

La sequedad vaginal y la dispareunia influyen negativamente sobre la libido y el deseo sexual, dismi-nuyendo la frecuencia de las relaciones 87, 88, lo que produce un círculo vicioso en donde la menorfrecuencia de coito produce a su vez mayor atrofia vaginal.

La disminución de las relaciones sexuales producida, por un lado, por la dispareunia y la disminucióndel deseo sexual en la mujer, y por el otro, por los problemas que afectan al varón en este grupoetario, puede afectar negativamente la relación de la pareja.

Los niveles séricos de andrógenos disminuyen paulatinamente a partir de la transición a la meno-pausia, y este hecho se prolonga a lo largo de la postmenopausia, pero, como hemos dicho anterior-mente, el impacto en la menopausia no está claro.

Una de las causas de la disminución de la libido en la peri y la posmenopausia podría ser la dismi-nución de la síntesis de andrógenos 89. No está claro aún si los andrógenos actuarían per se o porla transformación periférica a estrógenos.

LA MUJER Y SUS CIRCUNSTANCIAS

El tránsito de la madurez sexual a la menopausia en la mujer está acompañado por una serie de cam-bios en su cuerpo, en su vida matrimonial y familiar, y en su vida de relación. El crecimiento y eman-cipación de los hijos crea en la mujer una sensación que fue descripta como “el nido vacío”. Elenvejecimiento y la enfermedad de los progenitores o familiares la obligan a un cambio de rol: lamujer se transforma en madre de sus padres. Además, aparece en este momento la crisis del com-pañero, con su propia historia y conflictos similares. La enfermedad y la muerte son más cercanas.Todo esto produce una situación de crisis en la que tendrá relevancia la historia personal, la estruc-tura de la personalidad y la forma en que la mujer solucionó crisis anteriores.

La valoración de la ancianidad no es la misma en Oriente que en Occidente. En nuestra sociedad oc-cidental, existe una sobrevaloración de la juventud y la belleza del cuerpo, mientras que en las so-ciedades orientales la sabiduría del anciano es respetada.

El concepto religioso incide en cómo vive la mujer este período. Las mujeres budistas de Tailandiatienen un concepto de la impermanencia de la vida y aceptan la declinación de las funciones corpo-

- 25 -


rales que aparecen con el envejecimiento como un fenómeno natural. Lo curioso en este grupo esque no hay palabra que defina la menopausia, se le da poca importancia al tema. La mujer tailandesaque no tiene síntomas siente gran orgullo de sí misma y lo vive como una gran victoria 90.

En un estudio realizado en Estados Unidos acerca de la actitud de la mujer hacia la menopausia, seencontró que la gran mayoría tiene una sensación de alivio o neutra frente al cese de las menstrua-ciones. La actitud negativa estaba relacionada con características depresivas y se asociaron conmayor sintomatología 91.

Como corolario de este capítulo, resta decir que una sana estructura de la personalidad, estabilidadsocioeconómica, buenas relaciones familiares y conyugales, intereses de distinta índole y un buen tra-bajo, hacen que la mujer transite en forma adecuada este período, aceptando las pérdidas y disfru-tando los largos y fecundos años que le quedan por vivir después de la menopausia.

Bibliografía

1 McKinlay SM, Brambilla DJ, Posner JG.

The normal menopausal transition.

Maturitas 14:103-115, 1992.

1. Treolar, AE.

Menarche, menopause and intervening fecundability.

Hum Biol 46: 89-107, 1974.

2. Torgerson DJ, Avenell A, Russell IT, Reid DM.

Factors associated with onset menopause in women aged 45-49.

Maturitas 19: 83-92, 1994.

3. Cramer DW, Xu H, Harlow BL.

Family history as a predictor of early menopause.

Fertil Steril 64: 740-745, 1995.

4. Torgerson DJ, Thomas RE, Campbell MK, Reid DM.

Alcohol consumption and age of maternal menopause are associated with menopause onset.

Maturitas 26: 21-25, 1997.

5. Barret-Connor E.

Sex differences in coronary heart disease: why are women so superior?

Circulation 95: 252-264, 1997.

- 26 -


6. Pan American Health Organization.

Health of the Elderly. In: Health in the Américas.

Washington: PAHO 569 (1): 82-87, 1998

7. Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Colesterol in Adults.

Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP).

JAMA; 285 (19): 2486-2496; 2001.

8. Stampfer MJ, Colditz GA, Willett WC, Manson JE, Rosner B, Speizer FE, Hennekens CH.

Postmenopausal estrogen therapy and cardiovascular disease: ten year follow up from the Nurses’ Health

Study.

N Engl J Med 325: 756-762, 1991.

9. Casiglia E, Tikhonoff V, Mormino P, Piccoli A, Pessina AC.

Is menopause an independent cardiovascular risk factor? Evidence from population-based studies.

J Hipertens; 20 (2):s17-22; 2002.

10. Manson JE, Tosteson H, Ridker PM, Satterfield S, Herbert P, O’Connor GT, Buring JE, Hennekens CH.

The primary prevention of myocardial infarction.

N Engl J Med, 326: 1406-1416, 1992.

11. Lerner DJ, Kannel WB.

Patterns of coronary heart disease morbidity and mortality in the sexes. A 26 year follow up of the

Framingham study.

Am Heart J, 111: 383-390, 1986.

12. Chen Z, Peto R, Collins R, MacMahon S, Lu J, Li W.

Serum cholesterol concentration and coronary heart disease in population with low cholesterol

concentration.

Br Med J, 303: 276-282; 1991.

13. Jensen J, Nilas L, Christiansen C.

Influence of menopause on serum lipids and lipoproteins.

Maturitas, 12: 321-331, 1990.

14. Knopp R.

Risk factors for coronary artery disease in women.

Am J Cardiol. 89(12A):28E -53E, 2002.

15. Mendelsohn M, Karas R.

The protective effects of estrogen on the cardiovascular system.

N Eng J Med. 340 (23): 1801-1811, 1999.

16. Amant C, Holm P, XU Sh SH, Tritman N, Kearney M, Losordo DW.

Estrogen receptor mediated, nitric oxide dependent modulation of the immunologic barrier function of

the endothelium: regulation of fas ligand expression by estradiol.

Circulation 104 (21): 2576-2581, 2001.

- 27 -


17. Hulley S, Grady D, Bush T, Furberg C, Herrington D, Riggs B, Vittinghoff E.

Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in

postmenopausal women.

JAMA, 280(7): 605-613, 1998.

18. Grady D, Herrigton D, Bittner V, Blumenthal R, Davidson M, Hlatky M, Hsia J, Hulley S, Her DA, Khan

S, Newsby LK, Waters D, Vittinghoff E, Wenger J.

Cardiovascular diseases outcomes during 6,8 years of hormone therapy (HERS II).

JAMA 288(1):49-57, 2002.

19. Writing group for the Women’s Health Initiative Investigators.

Risks and benefits of Estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women.

JAMA, 288 (3): 321-333, 2002.

20. Position Statement.

Estrogen and progestogen use in postmenopausal women: July 2008 position statemente of The North

American Menopause Society.

Menopause 15 (4): 584-603, 2008

21. Updated Recommendations Group.

Updated practical recommendations for hormone replacement therapy in the peri and postmenopause.

Climacteric 11: 108-123, 2008

22. Harman S, Brington E, Cedars M, Lobo R, Manson JE, Merriam GR, Miller VM, Naftolin F, Santoro N.

KEEPS: The Kronos Early Estrogen Prevention Study.

Climacteric 8: 3-12, 2005.

23. Daly E, Vessey MP, Hawkins MM, Carson JL, Gough P, Marsh S.

Risk of venous thromboembolism in users of hormone replacement therapy.

Lancet 348: 977-980, 1996.

24. Jick H, Derby LE, Myers MW, Vasilakis C, Newton KM.

Risk of hospital admission for idiopatic venous thromboembolism among users of postmenopausal

estrogens.

Lancet 348: 981-983, 1996.

25. Grodstein F, Stampfer MJ, Goldhaber SZ, Manson JE, Colditz GA, Speizer FE, Willett WC, Hennekens

CH.

Prospective study of exogenous hormones and risk of pulmonary embolism in women.

Lancet 348: 983-987, 1996.

26. Prior JC.

Ovarian aging and the menopausal transition: the paradox of endogenous ovarian hyperstimulation.

Endocrine. 26(3):297-300, 2005.

- 28 -


27. Sherwin B.

Hormones, Mood and cognitive functioning in postmenopausal women.

Obstet Gynecol. 87 (2s):20s-26s, 1996.

28. Cela V, Naftolin F.

Clinical effects of sex steroids on the brain.

En: Lobo R. Treatment of the postmenopausal woman. New York: Lippincott Williams and Wilkins. Second Edition

247-262, 1999.

29. Kronenberg F.

Hot Flashes.

En: Lobo R. Treatment of the postmenopausal woman. New York: Lippincott Williams and Wilkins. Second Edition

157-178, 1999.

30. Kronenberg F.

Hot flashes: epidemiology and physiology.

Ann NY Acad Sci. 592: 52-86, 1990.

31. Sievert LL, Freedman RR, García JZ, Foster JW, del Carmen Romano Soriano M, Longcope C, Franz C.

Measurement of hot flashes by sternal skin conductance and subjective hot flash report in Puebla, Mexico.

Menopause 9(5): 367-376, 2002.

32. Kronenberg F, Cote LJ, Linkie DM, Dyrenfurth I, Downey JA.

Menopausal hot flashes: thermoregulatory, cardiovascular and circulating catecholamine and LH changes.

Maturitas 2: 31-43, 1984.

33. Kronenberg F.

Hot Flashes.

En: Lobo R. Treatment of the postmenopausal woman. New York: Lippincott Williams and Wilkins. Second Edi-

tion; 157-178; 1999.

34. Erlik Y, Meldrum DR, Judd HL.

Estrogen levels in postmenopausal women with hot flashes.

Obstet Gynecol. 59: 403-407, 1982.

35. Hammar ML, Hammar- Henrikson MB, Frisk J, Rickenlund A, Wyon YA.

Few oligo amenorrheic athletes have vasomotor symptoms,

\Maturitas 34 (3):219-225, 2000.

36. Silva NL, Boulant J.

Effects of testosterone, estradiol and temperature on neurons in preoptic tissue slices.

Am J Physiol. 250: r625-r632, 1986.

37. Freedman RR, Woodward S.

Elevated α2adrenergic responsiveness in menopausal hot flashes.

Fertil Steril; 70:332-337, 1998.

- 29 -


38. Silva NL, Boulant JA.

Effects of testosterone, estradiol and temperature on neurons in preoptic tissue slices.

Am J Physiol; 250: r625-r632, 1986.

39. Ushiryama T, Ikeda A, Ueki M.

Evidence for attenuation of gonadotropin pulse frequency in hypergonadotropic women with estradiol

secretion in the menopausal transition.

Psychoneuroendocrinology; 24(1): 85-97, 1999.

40. De Fazio J, Meldrum DR, Laufer L, Vale W, Rivier J, Lu JK, Judd HL.

Induction of hot flashes in premenopausal women treated with a long acting GnRh agonist.

J Clin Endocrinl Metab. 56: 445-448, 1983.

41. Freedman RR, Woodward S.

Elevated α2adrenergic responsiveness in menopausal hot flashes.

Fertil Steril; 70:332-7, 1998.

42. Wyon Y, Frisk J, Lundeberg T, Theodorsson E, Hammar M.

Postmenopausal women with vasomotor symptoms have increased urinary excretion of calcitonin gene

related peptide.

Maturitas; 30: 289-294, 1998.

43. Sayegh F.

Tesis de Investigación: “Efecto de los cambios hormonales en la termorregulación”.

Defendida y aprobada el 22 de Agosto de 2008. Universidad Nacional de Cuyo

44. Freedman RR.

Hot flashes revisited.

Menopause. 7 (1): 3-4, 2000.

45. Arrighi A.

Biología del envejecimiento en la mujer.

Ed. Arrighi A. Buenos Aires, Argentina. 97-101, 2001.

46. Kaufert PA, Gilbert P, Tate R.

The manitoba Project: a re examination of the link between menopause and depression.

Maturitas 14:143-155, 1992.

47. Kaufert PA, Gilbert P, Tate R.

The manitoba Project: a re examination of the link between menopause and depression.

Maturitas 14:143-145, 1992.

48. Freedman RR.

Hot flashes: behavioral treatments, mechanisms and relationship to sleep.

Am J Med. Dec 19;118 Suppl. 12B: 124-130, 2005.

- 30 -


49. Marañon G.

Climaterio en Obras Completas.

Prólogo 1º Edición, 1919.

50. Avis NE, Crawford S, Stellato R, Longcope C.

Longitudinal study of hormone levels and depression among women transitioning through menopause.

Climacteric; 4:243-249; 2001

51. Avis NE, Brambilla D, McKinlay SD, Vass K.

A longitudinal analysis of the association between menopause and depression: results from the

Massachusetts Women’s Health Study.

Ann Epidemiol. 4: 214-220, 1994.

52. McKinlay J, McKinlay S, Brambilla D.

The relative contribution of endocrine and social circumstances to depression in mid aged women.

J Health and Soc Beba. 28: 345-363, 1987.

53. McEwen B, Aves S.

Estrogen actions in the central nervous system.

Endocr Rev. 20: 279-307, 1999.

54. Avis NE, Crawford S, Stellato R, Longcope C.

Longitudinal study of hormone levels and depression among women transitioning through menopause.

Climacteric. 4: 243-249, 2001.

55. McEwen, B, Aves, S.

Estrogen actions in the central nervous system.

Endocr Rev. 20: 279-307, 1999.

56. Sherwin B.

Hormones, Mood and cognitive functioning in postmenopausal women.

Obstet Gynecol. 87 (2s): 20s-26s, 1996.

57. Luine VN.

Estradiol increases choline acetyltransferase activity in specific basal forebrain nuclei and projection areas

of female rats.

Exp Neurol. 80: 484-490, 1985.

58. Woolley C, Mc Ewen B.

Roles of estradiol and progesterone in regulation of hipocampal dendritic spine density during the estrus

cycle in the rat.

J Comp Neurol. 336: 293-306,1993.

- 31 -


59. Phillips S, Sherwin B.

Variations in memory function and sex steroid hormones across the menstrual cycle.

Psychoneuroendocrinology 17 (5): 497-506, 1992.

60. Sherwin, B, Phillips, S.

Estrogen and cognitive functioning in surgically menopausal women.

Ann N Y Acad Sci 592: 474-475, 1990.

61. Phillips S, Sherwin B.

Effects of estrogen on memory function in surgically menopausal women.

Psychoneuroendocrinology 17: 485-495, 1992.

62. Ditkoff EC, Crary WG, Cristo M, Lobo RA.

Estrogen improves psychological function in asymptomatic postmenopausal women.

Obstet Gynecol. 78: 991-995, 1991.

63. Barret-Connor E, Kritz-Silverstein D.

Gender differences in cognitive function with age. The Rancho Bernardo Study.

J Am Geriatr Soc 47: 159-164, 1999

64. Yaffe K, Sawaya G, Lieberburg I, Grady D.

Estrogen therapy in postmenopausal women: effects in cognitive function and dementia.

JAMA 279: 688-695, 1998.

65. Polo-Kantola P, Portin R, Koskinen T, Polo O, Irjala K, Drkkola R.

Climacteric symptoms do not impair cognitive performance in postmenopause.

Maturitas 27: 13-23, 1997.

66. American Psychiatric Association.

Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV).

Washington DC. American Psychiatric Association; 143-147;1999.

67. Yaffe K, Sawaya G, Lieberburg I, Grady D.

Estrogen therapy in postmenopausal women: effects in cognitive function and dementia.

JAMA 279: 688-695, 1998.

68. Polo-Kantola P, Portin R, Koskinen T, Polo O, Irjala K, Drkkola R.

Climacteric symptoms do not impair cognitive performance in postmenopause.

Maturitas 27: 13-23, 1997

69. Paganini-Hill A, Henderson VW.

Estrogen replacement therapy and risk of Alzheimer´s disease.

Arch Intern Med 156: 2213-2217, 1996.

70. Shumaker SA, Legault C, Rapp SR, Thal L, Wallace RB, Ockene JK, Hendrix SL, Jones BN 3rd, Assaf AR,

Jackson RD, Kotchen JM, Wassertheil-Smoller S,Wactawski-Wende J.

Estrogen plus progestin and the incidence of dementia and mildcognitive impairment in postmenopausal

women. The Women´s Health Initiative Memory Study (WHIMS): a randomized controlled trial.

JAMA. 289: 2651-2662, 2003.

- 32 -


71. Bachmann G, Ebert G, Burd I.

Vulvovaginal Complaints.

En: Lobo R. Treatment of the postmenopausal woman. New York: Lippincott Williams and Wilkins. Second Edi-

tion.: 195-201, 1999.

72. World Health Organization Scientific Group on Research on the Menopause in the 1990s.

Menopause symptoms and treatment. Research on the menopause in the 1990`s.

WHO. Geneva. 866: 24-32, 1996.

73. Bagur A, Oliveri B, Mautalen, C, Belotti, M, Mastaglia, S, Yankelevich D, Sayegh F and Royer M.

Low levels of endogenous estradiol protect bone mineral density in young postmenopausal women”.

Climacteric, 7: 181-188, 2004.

74. Tannenbaum C, Clark J, Schwartzman K, Wallenstein S, Lapinski R, Meier D, Luckey M.

Yield of laboratory testing to identify secondary contributors to osteoporosis in otherwise healthy

women.

J Clin Endocrinol Metab.87 (10): 4431-4437, 2002.

75. Johnson BE, Lucasey B, Robinson RG, Luckert BP.

Contributing diagnoses in osteoporosis: the value of a complete medical evaluation.

Arch Intern Med. 149(5): 1069-1072, 1989.

76. World Health Organization Scientific Group on Research on the Menopause in the 1990s.

Menopause symptoms and treatment. Research on the menopause in the 1990`s.

WHO. Geneva. 866: 24-32, 1996.

77. Heaney R.

Pathogenesis of postmenopausal osteoporosis.

En: Favus y cols. Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. Third Edition. Lip-

pincott-Raven publishers. New York, 249-251, 1996.

78. Kanis JA.

Assessing the risk of vertebral osteoporosis.

Singapore Med; 43(2): 100-105, 2002.

79. Pacifici R.

Estrogen, cytokines and pathogenesis of postmenopausal osteoporosis.

J Bone Miner Res. 11 (8): 1043-1051, 1996.

80. Hofbauer L. Heufelder A.

The role of receptor activator of nuclear factor-kappa B ligand and osteoprotegerin in the pathogenesis

and treatment of metabolic bone disease.

J Clin Endocrinol Metab. 85 (7): 2355-2363, 2000.

81. Robbins.

JAMA. 298 (20): 2389-98, 2007. Krege. Osteoporos Int 17:379-386; 2006;

WHO Meeting on Fracture Risk. Brussels, 2004

- 33 -


82. National Osteoporosis Foundation.

The Physician´s Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis.

Washington, DC. National Osteoporosis Foundation, 2000.

83. Dargent Molina P, Piault S, Bréart G; EPIDOS Study Group.

A comparison of different screening strategies to identify elderly women at high risk of hip fracture: the

EPIDOS study.

Osteoporos Int 14: 969- 977, 2003.

84. Sornay Rendí.

Identification of osteopenic women at high risk of fracture: The OFFELY Study.

J Bone Miner Res 20 (10): 1813-1819, 2005

85. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult

Treatmen Panel III).

Executive Summary of the Third report of the National Cholestrol Education Program (NCEP).

JAMA. May 16 - Vol 285; 19: 2486- 2497, 2001.

86. Larson B, Collins A, Landgren BM.

Urogenital and vasomotor symptoms in relation to menopausal status and the use of HRT in healthy

women during transition to menopause.

Maturitas. 28: 99-105, 1997.

87. Mc Coy NL, Davidson JM.

A longitudinal study of the effects of menopause on sexuality.

Maturitas 7: 203-210, 1985.

88. Chiechi LM, Granieri M, Lobascio R, Ferreri R, Loizzi P.

Sexuality in the climacterium.

Clin Exp Obst Gyn. 3: 158-159, 1997.

89. Dennerstein L, Lehert P, Burger H, Dudley E.

Factors affecting sexual functioning of women in the mid-life years.

Climacteric 2: 254-262, 1999

90. Punyahotra S, Dennerstein L.

Menopausal experiences of Thai women. Part 1: Symptoms and their correlates. Part 2: The cultural

context.

Maturitas 26: 1-7, 9-14, 1997.

91. Avis NE, McKinlay SM.

A longitudinal analysis of women´s attitudes toward the menopause: results from the Massachusetts

Women´s Health Study.

Maturitas 13: 65-79, 1991.

- 34 -


- 35 -


MENOPAUSIA. RIESGOS Y BENEFICIOS DE LA TERAPIA HORMONAL DE REEMPLAZORafael Luis Pineda

La transición de la edad reproductiva a la menopausia es el resultado de un complejo proceso fisioló-gico que sucede al promediar la quinta década de la vida de la mujer y es producto del progresivo ago-tamiento del capital folicular; esta situación acarrea un conjuntos de efectos adicionales que acompañanel envejecimiento y exigen, de parte de la mujer, ajustarse física, social y emocionalmente a esos cam-bios. La depleción en los folículos ováricos produce una caída en la producción de las hormonas ovári-cas (estrógenos y progesterona) con el consiguiente incremento en las gonadotrofinas hipofisarias(particularmente la hormona folículo estimulante) (ver más detalles en Fascículo XII Capítulo Regula-ción del crecimiento y diferenciación del ovario); esta situación se traduce en irregularidades mens-truales que concluyen en un estado de amenorrea que lleva al diagnóstico de la menopausia natural luegode 12 meses de ausencia de la menstruación. Soules y col.1 han descripto siete etapas en el envejeci-miento reproductivo que caracterizan la transición hacia la menopausia, desde la existencia de ciclos re-gulares, aún con la declinación de las hormonas ováricas, hasta la ausencia menstrual definitiva, propiadel climaterio (Tabla 1).

Tabla 1. Sistema de estadiación STRAW del envejecimiento reproductivo

Tomado de Soules MR y col. Menopause; 8:402-407, 2001.

Final menstrual period(FMP)

Stages: -5 -4 -3 -2 -1 +1 +2

Terminology:

Duration ofstage

Menstrual cycles:

Endocrine:

Reproductive Menopausaltransition

Postmenopause

Early Peak Late Early Late* Early* Late

Perimenopause

Variable

Normal FSH �FSH �FSH �FSH

Variableto regular

RegularVariable

cyclelength

(> 7 daysdifferent

fromnormal)

≥ 2 skippedcycles andan interval

ofamenorrhea(≥ 60 days)

None

Variable

Am

en x

12

mon

th

(a)1yr

(b)4 yrs

untildemise

0

*Estadio caracterizado más comunmente por síntomas vasomotores, �elevado.

La transición se presenta entre los 45 y 55 años, con una media de 50-51 años para el establecimientode la amenorrea definitiva, aunque puede prolongarse hasta los 55 años o más. Estudios poblacionaleshan mostrado que el hábito de fumar y el bajo nivel socioeconómico influyen en la anticipación de lamenopausia2, mientras que otros factores como la edad a la menarca, la paridad, el uso de contracep-tivos hormonales, la raza, el índice de masa corporal y, particularmente, la historia familiar (edad de lamadre al entrar en menopausia) influyen en la finalización de los ciclos3. Si el cese de la función ováricaocurre antes de los 40 años, se define como menopausia prematura. También la menopausia puede serinducida por cirugía, quimioterapia o radiación pelviana.

La prolongación de la expectativa de vida de la mujer en las últimas décadas desafía al médico en gene-ral y al ginecólogo en particular a desarrollar nuevas estrategias en el manejo del síndrome climatérico,mejorar la comunicación y contención de las pacientes en esta etapa de la vida y a conocer las medi-das terapéuticas que puede aplicar ante la paciente sintomática, así como el asesoramiento que debebrindar a la mujer para la prevención de las enfermedades crónicas que acompañan su envejecimiento.La percepción de las manifestaciones clínicas que acompañan al síndrome climatérico, así como los cam-bios en la calidad de vida, son individualmente muy variables y están influidos por los contextos cultu-rales, las razas y las actividades profesionales.

Las manifestaciones clínicas que acompañan a la menopausia son producto del agotamiento de lafunción ovárica y deben ser bien conocidas por el médico para administrar, cuando sea necesario, el tra-tamiento adecuado. Las irregularidades menstruales constituyen la primera manifestación de la pér-dida de la ciclicidad menstrual y anticipan, en la transición de la menopausia, la caída de la secreciónhormonal. Los síntomas vasomotores, muy característicos del síndrome climatérico, (sofocos, sud-oración nocturna, enrojecimiento facial, palpitaciones) son producto de la alteración de los mecanismoscentrales –a nivel de los núcleos hipotalámicos de la termorregulación- caracterizada por una disminu-ción en las concentraciones de endorfinas que aumentan la liberación de norepinefrina y serotonina, ga-tillando una vasodilatación a nivel del tórax superior, cuello y cara. Acompañan a estos síntomas,alteraciones funcionales del sistema nervioso central que se manifiestan como trastornos delhumor, ansiedad, depresión, alteraciones del sueño, disfunción sexual y cambios cognitivos. Otras mani-festaciones clínicas que se asocian a la transición menopáusica no están directamente relacionadas conel déficit hormonal (cefaleas, dolores osteoarticulares).

Instalado el síndrome climatérico, pueden aparecer manifestaciones más tardías del déficit estrogénicoa nivel del piso pelviano, vagina y vejiga, problemas urogenitales caracterizados por la atrofia vagi-nal que produce sequedad vaginal, dispareunia, incontinencia de orina en sus diversas manifestaciones,prolapso y vaginitis inespecífica. Finalmente, aparecerán enfermedades crónicas asociadas con la meno-pausia y el envejecimiento, como la osteoporosis, las enfermedades cardiovasculares y las enfermeda-des neurodegenerativas.

- 36 -


ESTADO ACTUAL DE LA TERAPIA HORMONAL DE REEMPLAZO

Hasta la aparición de los primeros resultados del estudio WHI (Women’s Health Initiative)4 la tenden-cia general del tratamiento de reemplazo hormonal (THR) era la prescripción rutinaria de una asocia-ción de estrógenos (generalmente conjugados equinos o transdérmicos) asociados a progestágenos(habitualmente semisintéticos, la medroxiprogesterona) en el caso de la paciente que conservara suútero en la pelvis, o la administración de estrógenos solos para el caso de las pacientes histerectomi-zadas, con el objetivo de controlar los síntomas, prevenirlos o prevenir la osteoporosis y la enferme-dad coronaria. Los primeros datos del estudio WHI no mostraron beneficios cardiovasculares con laadministración de estrógenos solos y un discreto aumento de los eventos cardiovasculares, particular-mente en los primeros años de uso, en pacientes mayores de 60 años. El uso de la THR cayó significa-tivamente en los años que siguieron a esa publicación debido a una serie de factores como: (1) la grandifusión periodística que se le dio a este estudio con una equivocada interpretación de los resultados,(2) la actitud crítica de los médicos ante la THR sin la debida interpretación de esa información, (3) laretracción de la industria farmacéutica en la propaganda de estas terapias, (4) la aparición de terapiasalternativas no adecuadamente probadas científicamente o aún perjudiciales para la salud de las usua-rias, (5) la creciente tendencia a la reducción del tiempo de uso de la THR y (6) la renuencia de médi-cos y pacientes a prescribir/usar THR 5.

El re-análisis de los datos del estudio WHI, así como la evaluación de nuevas investigaciones, ha redu-cido el impacto inicial de los resultados del estudio a un mero agitarse entre las controversias desata-das por una valoración apresurada de la información obtenida del estudio inadecuadamente diseñadoy su generalización a las mujeres menopáusicas que reciben THR 6. Surge, entonces un nuevo paradigmapara la terapéutica hormonal en la transición menopáusica. No son ya las dosis altas o intermedias, nilos tratamientos indefinidos, ni los beneficios eternos de esta medicación, sino que, como resultado denuevos estudios, nuevos preparados hormonales y de las experiencias más recientes, es que se concluyeque con dosis bajas, o aún ultra bajas, durante tiempos limitados y comenzando en pleno período de tran-sición se van a obtener los mejores resultados terapéuticos, los mayores beneficios y los menores riesgos 6.La Tabla 2 compara las dosis de los diferentes estrógenos usados hasta la actualidad y las diferentesequivalencias de las distintas formas farmacológicas.

Tabla 2. Diferentes equivalencias en las distintas formas farmacológicas del estradiol.

Dosis alta estándar baja ultrabaja

ECE (mg)a 1,25 0,625 0,3/0,4517β E2

Microniz (mg)b 4 2 1 0,5E2 valer (mg)c 2 117ßE2

Transderm (μ g)d 100 50 25 14

a. Estrógenos conjugados equinos; b. 17β-estradiol micronizado; c. valerianato de estradiol; d. 17β-estradiol transdérmico

- 37 -


¿Cuándo tratar?

Actualmente se admite que la THR debe indicarse en pacientes sintomáticas para aliviar o eliminar lasmolestias que producen los sofocos, la sudoración profusa, las palpitaciones y el insomnio; otros sínto-mas, no directamente relacionados con las carencias de estrógenos, podrán mejorar (fatiga, irritabilidad,depresión, cambios en el carácter, nerviosidad, disfunción sexual). La calidad de vida mejorará sustan-cialmente. La atrofia urogenital y sus consecuencias (sequedad vaginal, dispareunia, urgencia y aumentode la frecuencia urinaria) mejoran con la THR o la administración local de estriol. La menopausia pre-matura o temprana debe ser tratada hasta la edad media de la menopausia para prevenir osteoporosisy, probablemente, eventos coronarios; las dosis podrán ser algo mayores a las de uso actual8.

¿Desde cuándo tratar y cómo?

En la perimenopausia –comienzo de las manifestaciones clínicas de la transición menopáusica- se uti-liza progesterona micronizada para regularizar los ciclos alterados, o asociaciones secuenciales cuandose manifiestan los síntomas de carencia estrogénica (administración cíclica de estradiol en sus diferen-tes formas farmacológicas asociado a 10-14 días de progesterona). Las asociaciones de estrógenos condrosperinona pueden ser útiles en pacientes con formas leves de hipertensión arterial7. Establecida lamenopausia, lo ideal es comenzar el tratamiento tempranamente, no más allá de los 2 a 3 años (ven-tana de oportunidad) y los esquemas deberán diseñarse a la medida de la situación clínica de cada pa-ciente.

¿Qué dosis?

La mínima necesaria para aliviar los síntomas y mejorar su calidad de vida, minimizando efectos secun-darios y riesgos. La mayoría de las pacientes responderán satisfactoriamente a dosis tan bajas como: ECE(mg) 0.3 / 0.45, 17β E2 microniz (mg) 0.5 / 1, E2 valer (mg) 1 o 0.5, 17β E2 transderm (mg) 37.5 / 25 /14. Se iniciará con la menor dosis y se reajustará a las 8-12 semanas del inicio (solo el 20% requeriránaumentar la dosis).

¿Cuánto tiempo tratar?

Hemos afirmado más arriba que el tratamiento de la menopáusica debe ser “a medida”. La duración deltratamiento depende de las indicaciones, de la intensidad de los síntomas, de la dosis y del tipo de es-quema elegido. Se dice “el menor tiempo posible”, pero la decisión no debe ser arbitraria; suspendertemporariamente el tratamiento permite definir la continuidad y valorar los riesgos y beneficios. Conla progresión de la edad debería reducirse la dosis. El tratamiento local con estriol o similares, en casode atrofia urogenital, puede ser indefinido.

- 38 -


¿Qué vías de administración?

Se evitará la vía oral en pacientes con hipertrigiceridemia, enfermedad hepática y migrañas. Con respectoal riesgo de trombosis venosa, los estudios observacionales y de caso-control mostraron un efectoneutro, aún en presencia de factores de riesgo como obesidad y trombofilias. En las pacientes en quepersisten los síntomas urogenitales a pesar de la administración de THR, el agregado de estrógenos va-ginales en dosis bajas puede beneficiar la calidad de vida de las pacientes y no agrega morbilidades. Lasdosis bajas o ultrabajas de E2 - no opuesto con progesterona - parecen no producir niveles significati-vos de hiperplasia endometrial, pero su uso exige controles endometriales periódicos.

Contraidicaciones para el uso de THR

• Cáncer de mama o de endometrio actual, sospechado o tratado

• Sangrados genitales de etiología desconocida

• Hiperplasia endometrial no tratada

• Antecedentes de tromboembolismo venoso o pulmonar

• Enfermedad tromboembólica arterial actual o reciente (angina, infarto)

• Hipertensión arterial no tratada

• Porfiria cutanea tardía (contraindicación absoluta)

RIESGOS Y BENEFICIOS DE LA TERAPIA HORMONAL DE REEMPLAZO

Dado que diversas cuestiones relacionadas con la THR en el período de transición hacia la menopau-sia no están definitivamente cerradas, y publicaciones recientes han puesto en conflicto conceptos queparecían definitivos, como los efectos sobre el cáncer de mama u otros cánceres, la enfermedad car-diocoronaria y los problemas degenerativos del SNC, se hace necesario un análisis actualizado de losriesgos y beneficios de la THR.

Efectos sobre la osteoporosis en la postmenopausia8

Las mujeres menopáusicas tratadas con TRH durante la ventana de oportunidad, se benefician significa-tivamente en la conservación o recuperación de la masa ósea, con reducción en la incidencia de frac-turas vertebrales y en cadera9. Las dosis bajas o ultrabajas de estradiol benefician igualmente –oligeramente menos- que las dosis estándar de THR, aunque aún no se disponen de datos referentes a

- 39 -


la reducción de la incidencia de fracturas; el agregado de progestágenos pueden potenciar el efecto delos estrógenos10. Otras medidas como la reducción del peso corporal, un programa de ejercicios ade-cuados, la administración de calcio y vitamina D y el dejar de fumar, ayudan en la prevención y el trata-miento de la osteoporosis.

No se justifica la administración de estrógenos después de los 60 años en la prevención de fracturasrelacionadas con la osteoporosis atento a la posibilidad de usar bifosfonatos, con resultados equipara-bles11.

Efectos sobre la enfermedad cardio-coronaria8

La administración de estrógenos en mujeres que no padecen enfermedad cardiocoronaria, y que recien-temente han establecido la menopausia, no aumenta el riesgo de padecer esta enfermedad. El estudioWHI había establecido que la administración de terapia hormonal combinada continua incrementabael riesgo de padecer enfermedad cardiocoronaria en mujeres mayores de 70 años (19 casos adiciona-les cada 100000 usuarias), pero el re-análisis de los datos mostró que en la población de mujeres re-cientemente menopáusicas, la THR no incrementaba el riesgo y que el uso de esta terapia reducíasignificativamente el riesgo global de muerte por todas las causas en un 30%.

En la cohorte de mujeres histerectomizadas del estudio WHI, que recibieron solo estrógenos antes delos 60 años, las mediciones indirectas de ateroesclerosis (por TAC) mostraron una significativa reduc-ción, lo que habla de un posible efecto protector de los estrógenos cuando son administrados a pocode establecerse la menopausia (ventana de oportunidad)12. El riesgo de desarrollar ateroesclerosis y en-fermedad cardiocoronaria se correlaciona con el momento en que se comienza la THR y la duraciónde la misma13, por lo que no se aconseja iniciar THR en mujeres postmenopáusicas que han superadola ventana de oportunidad para el tratamiento (después de 3 años de menopausia o mayores de 60).De igual modo, no debe iniciarse THR en mujeres con enfermedad coronaria con el propósito de pre-venir un segundo episodio.

Además de los efectos beneficiosos de los estrógenos sobre los factores de riesgos cardiovascular, es-tructura y función de los vasos sin patología aterogénica, se ha observado una reducción de la resisten-cia insulínica y del riesgo de diabetes tipo 2.

Efectos sobre la enfermedad tromboembólica venosa y el accidente cerebrovascularisquémico o hemorrágico8.

El estudio WHI, como otros estudios epidemiológicos, demostraron que los estrógenos aumentan elriesgo de tromboembolismo y “stroke”, relacionados con la dosis, el tiempo de uso y los factores deriesgo (edad [>60a.] y obesidad [índice masa corporal >25]). La iniciación de la THR dentro de la ven-

- 40 -


tana de oportunidad, en ausencia de factores de riesgo, no se asocia a un incremento de la incidenciade accidente cerebrovascular. La administración transcutánea de estrógenos parece tener menor riesgoque la vía oral14.

THR y cáncer

a) Cáncer de mama

Numerosas investigaciones relacionan una mayor incidencia de cáncer de mama en mujeres usuarias deTHR a largo plazo (más de 5 años), pero el incremento no es mayor al esperado en mujeres que tie-nen factores de riesgo para desarrollarlo (menarca temprana, primer embarazo después de los 35 años,nuliparidad, anovulación, discreto consumo de alcohol) y las lesiones parecen relacionarse más con unefecto de promoción de los estrógenos sobre lesiones pre-existentes que a la formación de novo de le-siones malignas.

De acuerdo al estudio WHI, el incremento absoluto del número de cánceres mamarios en usuarias deTHR, en relación con las no usuarias, luego de 5 años de uso, es de 8 nuevos casos por 10000 mujeres,aunque revisiones sistemáticas han mostrado un riesgo inferior (4/10000). Posteriores análisis del es-tudio WHI mostraron que el incremento real de la incidencia del cáncer de mama en usuarias de THRse producía luego de 7 años de tratamiento15. A pesar del mínimo incremento en la incidencia del cán-cer de mama en usuarias de THR, no se ha demostrado un incremento de la mortalidad por este cán-cer en la mayoría de los estudios16.

El problema del cáncer de mama en usuarias de THR no es un problema cerrado. Recientes análisis delos datos del WHI han demostrado un mayor riesgo de cáncer mamario en mujeres que iniciaron la THRa poco de instalada la menopausia, cualquiera sea el tiempo de uso17, pero el riesgo se desvanece apoco de suspender el tratamiento, no incrementándose en usuarias antiguas de THR; esta aseveraciónobliga a discutir con la paciente los riesgos de comenzar tempranamente el tratamiento y su continui-dad. Por otra parte, el agregado de progestágenos aumenta el riesgo intrínseco del uso de los estróge-nos, aunque no todos los progestágenos tienen el mismo efecto (los naturales parecen no tener efectomientras que los sintéticos, particularmente la medroxiprogesterona, parecen agregar más riesgo)18.

La mayoría de los estudios observacionales demostraron que los cánceres mamarios diagnosticados enusuarias actuales de THR tienen mejor pronóstico que los diagnosticados en no usuarias, aunque se tratade tumores de tamaño ligeramente mayor y con metástasis linfáticas más frecuentes8.

En los años que siguieron a la publicación del estudio WHI se notó una considerable reducción en laprescripción y uso de la THR, fenómeno que se acompañó de una reducción en la incidencia del cán-cer mamario y de sus lesiones precursoras19,20.

- 41 -


La THR se asocia a un aumento de la densidad senográfica, lo que limita la capacidad diagnóstica del pro-cedimiento, pero no parece aumentar el riesgo de cáncer mamario. Las terapias combinadas aumentan(secuenciales 15%, continuos 30%) más que los estrógenos solos (5%) la densidad mamaria radiológica,pero, de hecho, el factor constitucional juega un rol importante.

b) Cáncer de endometrio

El adenocarcinoma de endometrio es un tumor estrógeno-dependiente que mayormente (75%) se pre-senta en la postmenopausia; el riesgo en la población general es bajo (2.6/100 mujeres), pero en pacien-tes que han recibido estrógenoterapia se incrementa significativamente (3 a 15/100 mujeres)dependiendo de la dosis y del tiempo de exposición21,22, por lo que se hace necesario que, en las pa-cientes que conservan el útero, la terapia estrogénica deba asociarse a progesterona natural o a pro-gestágenos semisintéticos o sintéticos para proteger el endometrio del efecto proliferativo de losestrógenos. Las dosis bajas o ultrabajas de estrógenos solos no parecen aumentar el riesgo si el perí-odo de uso es corto, pero es necesario controlar el espesor endometrial por ecografía transvaginalcon frecuencia anual, si el tratamiento se prolonga.

La obesidad es una condición natural que aumenta el riesgo de cáncer de endometrio en la menopau-sia por efecto de la interconversión periférica de andrógenos débiles en estrona (por aromatización),cuyo efecto prolongado estimula la hiperplasia endometral que lleva al carcinoma. Este efecto está di-rectamente relacionado con el exceso de peso, llegando a multiplicar el riesgo por 10 en pacientes quetienen más de 15 kgr. de sobrepeso. Por otra parte, pacientes con un índice de masa corporal quesupere los 40 kgr/m2 multiplican el riesgo de muerte en 6 veces. Aún en ausencia de THR, es necesa-rio el control anual del espesor endometral en las pacientes obesas y utilizar los progestágenos preven-tivamente cuando el espesor supere los 5 mm.

En los tratamientos secuenciales, la administración de progestágenos debe ser de 14 días; en los trata-mientos prolongados se incrementa ligeramente el riesgo de cáncer de endometrio, no así en los con-tinuos, donde se produce una atrofia endometrial y, aún en tratamientos prolongados, el riesgo dedesarrollarlo es inferior al de la población general8.

c) Cáncer de ovario

Los estudios para evaluar el riesgo de desarrollar cáncer de ovario en usuarias de THR son contradic-torios y muchas veces inconsistentes por los diferentes diseños de las investigaciones, las diferenciasentre las poblaciones estudiadas y las diferentes dosis, esquemas terapéuticos, vías de administración yduración del tratamiento. De todos modos, las publicaciones más recientes23,24, en concordancia con es-

- 42 -


tudios anteriores, demuestran un ligero incremento del riesgo relativo, tanto en estudios de cohortecomo de caso-control, que aumenta con la prolongación del tratamiento. A pesar de la reacción opuestade la Sociedad Internacional de Menopausia (www.imsociety.org) tanto el estudio WHI25 como el Mi-llon Women Study26 mostraron ligeros incrementos en el riesgo.

d) Cáncer de colon

La THR combinada reduce un tercio el riesgo de cáncer colorectal, con mayor reducción en las muje-res mayores pero, llamativamente, los tumores del grupo de THR fueron más avanzados, con mayor nú-mero de metástasis ganglionares. Con la administración de estrógenos solos en mujeres mayores de 70años el riesgo se incrementa27.

e) Otros cánceres

La THR no incrementa el riesgo de desarrollar cáncer de cuello uterino. Recientemente, se ha mostradoun incremento en la tasa de mortalidad por cáncer de pulmón en usuarias de THR, no así en la inciden-cia de este cáncer28.

Efectos sobre la función cognitiva y la demenciaAlgunos estudios epidemiológicos habían sugerido que la administración de estrógenos en la meno-pausia preservaba la función cognitiva y la demencia, pero el estudio WHI no mostró una significativamejoría en estos parámetros, aunque con un seguimiento de solo 4 años. De igual modo, el estudio mos-tró un efecto un incremento del riesgo de desarrollarla.

Otros posibles beneficiosLa THR combinada parece tener un efecto protector sobre el desarrollo de la diabetes tipo 2 proba-blemente mediado por la disminución de la resistencia insulínica, independiente del peso corporal. Tantoel estudio HERS como el estudio WHI mostraron este efecto, aunque este hallazgo no justifica la indi-cación de la THR como estrategia para la prevención de la diabetes29.

Si bien los estrógenos administrados por vía oral parecen no reducir la frecuencia de infecciones uri-narias recurrentes, la administración vaginal de estriol puede reducir este riesgo29-31. Parece razo-nable administrar estrógenos locales en mujeres postmenopáusicas con recurrencia de infeccionesurinarias por el efecto que estos esteroides tienen no solo sobre el epitelio sino también sobre todoel tracto genital inferior. En el caso de las distintas formas de incontinencia urinaria, la administra-ción de estrógenos parece, por lo menos, provocar mejorías subjetivas en las formas al esfuerzo y enlas vejigas hiperactivas, disminuyendo los síntomas de urgencia y frecuencia32.

- 43 -


Los estrógenos han mostrado un efecto variable sobre la calidad de vida de las mujeres postmeno-páusicas medicadas, dependiendo de la edad, sintomatología y las condiciones comórbidas acompañan-tes, pero, a excepción del control de los síntomas, poco beneficio se ha notado en este sentido29. Parael caso de las pacientes con depresión, la administración de estrógenos parece tener efecto benefi-cioso29.

Se han descripto, también, otros efectos beneficiosos relacionados con la preservación del colágenocutáneo, la reducción en la incidencia de cataratas (con el uso prolongado) y de fenómenos inflamato-rios osteoarticulares.

Otros posibles riesgosSe ha descripto un incremento significativo en el riesgo de desarrollar litiasis vesicular, lo que determinóun aumento del 38% en las cirugías biliares33. Si bien no está contraindicado el uso de estrógenos soloso combinados en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva, se ha descripto la posibilidad de unempeoramiento del broncoespasmo en asmáticas, así como el desarrollo de estos fenómenos espasmó-dicos obstructivos en mujeres que no lo habían padecido antes29. En pacientes menopáusicas con mio-mas uterinos, la administración de THR puede inducir un incremento en el volumen de estos tumores.Los estrógenos parecen ser responsables de un discreto aumento del riesgo de desarrollar lupus eri-tematoso sistémico o incrementar los episodios agudos de esta enfermedad crónica; también puedenaumentar los fenómenos de Raynaud. Finalmente, se ha descripto un incremento del síndrome de ojossecos en pacientes que reciben THR.

Bibliografía

1. Soules MR, Sherman S, Parrott E, Rebar R, Santoro N, Utian W, Woods N.

Executive Summary: stages of reproductive aging workshop (STRAW), Park City, Utha, July 2001.

Menopause 8:402-407, 2001

2. Gold EB, Bromberger J, Crawford S, Samuels S, Greendale GA, Harlow SD, Skurnick J.

Factors associated with age at natural menopause in a multiethnic sample of midlife women.

Amer J Epidemiol 153:865-874,2001

3. Melby MK, Lock M, Kaufert P.

Culture and symptom reporting at menopause.

Hum Reprod Update 11:495-512,2005

4. Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigator.

Risk and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the

Womens Health Initiative randomized controlled trial.

JAMA 288:321-333,2002

- 44 -


5. MacLennan AH, Gill TK, Broadbent JL, Taylor AW.

Continuing decline in hormone therapy use: population trends over 17 years.

Climateric 12:122-130,2009.

6. Fenton A, Panay N.

New trends in hormone therapy.

Climateric ;12:277-278, 2009.

7. Preston RA.

Comparative effects of conventional vs. novel hormone replacement therapy on blood pressure in

postmenopausal women.

Climateric;12 Suppl 1:66-70, 2009.

8. Update Recommendations Group. Birkhäuser MH, Panay N, Archer DF, Barlow D, Burger H,

Gambacciani N, Goldstein S, Pinkerton JA, Sturdee DW.

Update practical recommendations for hormone replacement therapy in the peri- and postmenopause.

Climateric 11:108-123,2008

9. Cauley JA, Robbins J, Chen Z, Jackson RD, LaCroix AZ, LeBoff M, Lewis CE, McGowan J, Neuner J,

Pettinger M, Stefanick ML, Wactawaski-Wende J, watts NB; Women’s Health Initiative Investigators.

Effects of estrogens plus progestin on risk of fracture and bone mineral density: the Women’s Health

Initiative randomized trial.

JAMA 290:1729-1738,2003

10. Ettinger B, Ensrud KE, Wallace R, Johnson KC, Cummings SR, Yankov V, Vittinghoff E, Grady D.

Effects of ultra low-dose transdermal estradiol on bone mineral density: a randomized clinical trial.

Obstet Gynecol 104:443-451,2004

11. Bone HG, Hosking D, Devogelaer JP, Tucci JR, Emkey RD, Tonino RP, Rodriguez-Portales JA, Downs RW,

Gupta J, Santora AC, Liberman UA; Alendronate Phase III Osteoporosis Treatment Study Group.

Ten years’ experience with alendronate for osteoporosis in postmenopausal women,

N Engl J Med 350:1189-1199,2004

12. Manson JE, Allison MA, Rossouw JE, Carr JJ, Langer RD, Hsia J, Kuller LH, Cochrane BB, Hunt JR, Ludlam

SE, Pettinger MB, Gass M, Margolis KL, Nathan L, Ockene JK, Prentice RL, Robbins J, Stefanick ML; WHI

and WHI-CACS Investigators.

Estrogen therapy and coronary-artery calcifications.

N Engl J Med 356:2591-2602,2007

13. Rossouw JE, Prentice RL, Manson JE, Wu L, Barad D, Barnabei VM, Ko M, LaCroix AZ, Margolis KL,

Stefanick ML.

Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause.

JAMA 297:1465-1477,2007

- 45 -


14. Canonico M, Fournier A, carcaillon L, Ollié V, Plu-Bureau G, Oger E, Mesrine S, Boutron-Ruault MC,

Clavel-Chapelon F, Scarabin PY.

Postmenopausal hormone therapy and risk of idiopathic venous thromboembolism. Results fron the E3N

cohort study.

Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009 (in press)

15. MacLennan AH.

Hormone replacement therapy: a 2008 perspective.

Obstet Gynecol reprod Med 19:13-18,2008

16. Salpeter SR, Walsh JM, Greyber E, Ormiston TM, Salpeter EE.

Mortality associated with hormone replacement therapy in younger and older women: a meta-analisys.

J Gen Intern Med 19:791-804,2004

17. Fournier A, Mesrine S, Boutron-Ruault MC, Clavel-Chapelon F.

Estrogen-progestagen menopausal hormone therapy and breast cancer : does delay from menopause

onset to treatment initiation influence risk?

J Clin Oncol 27:5138-43,2009

18. Fournier A, Berrino F, Clavel-Chapelon F.

Unequal risk for breast cancer associated with different hormone replacement therapies. Results from the

E3N cohort study.

Breast Cancer Res Treat 107:103-111,2008

19. Verkooijen HM, Bouchardy C, Vinh-Hung V, Rapiti E, Hartman H.

The incidence of breast cancer and the changes in the use of hormone replacement therapy: a review of

the evidence.

Maturitas 64:80-85,2009

20. Menes TS, Kerlikowske K, Jaffer S, Seger D, Miglioretti DL.

Rates of atypical ductal hyperplasia have declined with less use of postmenopausal hormone treatment:

findings from the Breast Cancer Surveillance Consortium.

Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 18:2822-2828,2009

21. Gambrell RD.

Clinical use of progestins in the menopausal patient: dosage and duration.

J Reprod Med 27(8 Suppl):531-538,1982

22. Grady D, Gebretsadik T, Kerlikowske K, Ernster V, Petitti D.

Hormone replacement therapy and endometrial cancer risk: a meta-analysis.

Obstet Gynecol 85:304-313,1995

23. Zhou B, Sun Q, Cong R, Gu H, Tang N, Yang L, Wang B.

Hormone replacement therapy and ovarian cancer risk: a meta-analysis.

Gynecol Oncol 108:641-651,2008

- 46 -


24. Greiser CM, Greiser EM, Dören M.

Menopausal hormone therapy and risk of ovarian cancer : systematic review and meta-analysis.

Human Reprod Update 13:453,2007

25. Anderson GL,Judd HL, Kaunitz AM, Barad DH, Beresford SAA, Pettinger M, Liu J, McNeeley SG, Lopez

AM.

Effects of estrogen plus progestin on gynecologic cancers and associates diagnostic procedures: The

Wome’s Health Initiative randomized trial.

JAMA 290:1739-1748,2003

26. Beral V, Million Women Study Collaborators, Bull D, Green J, Reeves G.

Ovarian cancer and hormone replacement therapy in the Million Women Study.

Lancet 369:1703-1710,2007

27. Chlebowski RT, Wactawski-Wende J, Ritenbaugh C, Hubbell FA, Ascensao J, Rodabough RJ, Rosenberg

CA, taylor VM, Harris R, Chen C, Adams-Campbell LL, White E, for Women Health Initiative

Investigators.

Estrogen plus progestin and colorectal cancer in postmenopausal women.

N Engl J Med 350:991-1004,2004

28. Chlebowski RT, Schwartz AG, Wakelee H, Anderson GL, Stefanick ML, Manson JE, Rodabough RJ, Chien

JW, Wactawski-Wende J, Gass M, Kotchen JM, Johnson KC, O'Sullivan MJ, Ockene JK, Chen C, Hubbell

FA; Women's Health Initiative Investigators.

Oestrogen plus progestin and lung cancer in postmenopausal women (Women’s Health Initiative trial): a

post-hoc analysis of a randomized controlled trial.

Lancet 374:1243-1251,2009

29. Martin KA, Barbieri RL.

Postmenopausal hormone therapy: benefits and risks.

http://www.uptodate.com/online/content/topic.do?topicKey=r_endo_f/26585&view=print. Acceso 14/4/09

30. Raz E, Stamm WE.

A control trial of intravaginal estriol in postmenopausal women with recurrent urinary tract infections.

N Engl J Med 329:753,1993

31. Cochrane Database Systematic Review 2008, issue 2, art. N° CD005131

32. Cardozo L, Lose G, McClish D, Versi E.

A systematic review of the effects of estrogens for symptoms suggestive of overactive bladder.

Acta Obstet Gynecol Scand 85:892-897,2004

33. Cirillo DJ, Wallace RB, Rodabough RJ, Greenland P, LaCroix AZ, Limacher MC, Larson JC.

Effect of estrogen therapy on gallbladder disease.

JAMA 293:330,2005

- 47 -


ANDROPAUSIA: ESTUDIO Y DIAGNÓSTICO

Oscar A. Levalle

1. Definición

Existen numerosas denominaciones para definir la declinación de andrógenos en los varones con elpaso de los años. En la literatura se lo ha denominado inadecuadamente “menopausia masculina” o “cli-materio masculino” pero en la actualidad se aceptan términos técnicamente más adecuados como “sín-drome de deficiencia de testosterona asociada a la edad” o “hipogonadismo de instalación tardía”. Sinembargo, el término “andropausia” se ha impuesto en muchos ámbitos y aún popularmente es suficien-temente demostrativo para identificar el síndrome.

Es un cuadro clínico y bioquímico caracterizado por síntomas y signos que aparecen con la edad avan-zada, asociados con valores de testosterona plasmática por debajo del límite inferior normal en hom-bres sanos y jóvenes.

Esta condición puede provocar cambios en la calidad de vida y afectar adversamente múltiples órganosy sistemas.

2. Introducción

Los datos demográficos demuestran que la expectativa de vida se incrementó notablemente en el úl-timo siglo, sobre todo en países desarrollados y aún en aquellos considerados emergentes o en vía dedesarrollo, dentro de los cuales podremos incluir a nuestro país. Unos pocos datos tomados del WorldAtlas of Ageing (1) editado por la OMS avalan esa afirmación. Para tener una dimensión del cambio enla expectativa de vida del ser humano, podemos remontarnos al primer registro confiable que data dela antigua Roma donde era de 22 años. Se necesitaron cerca de 2000 años para duplicar esa cifra ya que,por ejemplo en EEUU, el promedio de vida era de algo más de 40 años al comenzar el siglo XX. Sóloun siglo después, o sea en la actualidad, se volvió a duplicar la expectativa de vida, la cual en países des-arrollados alcanza ya los 80 años.

Este impresionante cambio en combinación con una marcada disminución de la tasa de fertilidad y na-talidad, produce una modificación sustancial de la pirámide demográfica. Ello conduce al envejecimiento

- 48 -


- 49 -


de la población lo cual queda demostrado por el hecho que en 1900 había en el planeta un 4% de per-sonas mayores de 65 años, mientras que en la actualidad la cifra es de un 13% y se calcula que para el2025 habrá un 20% de la población mundial por encima de esa edad. Nuestro país no escapa a esa re-alidad, ya que los datos censales indican que en 1975 había un 7.6% de personas mayores de 65 años,en la actualidad el porcentaje se incrementó al 10% y se estima para el 2025 que ascenderá al 15%.

Este cambio tiene impacto sobre múltiples facetas de las condiciones de vida en la época actual (Mer-cado laboral, Crecimiento económico, Vivienda, Esquema de pensiones, Estructura familiar) y, en lo querespecta a nuestra área, Cuidados crónicos y Servicios de salud, con el fin último de mejorar la calidadde vida de las personas de mayor edad.

La expectativa de vida de los hombres es 5 a 6 años menor que en las mujeres, pero la vejez masculinaen el aspecto endocrino-reproductivo, ha despertado menos interés que en la mujer hasta poco tiempoatrás.

Recientemente, han aumentado los estudios acerca de la condición hormonal del hombre a edadesavanzadas. Así, la deficiencia de andrógenos en el hombre mayor se transformó en un tópico de discu-sión en todos los ámbitos médicos vinculados a la endocrinología, geriatría, gerontología y envejeci-miento biológico.

Por lo tanto, en este capítulo desarrollaremos una serie de tópicos que definirán la declinación de an-drógenos con la edad, la fisiopatología de esa condición y su eventual relevancia clínica, lo cual dará piépara el desarrollo en el próximo capítulo a las indicaciones y contraindicaciones del reemplazo hor-monal.

3. Variación en los niveles de andrógenos en el hombre adulto

La declinación androgénica en el varón a lo largo de la vida es aún motivo de debate ya que varios es-tudios previos, en la década de los años 70, mostraban resultados contradictorios y hasta los años 80no había estudios epidemiológicos sólidos que sostuvieran la real existencia de una caída en los andró-genos. Basta recordar que antes de 1980, más de la mitad de los trabajos publicados dudaban de la de-clinación en los andrógenos mientras que desde esa fecha, la enorme mayoría de los reportesepidemiológicos, casi todos transversales y unos pocos longitudinales, confirman que a partir de la quintadécada de vida hay una disminución paulatina en los niveles circulantes de testosterona y de otros an-drógenos. Una veintena de 25 estudios publicados entre 1980 y 1995 confirman la caída de andróge-nos circulantes asociada a la edad en hombres sanos. Es así que una proporción significativa de lapoblación de hombres añosos es afectada por la depleción de testosterona. En línea con lo reciente-mente descripto, se sabe que la testosterona circulante declina hasta un 40 % entre los 40 y 80 años devida. Solo en hombres excepcionalmente sanos la hormona puede presentar valores dentro el rangonormal a edades muy avanzadas (2).

Se estima que en el 38% de hombres sanos mayores de 60 años de edad presentan un valor de testos-terona total sérica menor de 13.9 nmol/L=3.0 ng/ml (límite inferior normal) (3). Sin embargo, comopuede observarse en la Figura 1, en numerosos hombres sanos de edad avanzada se registraron nive-les de testosterona total en rango similar al de varones jóvenes (4). Como veremos luego, esta situa-ción se explica porque la medición de la concentración total de testosterona circulante, no reflejacabalmente el estado androgénico real del hombre añoso (3,4).

Figura 1: Concentración plasmática de testosterona total en una población sana (n=176) de 21 a 84 años de edad. Tomado de

Levalle y col (4)

La mayoría de los estudios poblacionales publicados para evaluar los cambios androgénicos vinculadoscon la edad de los varones fueron transversales, mientras que solo se han llevado a cabo, limitados es-tudios longitudinales en un pequeño número de individuos (5-9).

Algunas de las discrepancias en los niveles de andrógenos pueden ser explicados por la variabilidad enla salud de los individuos estudiados, las condiciones socioeconómicas, otros factores asociados (taba-quismo, ingesta de alcohol), el momento del día en que se efectuó la extracción de sangre (importantepor el ritmo circadiano de la testosterona), etc.

Más allá de estas cuestiones metodológicas comunes a todas las revisiones de trabajos publicados pro-venientes de diversos ámbitos científicos, geográficos, etc, las discrepancias pueden obedecer a otrosmúltiples factores, pero que se pueden reducir a dos hechos que han creado confusión en los investi-gadores clínicos preocupados por el tema:

- 50 -


10

8

6

4

2

020 30 40 50 60 70 80 90

Testosterona Total (ng/ml)

Años

1) investigadores que sostienen que los hombres mayores presentan una reducción en los nivelesandrogénicos por lo cual experimentan una menor actividad sexual, virilidad o fertilidad y todoello asociado a cambios metabólicos. Otros especulan que esos hechos son de difícil diferencia-ción de variables vinculadas al estrés, enfermedades neuroendocrinas, desnutrición, obesidad,uso de drogas o medicamentos por otras enfermedades concomitantes y aún por las modifica-ciones biológicas propias del envejecimiento.

2) por otro lado, un hecho que ha confundido frecuentemente la interpretación de los resultados,ha sido la técnica empleada en la determinación de la testosterona circulante.

Respecto de este último ítem, debemos recordar que la testosterona en sangre periférica circula de tresmaneras bien definidas: unida a la globulina ligadora de hormonas sexuales, SHBG (38-40 %), unida a laalbúmina (60 %) y en forma libre (sólo un 1-2%). La afinidad de la testosterona por la SHBG es muy altalo cual hace que el tiempo de disociación del complejo hormona-globulina transportadora sea mayoral tiempo que insume el paso de la sangre por el territorio capilar. Es por ello, que ese porcentaje detestosterona no esté “disponible” para actuar en los tejidos blancos. En la actualidad se acepta que latestosterona biodisponible está constituida por la fracción libre más la unida a albúmina, la cual presentaescasa afinidad y por ello bajo tiempo de disociación (10,11).

En algunas circunstancias patológicas en que aumentan la SHBG (hipertiroidismo, cirrosis hepática, de-ficiencia de GH, administración de estrógenos), la testosterona total puede estar dentro de la norma-lidad pero la determinación de la forma libre o la testosterona biodisponible serán las que confirmaránel estado de hipoandrogenismo. Un hecho similar ocurre con el hombre a lo largo de la vida adulta y lavejez. Esta situación aparentemente paradojal se debe a que a partir de los 40 años, la SHBG se incre-menta en promedio un 1.2%/año y la testosterona libre declina en un porcentaje similar, la testosteronaunida a la albúmina disminuye un 1%/año mientras que la testosterona total cae sólo el 0.4%/año (9).Un estudio longitudinal más reciente mostró datos aún más contundentes. Los autores describen quela testosterona total declina 0.8%/año y que la SHBG aumenta un 1.6%/año (12). Esta diferencia en elcomportamiento de los esteroides sexuales explica la discrepancia entre los niveles de testosterona totaly biodisponible en el hombre añoso. Finalmente, otros andrógenos séricos y sus metabolitos tambiéndeclinan con la edad, entre ellos androstanediol, glucurónido de androstanediol, dehidroepiandrosteronay la dehidroepiandrosterona sulfato (9,12-14).

Avalando lo expuesto precedentemente y a modo de ejemplo, Vermeulen (15) determinó sólo la con-centración de testosterona total y halló una prevalencia de hipogonadismo de aproximadamente el 20%entre los 60 y 80 años y del 35% en mayores de 80 años. Pero en el estudio de Harman y col (8), la de-terminación en los mismos individuos de la testosterona total y del índice de testosterona libre, mos-tró que la prevalencia de hipogonadismo era claramente diferente según la edad: en las décadas de los

- 51 -


- 52 -


60 años un 19% y 34%, de los 70 años un 28% y 68% y para más de 80 años 49% y 91%, respectivamente(Figura 2).

Figura 2: Diferente prevalencia de hipoandrogenismo asociada a la edad según la determinación de testosterona total o el ín-

dice de testosterona libre. Modificado de Harman S. y col (8)

Aunque en la actualidad hay pocas discrepancias sobre la existencia de la declinación androgénica aso-ciada a la edad, el impacto fisiológico y clínico de esta entidad debe todavía ser aclarado en diversos as-pectos.

4. Fisiopatología de la declinación androgénica asociada con la edad

Los mecanismos por los cuales se instala la deficiencia androgénica difieren radicalmente con los quepromueven la menopausia. En la mujer, alrededor de los 50 años, desaparece bruscamente la secrecióncíclica de estrógenos por agotamiento de la reserva ovárica de folículos primordiales. Como consecuen-cia, los niveles de gonadotrofinas, en particular de FSH, se incrementan dramáticamente sugiriendo in-demnidad de la unidad hipotálamo-hipofisaria.

En el varón, los mecanismos que conducen al descenso androgénico en hombres sanos incluyen unacombinación de alteraciones testiculares e hipotálamo-hipofisarias. Esos cambios son lentos y sutiles

20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 +80 años

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

T Total Índice T Libre

conduciendo lentamente al descenso androgénico previamente descripto. Por ello, si bien en algunaoportunidad se intentaron establecer analogías entre la menopausia y el hipogonadismo de instalacióntardía o andropausia, en la Tabla 1 se describen las diferencias entre ambas entidades.

Tabla 1: Diferencias entre el déficit androgénico del hombre añoso y la menopausia

Menopausia Andropausia

Comienzo Brusco, entre 1 a 2 años Gradual, a través de varios añosIntensidad del déficit Casi completo de estrógenos Parcial de andrógenosPrevalencia 100 % de las mujeres Más del 50% de los hombresOrigen Ovárico Dual: testicular e hipotálamo-hipofisario

La andropausia se caracteriza por la disminución en el número de células de Leydig y también de su ca-pacidad secretoria espontánea y aún bajo el estímulo con LH exógena (16-18).

Pero a su vez, existe una deficiencia hipotálamo-hipofisaria ya que se han descripto en diversos ensayosbásicos y clínicos una escasa respuesta gonadotrófica al estímulo con GnRH. Además, se ha sugerido quehabría una disminución en la actividad biológica de la LH y FSH, demostrado a través de una menor re-lación bio/inmune de ambas gonadotrofinas. Finalmente, el hipotálamo también parece estar involucradoen la fisiopatología de este fenómeno ya que se describió una menor frecuencia de pulsos de LH (comoexpresión indirecta de la pulsatilidad de GnRH) en hombres añosos que por otro lado se hallaban sanos(14,19-21).

Es importante remarcar que la presencia de hipoandrogenismo en un hombre mayor, no descarta la po-sibilidad de estar en presencia de un hipogonadismo “convencional”. Este cuadro clínico es bien cono-cido y cuando se debe a trastornos testiculares (hipogonadismos primarios), como cursa con desenfrenogonadotrófico, ello facilita el diagnóstico diferencial con el de andropausia el cual habitualmente presentavalores normales/bajos o levemente elevados de LH y FSH. Dentro de las causas más comunes de Hi-pogonadismo Primario se encuentra el Síndrome de Klinefelter, Orquitis, Criptorquidismo, traumatismo,terapia radiante, etc, situaciones que no siempre han sido diagnosticadas a edades más tempranas.

En el caso de los Hipogonadismos por lesiones en la unidad hipotálamo-hipofisaria (secundarios), existeuna dificultad adicional en el diagnóstico diferencial ya que presentan un cuadro bioquímico similar alde la andropausia. Por ello, en todo hombre mayor con deficiencia de andrógenos (en particular si pre-sentan niveles muy bajos de testosterona, LH y/o FSH), debe descartarse la presencia de tumores hi-potalámicos o hipofisarios con o sin hiperprolactinemia. También deben investigarse otras causas dehipogonadismo secundario (Hipofisitis, Infecciones, Traumas, Aracnoidocele, Sarcoidosis, etc), con losestudios complementarios adecuados tales como resonancia magnética de la región selar, campimetría,evaluación de otros ejes endocrinos, etc.

- 53 -


- 54 -


Finalmente, debe tenerse en cuenta que las enfermedades crónicas, Cáncer, Desnutrición, Anorexia, en-fermedades psiquiátricas, usos de múltiples drogas, psicofármacos e insuficiencia renal para nombrarsólo algunas, son también causa del descenso de la testosterona en varones de cualquier edad.

5. Diagnóstico y Cuadro clínico de la andropausia

5.1. Diagnóstico clínicoHasta el momento se acepta que el diagnóstico de andropausia para que sea pasible de una terapéuticarequiere de la presencia de dos aspectos fundamentales: 1º) un cuadro clínico que presente signos y sín-tomas sugestivos de deficiencia androgénica y 2º) la comprobación de una concentración baja de tes-tosterona circulante.

En la Tabla 2 se describen los efectos biológicos de la testosterona divididos arbitrariamente en repro-ductivos y no reproductivos para una mejor comprensión de los signos y síntomas vinculados con sudeficiencia.

Tabla 2: Efectos biológicos de la testosterona

Efectos Biológicos Reproductivos Efectos Biológicos no Reproductivos

Diferenciación y desarrollo de estructuras SNC: efectos cognitivos, sobre comportamientoWolffianas sexual, agresividad, diferenciación sexual cerebral

Iniciación y mantenimiento de la espermatogénesis Piel: estímulo sobre vello y glándulas sebáceas

Desarrollo y mantenimiento de próstata, epidídimo, Hematopoyesis y fibrinolisisvesículas seminales

Estímulo de erecciones espontáneas nocturnas Riñón: secreción de eritropoyetina

Estímulo de libido y erecciones Efectos Metabólicos: sobre lípidos y sensibilidad insulínica

Regulación de la liberación basal de GnRH Hueso: condrocitos, osteoblastosy gonadotrofinas

Regulación de la liberación dinámica de GnRH Hígado: factores de crecimiento, SHBGy gonadotrofinas

Composición corporal: músculo, tejido graso

- 55 -


Con el recuerdo de las acciones fisiológicas de la testosterona podemos describir fácilmente el cuadroclínico que induce al diagnóstico de andropausia (Tabla 3).

Tabla 3: Manifestaciones clínicas asociadas a la andropausia (22-27)

Síntomas vasomotores Caloradas / SudoraciónInsomnio – Nerviosismo

Sexualidad Menor interés sexualPobre función eréctil – Menos erecciones espontáneasDebilidad eyaculatoria - Menor eyaculadoMenor movilidad espermáticaMenor capacidad fecundante?

Cambios corporales y Metabólicos Menor fuerza, energía y masa corporalAumento de masa grasaDisminución del vello corporalGinecomastiaOsteoporosisObesidad abdominalTrastornos lipídicos – Insulino-resistencia

Carácter y funciones cognitivas Irritabilidad y letargia – Trastornos del sueñoFalta de motivación - Menor “energía” mentalMemoria reciente alteradaDepresiónMenor autoestima y bienestar general

Los síntomas más relevantes son la pérdida de libido, la disfunción erectiva y de la fuerza y masa mus-cular. Sin embargo, el interrogatorio en profundidad de los pacientes permite habitualmente descubrirla presencia de varios de los síntomas descriptos, mientras que los exámenes complementarios podrándemostrar, en algunos casos, trastornos del sueño, deficiencia en la mineralización ósea, incremento demasa grasa en detrimento de la masa magra, etc.

No obstante, es importante recordar que ninguno de los síntomas o signos descriptos son específicosni pueden per se confirmar el diagnóstico, salvo orientar al mismo para efectuar los estudios de labo-ratorio correspondientes.

Finalmente, debe recordarse que diversos cuestionarios utilizados para estudios epidemiológicos congran número de individuos [Aging Male Symptom Score (28), Androgen Deficiency in Aging Men (29)],no se recomiendan como herramienta diagnóstica por la baja especificidad que presentan (25, 30, 31).

5.2. Diagnóstico de laboratorio.Este punto merece una atención especial ya que es, en definitiva, el elemento central por el cual se es-tablecerá un diagnóstico de certeza y que podrá eventualmente conducir a una terapéutica.

En primer lugar, un valor disminuido de testosterona requiere de una segunda determinación confirma-toria para descartar caídas transitorias de la hormona. Además, el Hipogonadismo Primario o Secunda-rio, como fueron descriptos más arriba, pueden presentarse a cualquier edad y sobre todo la presenciade otras enfermedades crónicas (incluyendo Diabetes, Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica, En-fermedad Renal, HIV, Obesidad, Síndrome Metabólico, Hemocromatosis, etc) debe ser investigada y tra-tadas previamente.

Las muestras de sangre para medir testosterona deben ser tomadas en ayunas de 8 hs entre las 8.00 y11.00 hs de la mañana contemplando el ritmo circadiano de la hormona (32). En general, se acepta queun valor por encima de 12 nmol/L = 3.5 ng/ml de testosterona total no requiere sustitución mientrasque valores inferiores a 8 nmol/L = 2.0 ng/ml indican la posibilidad de un tratamiento sustitutivo conalta probabilidad de mejoría clínica. Cuando se encuentran niveles intermedios, se impone la determi-nación de SHBG para establecer el valor de testosterona biodisponible y/o el índice de testosteronalibre o testosterona libre por equilibrio de diálisis que podrán confirmar o descartar la sospecha clínica.

La medición de LH puede contribuir a diferenciar entre Hipogonadismo Primario y Secundario, mien-tras que se recomienda incorporar la determinación de prolactina en forma rutinaria y más aún cuandoel nivel de testosterona se encuentra por debajo de 1.5 ng/ml (33,34).

Un punto importante es conocer que existe una gran variabilidad entre los distintos métodos utiliza-dos en la determinación de testosterona total o las fracciones biodisponible o libre, por lo cual es im-perativo que cada laboratorio establezca sus rangos de referencia (35).

Si bien los ensayos inmunométricos son de utilidad práctica, los métodos basados en espectrometríade masa son los más seguros y precisos aunque de difícil acceso para la mayoría de los clínicos asisten-ciales. Como se dijo previamente, la medición de testosterona biodisponible o el índice de testosteronalibre debe ser considerada cuando el nivel de testosterona total se encuentre en aquella zona indeter-minada, en los hombres con obesidad o en los muy añosos. Aunque no hay un nivel de corte universal-mente aceptado para estas determinaciones, en general se acepta que un nivel de testosterona libre pordebajo de 225 pmol/L = 65 pg/ml es compatible con Hipogonadismo (35,36).

La evaluación del estado androgénico mediante la medición hormonal en saliva es de valor en casos par-ticulares ya que es un marcador de la testosterona libre (37,38). Sin embargo, no es un método estan-dardizado en todos los laboratorios.

- 56 -


6. Impacto clínico del déficit de testosterona

Los andrógenos, debido a su fuerte acción anabólica, son importantes no sólo para mantener las fun-ciones del tracto reproductivo, sino también para otros órganos y sistemas como el cerebro, múscu-los, hueso, piel, tejido adiposo y hematopoyético.

Se ha documentado que los síntomas típicos del avance de la edad asociados a la menor producción an-drogénica, varían dependiendo del umbral de sensibilidad del sistema orgánico y que aún el mismopuede ser diferente para cada individuo (39).

De cualquier forma, los diferentes tipos de síntomas tienen un orden de presentación predecible, de-biendo remarcarse que algunos de ellos pueden preceder los vinculados con la esfera sexual y quepasan inadvertidos frecuentemente para médicos y pacientes. Los mayores cambios/deterioros con laedad son la pérdida de tamaño y fuerza muscular, disminuyendo al 50% entre las edades de 40-41 añosy 60-65 años, empeorando así la actividad sexual ya afectada.

6.1. Testosterona y disfunción eréctilLa disfunción eréctil es un hallazgo habitual en el hombre después de los 50 años, alcanzando una pre-valencia de más del 70 % después de los 70 años de edad (40). El tratamiento con inhibidores de la fos-fodiesterasa-5 mejora la función (41) pero no en aquellos que cursan con deficiencia androgénica. Enestos casos se obtiene una mejoría clínica al asociarles el reemplazo hormonal (42). Varios estudios in-vestigaron los efectos de los niveles de testosterona sobre la disfunción eréctil en hombres de más de60 años, mostrando una clara correlación con las erecciones espontáneas del sueño, la libido y sobre lafunción sexual global (43,44).

A la fecha se acepta que lograr un nivel adecuado de testosterona en el hombre con andropausia, ten-drá una influencia decisiva para la mejoría de su sexualidad. Por ello, se recomienda la medición siste-mática de los valores hormonales en todo paciente que refiera trastornos en la esfera sexual.

Como la alteración de la sexualidad es notablemente el más frecuente motivo de consulta en hombresmayores, ello puede ser utilizado en la práctica clínica como una excelente herramienta de screeningpara detectar otros efectos deletéreos en la salud física y mental de estos individuos.

6.2. Testosterona y sistema nervioso centralLos aspectos cognitivos difieren en hombres y mujeres, los cuales se instalan desde edad temprana enla niñez. En términos generales, las niñas son más aptas en el uso del lenguaje mientras que los niñostienen mayor capacidad viso-espacial (45). Se piensa que las hormonas sexuales cumplen algún papelsobre estas características diferenciales vinculadas al género. Algunos estudios transversales (46) y lon-gitudinales (47) encontraron asociaciones positivas entre la testosterona plasmática y la habilidad cog-nitiva en varones.

- 57 -


Es reconocido el incremento paulatino de síntomas mentales como irritabilidad, nerviosismo, ansiedad,decaimiento y cambios en la calidad del sueño, a partir de los 50 años y estos hechos tienen correla-ción negativa con el nivel circulante de testosterona.

Si bien no todos los autores han demostrado efectos beneficiosos sobre las funciones cognitivas conel reemplazo androgénico, los datos ofrecen en general evidencia que la deficiencia androgénica se aso-cia con trastornos cognitivos en el hombre añoso y que algunos de ellos podrían beneficiarse con la re-posición hormonal. Sin embargo, se necesitan estudios a largo plazo y con un mayor número deindividuos para obtener conclusiones definitivas.

En esta línea de investigaciones, también se han vinculado la depresión, la calidad del sueño y los cam-bios de humor con bajos niveles de testosterona (48) y que la sustitución hormonal mejora la sintoma-tología y que ello podría ocurrir a través cambios en la perfusión regional cerebral (49,50).

6.3. Testosterona, enfermedad cardiovascular y aterosclerosisLa enfermedad cardiovascular y los mecanismos fisiopatológicos subyacentes que producen ateroscle-rosis, es una causa muy importante de morbi/mortalidad en los países desarrollados o en vías de des-arrollo. La enfermedad coronaria en particular, es la causa más frecuente de mortalidad en el mundodesarrollado (51). Estas enfermedades, si bien se incrementan con la edad, son más frecuentes en loshombres que en las mujeres lo cual condujo a investigar el papel potencial de los esteroides sexualesen la fisiopatología de estas patologías.

Pero, al contrario de lo esperado, más de 40 estudios epidemiológicos en varones examinaron la rela-ción entre niveles de testosterona y la presencia o desarrollo de enfermedad coronaria y ninguno de-mostró una correlación positiva significativa (52). Además, en más de 1000 individuos mayores de 55 añossin enfermedad coronaria ni aterosclerosis, se efectuó un estudio epidemiológico que mostró una re-lación inversa entre la testosterona total y biodisponible con el monto de aterosclerosis aórtica (53).

El mayor riesgo de aterosclerosis es de 3 a 5 veces mayor en varones que en mujeres premenopáusi-cas, lo cual se traduce en mayor riesgo de infarto y muerte por enfermedad cardiovascular (54,55). Estanotable diferencia que se repite en prácticamente todas las geografías y niveles socio-económicos, seha atribuido a los distintos niveles de esteroides sexuales entre ambos géneros.

Siguiendo esta línea de razonamiento, se supuso que los estrógenos serían un factor protector ya quelas mujeres presentan un mejor perfil lipídico, en particular, niveles mayores de HDL-colesterol. Noobstante, las conexiones entre los andrógenos endógenos y los factores de riesgo son complicados yhay evidencias en ambas direcciones (56). Por ejemplo, un estudio poblacional mostró que el descensode testosterona en hombres mayores era independiente del perfil lipídico adverso, incluyendo bajo nivel

- 58 -


de HDL o alto nivel de triglicéridos (57). Por el contrario, valores más altos de testosterona tambiénparecen asociarse a un perfil lipídico favorable.

En gran medida, es posible que las afirmaciones que durante largo tiempo consideraron a la testoste-rona como un factor deletéreo para la salud cardiovascular, se sostuvieran en los resultados obtenidosbajo androgenoterapia. Así, se ha observado que la testosterona inducía una disminución en el coleste-rol total y HDL-colesterol por un incremento de la lipasa hepática, aunque no hubo alteración de losíndices lipídicos de riesgo cardiovascular (58).

En base a estas observaciones, se investigaron otros factores y así se demostró que; por el contrario,los niveles bajos de testosterona se asociaban a Obesidad, aumento de la grasa visceral, Diabetes, bajonivel de HDL-colesterol y elevado nivel de triglicéridos (57-62).

Finalmente, se ha demostrado que la infusión de testosterona promovía vasodilatación en un modelode arterias aisladas (63), sugiriendo un efecto beneficioso sobre la reactividad vascular por mecanismosno genómicos de la hormona sobre la pared vascular. Sin embargo, y en forma contradictoria, estudiosen hombres mostraron que la androgenoterapia disminuye la reactividad vascular. A la luz de un estu-dio que mostraba una disminución en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo en varones hipo-gonádicos (64), muy recientemente se mostró que la administración de testosterona a hombreshipogonádicos mejoraba la función vascular y la perfusión miocárdica (65).

Con todos los datos expuestos, aunque sin ser aún definitivos, en la actualidad las evidencias se incli-nan a sostener que es la disminución androgénica un factor de riesgo independiente sobre el perfil li-pídico, la función vascular y la actividad miocárdica.

6.4. Testosterona, composición corporal, Obesidad, Insulino-Resistencia y Diabetes MellitusLa Obesidad ha alcanzado proporciones epidémicas en todo el mundo (66). La acumulación de grasaintra-abdominal se asocia con hipertensión, dislipidemia (elevado colesterol, LDL-colesterol y triglicé-ridos y descenso de HDL-colesterol), intolerancia a la glucosa e hiperinsulinemia, lo cual constituye eldenominado “Síndrome Metabólico” (67).

La relación entre la composición corporal, las hormonas sexuales endógenas, el reemplazo androgénicoy la sensibilidad insulínica es aún motivo de múltiples controversias. La distribución de la grasa corpo-ral se relaciona con la resistencia insulínica ya que el incremento en los depósitos grasos se acompañade un aumento en los niveles circulantes de insulina (68-72). Además, el tejido adiposo es blanco de di-versas acciones de las hormonas sexuales y a su vez produce múltiples sustancias con efectos endocri-nos. Por otro lado, diferentes niveles circulantes de estrógenos y andrógenos, cuyo metabolismo esmodulado por el tejido adiposo, influyen sobre su distribución regional. Varios estudios parecen confir-

- 59 -


- 60 -


mar que la administración de andrógenos disminuye la grasa corporal pero el potencial beneficio sobrela resistencia insulínica no es conocida completamente. En gran medida las discrepancias pueden atri-buirse a que las afirmaciones acerca del efecto nocivo de la testosterona sobre estos parámetros se to-maron de reportes en hombres que usaban esteroides anabólicos.

Estudios experimentales sostienen que en ratas macho castradas, tanto el Hipogonadismo como el su-plemento con dosis suprafisiológicas de testosterona inducían insulino-resistencia mientras que el re-emplazo hormonal con dosis fisiológicas abolían esas perturbaciones (73). Resultados similares seobtuvieron en varones hipogonádicos sustituidos con dosis fisiológicas de la hormona (69). Los auto-res sugirieron entonces que habría una “ventana”, o sea un nivel plasmático de testosterona cercano alfisiológico, que sería beneficioso sobre la sensibilidad insulínica.

El tratamiento crónico con dosis adecuadas de testosterona, en general promueve efectos beneficio-sos sobre la composición corporal, con disminución de la masa grasa (fundamentalmente de la grasa vis-ceral), aumento de la masa magra y de la sensibilidad insulínica. En la Figura 3 se muestran los cambiosinducidos por la androgenoterapia en hombres hipogonádicos.

Figura 3. Sustitución androgénica durante 12 meses en 38 varones hipogonádicos. Arriba: cambios en la composición corpo-

ral. Se observa un descenso significativo del porcentaje de masa grasa total y de la grasa troncular (indicativa de masa grasa

abdominal). Abajo: descenso en los niveles plasmáticos de insulina e índice HOMA de insulino-resistencia

Tomado de Levalle y col (69)

Estudios similares demostraron que también existe una relación inversa entre testosterona y Diabetes.Evidencias recientes muestran que hombres diabéticos tienen menores concentraciones hormonales aúnen aquellos que no son obesos (74,75). Al mismo tiempo, estudios prospectivos han mostrado que bajosniveles de testosterona predicen el desarrollo de Diabetes tipo 2 en varones (74,76).

40

30

20

10

0

20

15

10

5

0Índice MasaCorporal

% Grasa Total

HOMAInsulina

% Grasa Troncular

Basal Testosterona Basal Testosterona

p<0.03 p<0.001 p<0.001 p<0.001 p<0.001

7. Conclusiones

En gran medida, los datos descriptos en este capítulo, parecen modificar sustancialmente algunos pre-conceptos sobre el papel de los andrógenos en cuanto a diversos factores de riesgo en hombres de edadavanzada.

En resumen, se define actualmente que los bajos niveles de testosterona son capaces de incrementarfactores de riesgo, hecho de mayor trascendencia en la vida moderna debido al espectacular avance enla expectativa de vida registrada en el último siglo.

A su vez, la reposición hormonal parece mejorar aquellos factores pero, como se verá en el próximocapítulo, el médico tratante deberá tomar en consideración también los riesgos eventuales que el tra-tamiento implica.

Al mismo tiempo, no se puede descartar que todos o algunos de los fenómenos registrados bajo la an-drogenoterapia se deban a la participación de los estrógenos por aromatización local o periférica a par-tir de la misma testosterona.

Finalmente, no hay aún suficientes investigaciones controladas a largo plazo y sobre un gran número deindividuos con los tratamientos sustitutivos y estar en condiciones de obtener conclusiones definitivasacerca de los aspectos abordados en este capítulo.

- 61 -


Bibliografía

1. Willaert D, Verhasselt Y.

World Atlas of Ageing.

World Health Organization and Centre of Health Development in Kobe, Japan, 1998

2. Plymate S, Tenover J, Bremner W.

Circadian variation in testosterone, sex hormone-binding globulin, and calculated non-sex hormone-

binding-globulin bound testosterone in healthy young and elderly men.

J Androl 10:366-371; 1989

3. Tenover J.

Effects of testosterone supplementation in the aging male.

J Clin Endocrinol Metab 75:1092-1096; 1992

4. Levalle O, Otero P, Leiva P, Dujovne A, Rodríguez M.

Influencia de la edad sobre los niveles séricos de testosterona y su correlación con los niveles de

gonadotrofinas en una población masculina sana de Argentina.

XII Congreso Sociedad Argentina de Endocrinología y Metabolismo. Buenos Aires, pp 183; 2001

5 Zmuda JM, Cauley JA, Kriska A, Glynn NW, Gutai JP, Kuller LH.

Longitudinal relation between endogenous testosterone and cardiovascular disease risk factors in middle-

aged men. A 13-year follow-up of former Multiple Risk Factor Intervention Trial participants.

Am J Epidemiol 146:609-617; 1997

6. Morley JE, Kaiser FE, Perry 3rd HM, Patrick P, Morley PM, Stauber PM, Vellas B, Baumgartner RN, Garry

PJ.

Longitudinal changes in testosterone, luteinizing hormone, and follicle- stimulating hormone in healthy

older men.

Metabolism 46:410-413; 1997

7. Araujo A, Esche G, Kupelian V, O'Donnell A, Travison T, Williams R, Clark R, McKinlay J.

Prevalence of symptomatic androgen deficiency in men.


8. Harman S, Metter E, Tobin J, Pearson J, Blackman M.

Longitudinal effects of aging on serum total and free testosterone levels in healthy men. Baltimore

Longitudinal Study of Aging.


9. Gray A, Feldman H, McKinlay J, Longcope C.

Age, disease, and changing sex hormone levels in middle-aged men: results of the Massachusetts male

aging study.


- 62 -


10. Nankin HR, Calkins JH.

Decreased bioavailable testosterone in aging normal and impotent men.

J Clin Endocrinol Metab 63:1418-1420, 1986

11. Levalle O, Nagelberg A, Terradas C, Otero P, Mormandi E, Aszpis S.

Bioavailable testosterone is a better predictor than total testosterone of androgenic deficiency in erectile

dysfunction.

VI International Congress Andrology, Salzburg, Austria, May 25-29/1997

12. Feldman H, Longcope C, Derby C, Johannes C, Araujo A, Coviello A, Bremner W, McKinlay J.

Age trends in the level of serum testosterone and other hormones in middle-aged men: Longitudinal

results from the Massachusetts Male Aging Study.


13. Vermeulen A.

Androgen in aging men.


14 Nieschlag E, Lammers V, Freischem C, Langer K, Wickings E.

Reproductive functions in young fathers and grandfathers.


15. Vermeulen A, Kaufman JM.

Ageing of the hypothalamo-pituitary axis in men.

Horm Res 43:25-28; 1995

16 Vermeulen A, Rubens R, Verdonck L.

Testosterone secretion and metabolism in male senescence.


17. Johnson L.

Spermatogenesis and aging in the human.

J Androl 7:331-354; 1986

18. Hankin H, Lin T, Murono E, Osterman J.

The aging Leydig cell III. Gonadotropin stimulation in men.

J Androl 2:181-189; 1981

19. Korenman S, Morley J, Mooradian A, Davis S, Kaiser F, Siber A.

Secondary hypogonadism in older men: its relation to impotence.


20. Winters S, Troen P.

Episodic LH secretion and the response of LH and FSH to LH-RH in aged men: evidence for coexistent

primary testicular insufficiency and an impairment in gonadotropin secretion.


- 63 -


21 Warner B, Dufau M, Santen R.

Effects of aging and illness on the pituitary testicular axis in men: qualitative as well as quantitative changes

in LH.


22 Schiavi R, Schreiner-Engel P, White D, Mandeli J.

The relationship between pituitary–gonadal function and sexual behavior in healthy aging men.

Psychosomatic Med 53:363–374; 1991

23 Travison T, Morley J, Araujo A, O'Donnell A, McKinlay J.

The relationship between libido and testosterone levels in aging men.

J Clin Endocrinol Metab 91:2509–2513; 2006

24 Kelleher S, Conway A, Handelsman D.

Blood testosterone threshold for androgen deficiency symptoms.


25 Morales A, Spevack M, Emerson L, Kuzmarov I, Casey R, Black A, Tremblay R.

Adding to the controversy: pitfalls in the diagnosis of testosterone deficiency syndromes with

questionnaires and biochemistry.

Aging Male 10:57–65; 2007

26 Zitzmann M, Faber S, Nieschlag E.

Association of specific symptoms and metabolic risks with serum testosterone in older men.


27 Terradas C, Nagelberg A, Aszpis S, Aranda C, Mormandi E, Levalle O.

Comparison of testosterone serum level and nocturnal penile tumescence and rigidity in erectile

dysfunction. VI International Congress of Andrology.

Salzburg, Austria, May 25-29/1997

28 Heinemann L, Saad F, Heinemann K, Thai D.

Can results of the Aging Males' Symptoms (AMS) scale predict those of screening scales for androgen

deficiency?

Aging Male 7:211–218; 2004

29 Moore C, Huebler D, Zimmermann T, Heinemann L, Saad F, Thai D.

The Aging males' Symptoms Scale (AMS) as outcome measure for treatment of androgen deficiency.

Eur Urol 46:80–87; 2004

30 Tancredi A, Reginster J, Schleich F, Pire G, Maassen P, Luyckx F, Legros J.

Interest of the androgen deficiency in aging males (ADAM) questionnaire for the identification of

hypogonadism in elderly community-dwelling male volunteers.

Eur J Endocrinol 151:355–360; 2004

31 Beutel M, Wiltink J, Hauck E, Auch D, Behre H, Brahler E, Weidner W.

Correlations between hormones, physical, and affective parameters in aging urologic outpatients.

Eur Urol 47:749–755; 2005

- 64 -


32 Diver M, Imtiaz K, Ahmad A, Vora J, Fraser W.

Diurnal rhythms of serum total, free and bioavailable testosterone and of SHBG in middle-aged men

compared with those in young men.

Clinical Endocrinology 58:710–717, 2003

33. Rhoden E, Estrada C, Levine L, Morgentaler A.

The value of pituitary magnetic resonance imaging in men with hypogonadism.

Journal of Urology 170:795–798; 2003

34 Araujo A, O'Donnell A, Brambilla D, Simpson W, Longcope C, Matsumoto A, McKinlay J.

Prevalence and incidence of androgen deficiency in middle-aged and older men: estimates from the

massachusetts male aging study.

Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 89:5920–5926; 2004

35 Rosner W, Auchus R, Azziz R, Sluss P, Raff H.

Utility, limitations, and pitfalls in measuring testosterone: an Endocrine Society Position Statement.


36 Vermeulen A.

Hormonal cut-offs of partial androgen deficiency: a survey of androgen assays.

J Endocrinol Invest 28:28–31; 2005

37 Cardoso E, Otero P, Aszpis S, Arreger A, Contreras L, Levalle O.

Concentraciones de testosterona en saliva en sujetos sanos y pacientes con hipogonadismo.

XIII Congreso Sociedad Argentina de Endocrinología y Metabolismo. Buenos Aires, 6-8/11/2003

38 Wang C, Plymate S, Nieschlag E, Paulsen C.

Salivary testosterone in men: further evidence of a direct correlation with free serum testosterone.


39 Bhasin S, Woodhouse L, Casaburi R, Singh AB, Bhasin D, Berman N, Chen X, Yarasheski KE, Magliano L,

Dzekov C, Dzekov J, Bross R, Phillips J, Sinha-Hikim I, Shen R, Storer TW.

Testosterone dose-response relationships in healthy young men.

Am J Physiol Endocrinol Metab 281:E1172-1181; 2001

40 Ponholzer A, Temml C, Mock K, Marszalek M, Obermayr R, Madersbacher S.

Prevalence and risk factors for erectile dysfunction in 2869 men using a validated questionnaire.

Eur Urol 47:80-85; 2005

41 Terradas C, Levalle O, Nagelberg A, Mormandi E.

Sildenafil improves nocturnal penile erections in organic impotence.

Int J Impot Res 13:125-129, 2001

42 Shabsigh R, Kaufman J, Steidle C, Padma-Nathan H.

Randomized study of testosterone gel as adjunctive therapy to sildenafil in hypogonadal men with erectile

dysfunction who do not respond to sildenafil alone.

J Urol 172:658-663; 2004

- 65 -


43 Gray P, Singh A, Woodhouse L, Storer T, Casaburi R, Dzekov J, Dzekov C, Sinha-Hikim I, Bhasin S.

Dose-dependent effects of testosterone on sexual function, mood, and visuospatial cognition in older

men.


44 Kapoor D, Clarke S, Channer K, Jones T.

Erectile dysfunction is associated with low bioactive testosterone levels and visceral adiposity in men with

type 2 diabetes.

Int J Androl 30:500-507; 2007

45 Linn M, Petersen A.

Emergence and characterization of sex differences in spatial ability: a meta-analysis.

Child Dev 56:1479-1498; 1985

46 Yaffe K, Lui LY, Zmuda J, Cauley J.

Sex hormones and cognitive function in older men.

J Am Geriatr Soc 50:707-712; 2002

47 Moffat S, Zonderman A, Metter E, Blackman M, Harman S, Resnick S.

Longitudinal assessment of serum free testosterone concentration predicts memory performance and

cognitive status in elderly men.


48 Almeida O, Waterreus A, Spry N, Flicker L, Martins R.

One year follow-up study of the association between chemical castration, sex hormones, beta-amyloid,

memory and depression in men.

Psychoneuroendocrinology 29:1071-1081; 2004

49 Wang C, Alexander G, Berman N, Salehian B, Davidson T, McDonald V, Steiner B, Hull L, Callegari C,

Swerdloff R.

Testosterone replacement therapy improves mood in hypogonadal men--a clinical research center study.


50 Azad N, Pitale S, Barnes WE, Friedman N.

Testosterone treatment enhances regional brain perfusion in hypogonadal men.

J Clin Endocrinol Metab ;88:3064-3068; 2003

51 MacKay JD, Mensah GA.

The atlas of heart disease and stroke.

Geneva: WHO; 2004.

52 Jones R, Nettleship J, Kapoor D, Jones H, Channer K.

Testosterone and atherosclerosis in aging men: purported association and clinical implications.

Am J Cardiovasc Drugs 5:141-154; 2005

- 66 -


53 Hak A, Witteman J, de Jong F, Geerlings M, Hofman A, Pols H.

Low levels of endogenous androgens increase the risk of atherosclerosis in elderly men: the Rotterdam

study.


54 Jousilahti P, Vartiainen E, Tuomilehto J, Puska P.

Sex, age, cardiovascular risk factors, and coronary heart disease: a prospective follow-up study of 14 786

middle-aged men and women in Finland.

Circulation 9;99:1165-1172; 1999

55 Tunstall-Pedoe H, Kuulasmaa K, Amouyel P, Arveiler D, Rajakangas A, Pajak A.

Myocardial infarction and coronary deaths in the World Health Organization MONICA Project.

Registration procedures, event rates, and case-fatality rates in 38 populations from 21 countries in four

continents.

Circulation 90:583-612; 1994

56 Wu FC, von Eckardstein A.

Androgens and coronary artery disease.

Endocr Rev 24:183-217; 2003

57 Huhtaniemi I, Mäkinen J, Perheentupa A, Raitakari O.

Late-onset hypogonadism in men. Experience from the Turku Male Ageing Study (TuMAS).

Hormones 7:36-45; 2008

58 Berg G, Schreier L, Geloso G, Otero P, Nagelberg A, Levalle O.

Impact on lipoprotein profile after long-term testosterone replacement in hypogonadal men.

Horm Metab Res 34:87-92; 2002

59 Isidori AM, Giannetta E, Greco EA, Gianfrilli D, Bonifacio V, Isidori A, Lenzi A, Fabbri A.

Effects of testosterone on body composition, bone metabolism and serum lipid profile in middle-aged

men: a meta-analysis.

Clin Endocrinol (Oxf) 63:280-293; 2005

60 Levalle O, Aszpis S, Otero P, Mormandi E, Nagelberg A, Killinger C, Repetto M, Llesuy S, Schurman L,

Gottlieb S.

Hipogonadismo masculino: efecto del déficit androgénico y de su reposición sobre parámetros de riesgo

cardiovascular.

XVI Congreso de la Sociedad Argentina de Endocrinología y Metabolismo, Buenos Aires, 4-6/11/2009

61 Haffner S, Mykkanen L, Valdez R, Katz M.

Relationship of sex hormones to lipids and lipoproteins in nondiabetic men.


- 67 -


62 Van Pottelbergh I, Braeckman L, De Bacquer D, De Backer G, Kaufman J.

Differential contribution of testosterone and estradiol in the determination of cholesterol and lipoprotein

profile in healthy middle-aged men.

Atherosclerosis 166:95-102; 2003

63 Honda H, Unemoto T, Kogo H.

Different mechanisms for testosterone-induced relaxation of aorta between normotensive and

spontaneously hypertensive rats.

Hypertension 34:1232–1236; 1999

64 Dobrzycki S, Serwatka W, Nadlewski S, Korecki J, Jackowski R, Paruk J, Ladny JR, Hirnle T.

An assessment of correlations between endogenous sex hormone levels and the extensiveness of

coronary heart disease and the ejection fraction of the left ventricle in males.

J Med Invest 50:162–169; 2003

65 Webb C, Elkington A, Kraidly M, Keenan N, Pennell D, Collins P.

Effects of Oral Testosterone Treatment on Myocardial Perfusion and Vascular Function in Men With Low

Plasma Testosterone and Coronary Heart Disease.

Am J Cardiol 101:618–624; 2008

66 Ogden CL, Carroll MD, Flegal KM.

Epidemiologic trends in overweight and obesity.

Endocrinol Metab Clin North Am 32:741–760, 2003.

67 rundy SM, Brewer HB Jr, Cleeman JI, Smith SC Jr, Lenfant C; National Heart, Lung, and Blood Institute;

American Heart Association.

Definition of metabolic syndrome: report of the National Heart, Lung, and Blood Institute ⁄ American

Heart Association conference on scientific issues related to definition.

Arterioscler Thromb Vasc Biol; 24:e13–18, 2004.

68 Muller M, Grobbee DE, den Tonkelaar I.

Endogenous sex hormones and metabolic syndrome in aging men.

J Clin Endocrinol Metab; 90: 2618–2623, 2005.

69 Levalle O, Arias P, Nagelberg A, Otero P, Schreier L, Berg G, Schurman L, Sinay I.

Changes in body composition and insulin resistance in hypogonadal men on acute and chronic

testosterone replacement.

12th International Congress of Endocrinology, Lisbon, Portugal, august 31–september 4, 2004

70 Tibblin G, Adlerberth A, Lindstedt G, Bjorntorp P.

The pituitary–gonadal axis and health in elderly men: a study of men born in 1913.

Diabetes 45: 1605–1609, 1996.

- 68 -


71 Kapoor D, Malkin CJ, Channer KS, Jones TH.

Androgens, insulin resistance and vascular disease in men.

Clin Endocrinol (Oxf) 63: 239–250, 2005.

72 Makhsida N, Shah J, Yan G et al.

Hypogonadism and metabolic syndrome: implications for testosterone therapy.

J Urol 174: 827–834, 2005.

73 Holmäng A, Björntorp P.

The effects of testosterone on insulin sensitivity in male rats.

Acta Physiol Scand 146:505-510; 1992

74 Tomar R, Dhindsa S, Chaudhuri A, Mohanty P, Garg R, Dandona P.

Contrasting testosterone concentrations in type 1 and type 2 diabetes.

Diabetes Care 29: 1120–1122, 2006.

75 Kapoor D, Aldred H, Clark S, Channer KS, Jones TH.

Clinical and biochemical assessment of hypogonadism in men with type 2 diabetes: correlations with

bioavailable testosterone and visceral adiposity.

Diabetes Care 30: 911–917, 2007.

76 Oh JY, Barrett-Connor E, Wedick NM, Wingard DL.

Endogenous sex hormones and the development of type 2 diabetes in older men and women: the

Rancho Bernardo study.

Diabetes Care 25: 55–60, 2002.

- 69 -


ANDROPAUSIA: RIESGOS Y BENEFICIOS DE LA TERAPIA DE REEMPLAZO HORMONAL

Gastón Rey Valzacchi

El proceso de envejecimiento gonadal es variable de hombre a hombre, de tal forma que algunos hom-bres mayores pueden presentar hipogonadismo franco (con disminución en los valores de testosteronapor debajo de los rangos normales para el joven y disminución en la producción espermática), mien-tras otros preservan gran parte de la función testicular.

El aumento en la expectativa de vida conlleva a un aumento en el número de personas mayores que hacecada vez más frecuente la necesidad de investigar la función gonadal en hombres de edad. Los síntomasque puede expresar el hipogonadismo gradual en el hombre mayor son variados: disminución de libidoy potencia, astenia, pérdida de masa muscular, osteopenia u osteoporosis, ansiedad, irritabilidad, sudora-ción excesiva e incluso sofocos, expresan una disminución en la acción de la testosterona sobre los ór-ganos blanco.

La sustitución hormonal en hombres que tienen bajos niveles de andrógenos produce bienestar gene-ral, aumenta la fuerza y masa muscular, restablece la masa ósea y mejora la función sexual. Quienes re-ciban el tratamiento de reemplazo deben realizar controles médicos periódicos para detectar posiblesefectos adversos, como el aumento en el hematocrito, los cambios en el perfil lipídico o el crecimientoprostático anormal.

En esta revisión evaluaremos la terapia de reemplazo hormonal en el hombre, sus indicaciones, bene-ficios, efectos adversos y contraindicaciones.

Indicaciones de tratamiento con andrógenos

La terapia de reemplazo hormonal con testosterona requiere el diagnóstico de hipogonadismo. Si bieneste cuadro está bastante bien caracterizado tanto en su instalación pre como postpuberal, con elavance de la edad los síntomas pueden ser difíciles de reconocer porque ellos pueden ser atribuidos alproceso normal de envejecimiento. Las características del déficit de testosterona son: la disminución enla libido, fantasías sexuales y erecciones matinales; merma en la actividad física e intelectual con rápida

- 70 -


fatiga y cambios en el estado anímico. Puede presentarse una disminución de la masa muscular y de ladensidad ósea con tendencia a las fracturas.

Para el diagnóstico de hipogonadismo es fundamental la determinación de los niveles de testosteronay testosterona biodisponible, que deberán estar por debajo de los valores de referencia para la edad.

Es difícil resolver la terapia de reemplazo con andrógenos en pacientes que presentan testosterona enel rango normal bajo y síntomas inespecíficos de hipogonadismo. En hombres mayores es recomenda-ble medir el nivel de testosterona biodisponible (ver mayor información en Fascículo X, Capítulo EjeHipotálamo-Hipófiso-Testicular). Si la misma se encuentra por debajo de los límites normales y espe-cialmente si se acompaña de disfunción sexual, se recomienda intentar el tratamiento de reemplazo1.

Los hombres obesos pueden presentar testosterona total baja, por disminución de la globulina trans-portadora de andrógenos y estrógenos (GLAE o SHBG) por lo que se recomienda la medición de tes-tosterona libre o biodisponible en pacientes con obesidad.

CONTRAINDICACIONES DEL USO DE TESTOSTERONA

- Desordenes del sueño

- Hematocrito mayor a 50%

- Cáncer de próstata, hiperplasia prostática benigna severa, anomalías en el tacto rectal, ecografíao PSA, sin etiología definida.

- Cáncer de mama.

PREPARADOS DE TESTOSTERONA

La testosterona no modificada no es útil para la terapia de reemplazo hormonal. Luego de su adminis-tración oral o parenteral es rápidamente absorbida y metabolizada por el hígado, resultando en una vidamedia muy corta (10 min.). Con esta preparación no se logran, concentraciones fisiológicas sostenidasy efectivas2.

La modificación de la molécula de testosterona o el desarrollo de métodos alternativos de liberacióno absorción permite el desarrollo de preparaciones clínicamente efectivas.

- 71 -


Los derivados de testosterona 17 α-alkilados son relativamente resistentes a la degradación hepática ypueden administrarse por vía oral, pero debido a su potencial hepato toxicidad, no son recomendablesen el uso clínico3.

Esteres de testosterona

La esterificación del grupo 17 β-OH disminuye la polaridad de la molécula de testosterona. La solubi-lidad grasa incrementada de estos ésteres, disminuye la tasa de su liberación a partir de inyecciones convehículo oleoso, prolongando la duración de esas preparaciones de depósito. Una vez absorbido los és-teres son hidrolizados a testosterona libre, que es biológicamente activa y metabolizada por el mismocamino que los andrógenos endógenos.

Los más comúnmente utilizados por su efectividad, seguridad, practicidad y precio, son el enantato y elcipionato. Estas preparaciones son consideradas clínicamente equivalentes en términos de duración deacción y efectividad terapéutica.

En el hipogonadismo del adulto la terapia de reemplazo se inicia con 250 mg intramuscular cada 14 días.Esto produce rangos por encima de lo normal 1 o 2 días después de la aplicación, que gradualmente caena niveles mínimos a las 2 semanas. La dosis de 100 mg requerirá aplicaciones más frecuentes (semana-les) y la dosis de 300 produce fluctuaciones más marcadas4 (no disponibles en el país).

En situaciones en las que no es necesario un reemplazo total (ej, déficit parcial de testosterona), se pue-den usar dosis más bajas (50 - 100 mg cada 2 semanas). Alternativamente se puede usar un éster de ac-ción corta, como es el propionato a dosis de 25 a 50 mg 3 veces por semana, con monitoreo cuidadosode los síntomas urinarios. Aunque se requieren aplicaciones más frecuentes, la acción corta permite re-tirar el preparado rápidamente si existiesen síntomas que lo requieran.

Hay formulaciones que tienen una combinación de ésteres de acción corta y larga (Testoviron, Susta-non). Estas preparaciones producen picos mayores y no prolongan la duración de la acción. Cualquierade estos ésteres otorga también niveles adecuados de estradiol y dihidrotestosterona (DHT metabo-litos derivados de la conversión de testosterona), mientras la dosis administrada de testosterona seafisiológica.

El undecanoato de testosterona es un éster de testosterona 17-OH. Su cadena lateral no polar y su for-mulación en un vehículo de ácido oleico permiten ser absorbido por el aparato digestivo directamenteen los linfáticos superando el metabolismo hepático, entrando luego en la circulación general5. Sin em-bargo, su uso prolongado no es demasiado aconsejado pues produce niveles muy variables en sangrecon altos niveles de DHT (por la actividad 5 α-reductasa intestinal), requiere de una administraciónfrecuente (3 o 4 veces por día) y puede tener efectos gastrointestinales indeseables. Sin embargo, puedeser útil en casos de necesidad de reemplazo parcial.

- 72 -


El undecanoato de testosterona ha sido formulado actualmente con un vehículo de aceite de castor(Nebido), generando una preparación de depósito que contiene 1.000 mg de testosterona, con un per-fil farmacocinético mejor que las preparaciones inyectables existentes, ya que mantiene niveles muyconstantes durante largos períodos. Después de dos inyecciones iniciales separadas por un intervalo de6 semanas, los intervalos siguientes entre dos inyecciones son generalemente de 12 semanas, mante-niendo niveles de testosterona, estradiol y DHT estables dentro de rangos fisiológicos6.

Testosterona transdérmica

El sistema está compuesto de parches que se aplican sobre la piel y liberan testosterona en forma pro-gresiva. Se han desarrollado dos tipos de parches (no disponibles en nuestro país), uno de aplicaciónsobre la piel del escroto (Testoderm) y otro sobre piel no escrotal (Androderm y Testoderm TTS).

La aplicación del parche escrotal logra un incremento en los niveles séricos de testosterona a las 2 a 4horas. Su aplicación por la mañana permite remedar el ritmo de secreción a niveles fisiológicos, ya queluego de las 8 horas hay una declinación en los valores7.

Los parches escrotales se presentan en 2 tamaños, de 40 y 60 cm2, que contienen 10 y 15 mg de tes-tosterona y liberan respectivamente 4 y 6 mg de testosterona.

Los parches no escrotales contienen 12.2 mg de testosterona y liberan aproximadamente 2,5 mg de tes-tosterona en las 24 horas, con aproximadamente el 60% de la cantidad durante las primeras 12 horas.Su aplicación nocturna (10 p.m.) logra remedar el ritmo circadiano observado en los hombres jóvenes,alcanzándose las máximas concentraciones en la mañana temprano, con mínimas concentraciones en latarde. Se deben aplicar 2 parches para lograr una liberación de 5 mg8. Recientemente fue incorporadoel parche no escrotal que libera 5 mg de testosterona por día y permite el uso de un solo parche dia-rio.

Con los parches escrotales además se observa una elevación en los niveles de DHT, ya que el escrototiene actividad de 5 β-reductasa. Si bien no se conoce el efecto de estos altos niveles en forma crónica,se debe monitorizar el posible crecimiento de la próstata.

El efecto del parche se ve durante 22 a 24 hs. La remoción del sistema, hace que los niveles disminuyancon una vida media aparente de 70 minutos, alcanzándose los niveles hipogonádicos basales en 24 hsdespués de su remoción.

Aparte de su farmacocinética y farmacodinamia favorable, los parches tienen la ventaja de ser de fácilautoaplicación, evitando el disconfort de la aplicación intramuscular. Sin embargo, requieren de recam-

- 73 -


bio diario, sobre una zona rasurada y tienen un costo diez veces mayor que las preparaciones parente-rales.

Un desarrollo último fue el gel de testosterona para administración por vía transdérmica., siendo unavía cómoda y práctica y que provee desde el primer día de tratamiento concentraciones de testoste-rona sérica dentro del rango normal, reproduciendo el ritmo circadiano normal de la hormona cuandose aplica por la mañana . Se presenta en sobres de 10 mg al 1% (Androlone) que liberan 100 mg, de-biendo aplicarse todas las mañanas, con lo cual aumentan las concentraciones plasmáticas a los 30 mi-nutos de la aplicación y alcanzan valores normales en la mayoría de los pacientes dentro de las 4 hs.

Otras preparaciones

Actualmente otras preparaciones de testosterona se encuentran en estudio. Es el caso del buciclato detestosterona, también conocido como 20-Aet-1, que ha investigado la OMS con fines de anticoncepción.La inyección intramuscular de 600 mg mantiene los niveles de testosterona sérica en el límite inferiorde lo normal por alrededor de 12 semanas10.

Otra preparación en estudio son las microesferas compuestas por testosterona no modificada encap-sulada en un material biodegradable. La inyección intramuscular libera 6 mg/día de testosterona man-teniendo los niveles de testosterona en el rango medio durante 10 a 11 semanas11.

La incorporación de testosterona en ciclodextrinas es uno de los últimos desarrollos. Esta matriz trans-forma a la testosterona en un producto soluble en solución acuosa y por lo tanto absorbible por víasublingual. Las experiencias muestran que su administración por esta vía resulta en un rápido aumentoy caída en los niveles de testosterona sérica, con una duración de este pico en unas dos horas, lo quesimula un pulso de testosterona12. Estas características hacen que por ahora no sea de uso práctico.

Claramente, el desarrollo de nuevas formas para la administración de testosterona persigue conseguirpreparados de fácil utilización y duración más corta, adecuado para el reemplazo hormonal, y sistemasde acción prolongada, que facilitan la indicación y aceptación de la administración hormonal en el varón.

- 74 -


EFECTOS DE LA TESTOSTERONA

La acción de los andrógenos sobre órganos blanco depende de la edad del desarrollo del hombre. Porejemplo, los andrógenos durante la vida fetal son importantes para la diferenciación del conducto deWolff y la masculinización de los genitales externos. Durante la pubertad los andrógenos causan reten-ción de nitrógeno, estimulando el crecimiento puberal, peneano y laríngeo y el desarrollo de los carac-teres sexuales secundarios. En el adulto, los andrógenos son requeridos para una función sexual normal,el mantenimiento de los caracteres sexuales secundarios, una espermatogénesis normal, y manteni-miento de la hematopoyesis y de la masa muscular y ósea.

Andrógenos y hueso:

La incidencia de fracturas aumenta a medida que aumenta la población de mayor edad. Esto tiene jerar-quía epidemiológica en la mujer pero también en el hombre, ya que el 30 % de las fracturas de fémurocurren en el varón.

Tanto en estudios transversales como longitudinales de hombres sanos, se ha visto una perdida de masaósea con la edad13,14,15. La tasa de pérdida de hueso vertebral en hombres ha sido de 1,2% por año enestudios transversales y de 2% por año en estudios longitudinales. El hueso cortical se pierde menosrápidamente, con una tasa de 0,2 a 1 % por año. No existen hasta el momento estudios que compa-ren la tasa de pérdida ósea en hombres mayores hipogonádicos con respecto a hombres mayores eu-gonádicos. Sin embargo, el hipogonadismo crónico se considera una causa de osteoporosis y un factorde riesgo para las fracturas16.

No es claro aún el peso que la disminución gradual y parcial de los andrógenos en el hombre mayortiene sobre la pérdida de masa ósea o el aumento del riesgo de fracturas que se observa con la edad.La osteopenia podría estar influenciada además por otros factores intercurrentes como la disminuciónde la actividad física, el índice de masa corporal, la ingesta de calcio, la masa muscular y los cambios enlos niveles del eje de la hormona de crecimiento/IGFI17.

Datos histomorfométricos de hueso en hombres jóvenes hipogonádicos sugieren que los andrógenostienen un impacto sobre la formación y la reabsorción ósea. Los hombres jóvenes hipogonádicos tie-nen una densidad ósea cortical y trabecular menor que los hombres de edad similar eugonádicos18 y lacastración, o el tratamiento con análogos de GnRH en hombres, ha conducido a una rápida declinaciónde la densidad ósea vertebral. Varios estudios han mostrado que los hombres mayores hipogonádicospresentan un riesgo mayor en fracturas óseas19.

- 75 -


El reemplazo hormonal del hipogonadismo masculino produce un incremento en la formación óseatanto cortical como trabecular. La acción de la testosterona sobre el metabolismo óseo podría ser di-recta o estar mediada por alguno de sus subproductos, por ej. el estradiol.

Andrógenos y músculo:

Los estudios transversales y longitudinales en hombres normales muestran que en hombres mayoresexiste un incremento en la grasa corporal central y superior, una disminución en la masa muscular, unincremento en el tejido muscular fibroso y una disminución en el estiramiento muscular20,21. Posible-mente estos cambios sean multifactoriales. Los andrógenos, se sabe, tienen un efecto anabólico e influ-yen, sobre alguno de los cambios previamente mencionados.

En los roedores los andrógenos mantienen la composición corporal. Luego de la castración se produceuna declinación en la masa muscular que se revierte con la administración de andrógenos22. El cultivode mioblastos con andrógenos estimula la mitosis y el metabolismo23.

El reemplazo de testosterona en hipogonádicos produce un incremento en la masa muscular y en hom-bres eugonádicos la adición de testosterona incrementa la síntesis proteica en el músculo24.

Andrógenos y hematopoyesis:

Está bien documentado el efecto estimulante en la hematopoyesis de la testosterona25. Esta hormonaestimula al riñón para que produzca eritropoyetina pero además tiene un efecto directo sobre la célulamadre de la médula ósea, produciendo la proliferación de otras líneas celulares26.

Los hombres adultos tienen valores de hematocrito mayores que las mujeres y esta diferencia no sueleverse antes de la pubertad27.

Los hipogonádicos tiene niveles más bajos en los glóbulos rojos que los hombres correspondientes asu edad y esto es corregible con el aporte de testosterona.

Andrógenos y función sexual

En el hombre, los andrógenos serían necesarios pero no suficientes para mantener la libido. De hecho,se ha descripto actividad sexual en hombres castrados y esto se debe a que el deseo sexual esta pro-movido por la testosterona pero también por otros factores.

- 76 -


En hombres mayores sanos, niveles más altos de testosterona se asocian con mayor actividad sexual,mientras que en hombres jóvenes sanos no se ha demostrado esta relación28. En varones hipogonádi-cos el deseo sexual se encuentra muy disminuido y la testosterona aumenta las erecciones espontáneasy la libido29. Existiría un umbral de testosterona por debajo del cual la función sexual se alteraría, siendoeste umbral variable de hombre a hombre.

Si bien fue muy controvertido el rol de la testosterona en la función eréctil, hoy se sabe que esta hor-mona influencia la actividad de la oxidonítrico-sintasa, enzima que mantiene en los cuerpos cavernososlos niveles de oxido nítrico (el óxido nítrico actúa como sustancia relajante del músculo liso para per-mitir la erección).

RIESGOS DE LA TERAPIA ANDROGENICA

El uso de testosterona en clínica tiene ciertos riesgos que deben ser evaluados al implementar esta te-rapéutica.

Riesgo para la próstata.

La hiperplasia prostática benigna (HPB) y el cáncer de próstata son problemas frecuentes en los hom-bres de edad. Estas condiciones se desarrollan solo si hay niveles fisiológicos de andrógenos durante lapubertad. No existe correlación directa entre los niveles de andrógenos en los adultos y estos desór-denes. In vitro los andrógenos regulan la apoptosis de las células prostáticas. En presencia de andróge-nos la próstata adulta mantiene su tamaño normal por un balance entre la renovación y la muertecelular30.

Los andrógenos serían capaces de ejercer sus efectos proliferativos sobre el epitelio de una forma in-directa: estimularían directamente en el estroma la producción de factores de crecimiento que pro-mueven la proliferación de células epiteliales. Un efecto directo de los andrógenos sobre el componenteepitelial sigue siendo una firme posibilidad, aunque todavía no comprobada.

El rol de los andrógenos en la iniciación del cáncer preclinico no es conocido y no existen datos con-firmatorios de que puedan promover la progresión del estado preclínico al clínico31.

Con respecto a la HPB, su patogénesis no es bien conocida, pero hay fuertes evidencias de que los an-drógenos, y más específicamente la DHT, son necesarios para el crecimiento prostático benigno. La de-

- 77 -


privación de andrógenos conduce a una reducción en el tamaño de la próstata en la HPB y a una re-gresión en el cáncer de próstata32.

El reemplazo hormonal de hombres hipogonádicos produce un aumento en los niveles de antígenoprostático específico (PSA) y volumen prostático, que llegan a valores similares a los de hombres eugo-nádicos de igual edad33. Por lo tanto el crecimiento prostático inducido por testosterona no debe sermotivo para excluir a los hombres hipogonádicos de la terapia de reemplazo hormonal.

Riesgo cardiovascular

La mortalidad por enfermedades cardiovasculares es 5 a 6 veces mayor en hombres que en mujeres pre-menopáusicas. Posiblemente las diferencias hormonales tengan que ver con esto. Los hombres tienenuna tasa más baja de colesterol HDL/LDL que las mujeres premenopáusicas. Así, la administración deestrógenos en mujeres postmenopáusicas incrementa los niveles de HDL y tiene efecto protector sobreel sistema cardiovascular34.

Los andrógenos 17 α-alquilados disminuyen la HDL e incrementan la LDL35. Los ésteres de testoste-rona, como el enantato de testosterona, tienen poco efecto sobre la LDL, aunque pueden causar unasupresión media de HDL36. Esta diferencia entre los alquilados y los no alquilados se debería a la capa-cidad de estos últimos de ser aromatizados a estrógenos, que tienen efecto opuesto a los andrógenossobre los niveles de LDL y HDL37. Además, los alquilados son administrados oralmente por lo que cau-san un efecto debido a su primer paso sobre la producción de esas lipoproteínas en el hígado.

Según datos experimentales, los esteroides anabólicos aumentan la actividad fibrinolítica y los nivelesde antitrombina III (un anticoagulante natural)38.

Riesgo sobre el SNC

La influencia de los andrógenos sobre la conducta general y sexual es tema de discusión. La administra-ción de andrógenos puede causar la aparición de conducta agresiva en mujeres y hombres adolescen-tes39 aunque estudios recientes cuestionan estos cambios40.

El rol de los andrógenos en la conducta agresiva de hombres adultos no es clara. La disminución farma-cológica en los niveles de andrógenos mejora a pacientes con trastornos graves de la conducta sexual.

- 78 -


Enfermedad hepática

Los ésteres de testosterona usualmente no producen efectos adversos en el hígado. La utilización dedosis suprafisiológica de estos ésteres, para anticoncepción (800 mg/mes), no produce modificación enel hepatograma. Los 17 alquilados pueden alterar la función hepática como se manifiesta por elevaciónen la fosfatasa alcalina sérica, bilirrubina conjugada y retención de bromosulftaleina41. Algunos alquila-dos pueden causar peliosis hepática (llenado lacunar de sangre en el hígado) y hepatoma. Esta compli-cación parece no estar relacionada a la dosis o duración del tratamiento42.

Desordenes del sueño

La incidencia de apnea del sueño es 7 veces mayor en hombres que en mujeres.

En hombres con hipogonadismo la terapia de reemplazo con andrógenos puede causar desordenes delsueño y apnea del sueño39. La respuesta de la ventilación a la hipoxia y la hipercapnia están disminuidas.La administración de testosterona a hombres sanos no obesos no se asocia con apnea de sueño. El usode andrógenos en aquellos propensos a desarrollar apnea de sueño, como son los hombres obesos ypacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, debe ser evitado.

Efecto sobre la piel

La producción de sebo es un proceso andrógeno dependiente. La administración de andrógenos puedeocasionar una excesiva grasitud de la piel y desarrollo de acné39. Generalmente son tratables evitandola exposición al sol y lavando regularmente con jabón astringente.

Ganancia de peso

La administración de andrógenos a hombres hipogonádicos conduce a un incremento en la masa cor-poral, una disminución en la grasa corporal, retención de sodio y agua y ganancia de peso. En hombreseugonadales, los andrógenos conducen a una ganancia de peso de menos del 5% debido a un incre-mento en el volumen de sangre y aumento en la masa corporal.

Tamaño testicular

Debido a la supresión de gonadotrofinas que causa la administración de andrógenos, se suprime la es-permatogénesis y la secreción de testosterona, con una disminución en el tamaño testicular. Esos cam-

- 79 -


bios son reversibles con la interrupción del tratamiento, aún en pacientes que recibieron dosis supra-fisiológicas por períodos prolongados.

Policitemia

La terapia de reemplazo con andrógenos puede producir policitemia en hombres mayores43,44. Esto esmás frecuente en hombres con apnea del sueño, historia significativa de tabaquismo o enfermedad pul-monar obstructiva crónica.

BENEFICIOS Y RIESGOS DE LA TERAPIA ANDROGÉNICA EN ELHOMBRE DE MÁS DE 50 AÑOS

BENEFICIOS RIESGOS

• Restaura la libido y potencia • Desencadena o empeora la apnea de sueño

• Preserva masa ósea y previene fracturas • Policitemia

• Incrementa la masa corporal • Accidente cardiovascular

• Incrementa el vigor y la fuerza física • Exacerbación de HPB y/o Ca de próstata

• Bienestar psicosocial • Ginecomastia

• Disminución de HDL/colesterol total

MONITOREO DE LA TERAPIA ANDROGENICA EN EL HOMBREMAYOR A 50 AÑOS

• Determinar niveles de testosterona sérica (los niveles deben son normales 2 a 3 horas des-pués del undecanoato de testosterona oral, 3 a 5 horas después del sistema transdérmico, 3a 5 días después de la preparaciones parenterales y 1 a 2 semanas después de los implantessubcutáneos).

- 80 -


• Realizar tacto rectal a los 6 meses, 1 año y luego anualmente.

• Determinar PSA antes de la terapia, repetir a los 3 meses y luego anualmente.

• Establecer hematocrito antes de la terapia, repetir a las 2 semanas, 4 semanas, 3 meses yluego anualmente.

• Realizar evaluación de triglicéridos y colesterol, repetir a los 3 meses, y luego anualmente.

• Monitorizar los episodios de apnea de sueño.

CONCLUSIONES

El aumento de la expectativa de vida, produjo un incremento en el número de hombres mayores de lapoblación general. Los distintos estudios citados en esta revisión marcan el reconocimiento cada vezmás frecuente de la andropausia como condición fisiológica que requiere de un diagnóstico adecuado.

Los médicos debemos conocer las indicaciones, contraindicaciones y efectos adversos de la terapia conandrógenos para que el tratamiento hormonal de la andropausia resulte en un beneficio seguro de lapoblación masculina mayor.

A modo de resumen se presentan algunas recomendaciones en la suplementación con andrógenos:

1- Los pacientes que reciban suplementación con testosterona deben tener una clara indicaciónpara esta terapia, basada en la historia, examen clínico y los datos de laboratorio. El diagnósticode hipotestosteronemia se hace por los niveles de testosterona total sérica o preferentementepor la fracción libre, por debajo de los límites normales. Esto debe ser demostrado en dos oca-siones con muestras sanguíneas matinales. Es posible, aunque no confirmado, que pueda existirun estado de hipoandrogenismo cuando los niveles de testosterona son normales bajos en la pre-sencia de una LH sérica elevada.

2- Ningún paciente es lo suficientemente viejo para empezar terapia con testosterona si la mismaestá indicada correctamente. Los pacientes hipogonádicos usualmente requieren terapia de porvida.

3- Los pacientes con sospecha de hipogonadismo secundario (de origen hipotálamo – hipofisario)no deben recibir tratamiento con testosterona hasta que sus investigaciones endocrinológicassean completas.

- 81 -


4- Previo a la iniciación de la terapia con testosterona, todos los pacientes deben tener un tactoprostático y una medición de PSA.

5- La hipertrofia benigna de la próstata mediana es una contraindicación relativa, pero no absolutapara la terapia con testosterona. Los pacientes hipogonádicos con escasos síntomas de obstruc-ción urinaria baja pueden ingresar en una terapia androgénica, no pudiendo hacerlo si tiene sín-tomas avanzados.

6- La terapia con testosterona puede producir un incremento en los niveles de estrógenos y porlo tanto está contraindicado en hombres con cáncer mamario.

7- El cáncer prostático es una contraindicación en el tratamiento con testosterona. Los pacientescon sospecha de cáncer prostático, ya sea por tacto prostático o por PSA, deben ser totalmenteestudiados.

8- el undecanoato de testosterona inyectable y el gel de testosterona son los agentes recomenda-dos por su seguridad. Los esteroides 17 alquilados no se recomiendan por su potencial hepato-toxicidad.

9- Inicialmente, los pacientes deben ser seguidos cada 6 meses. En estas visitas se deben realizar:

a- historia de respuesta a la terapia y efectos adversos especialmente en cuanto a síntomas uri-narios.

b- examen prostático si es mayor a 40 años

c- PSA si es mayor a 40 años

Pacientes en quienes esto queda estable serán evaluados anualmente agregándose el perfil lipí-dico y niveles de hemoglobina.

10-Los niveles de testosterona sérica fluctúan considerablemente en pacientes en tratamiento, par-ticularmente si reciben inyecciones intramusculares. Además de los niveles sanguíneos, la res-puesta clínica es la mejor guía para conocer la dosis requerida.

[email protected]

- 82 -


BIBLIOGRAFÍA

1. Bhasin S, Bremmer W:

Clinical review 85: Emerging Issues in Androgen Replacement Therapy.

J Clin Endocrinol Metab 82: 3-8, 1997

2. Wilson JD, Griffin JE:

The use and misuse of androgens.

Metabolism. 74: 75-83, 1980

3. Matsumoto AM:

Hormonal therapy of male hypogonadism.

Endocrinol Clin North Am 23:857-875, 1994

4. Snyder PJ, Lawrence DA:

Treatment of male hypogonadism with testosterone enanthate.

J Clin Endocrinol Metab 51: 1335-1339 (1980)

5. Nieschlag E, Behre HM:

Testosterone therapy. En: Nieschlag E, Behre HM, eds. Andrology: Male reproductive health and

dysfunction.

Heidelberg: Springer, 1997

6. Farid Saad, Axel Kamischke, Aksam Yassin, Michael Zitzmann, Markus Schubert, Friedrich Jockenhövel,

Hermann M. Behre, Louis Gooren, Eberhard Nieschlag.

More than eight years’ hands-on experience with the novel long-acting parenteral testosterone

undecanoate.

Asian J Androl; 9: 291–297,2007.

7. Findlay JC, Place V, Snyder PJ:

Treatment of primary hypogonadism in men by the transdermal administration of testosterone.


8. Brocks DR, Meidle AW, Boike SC, Mazer NA, Zariffa N, Audet PR, Jorkasky DK:

Pharmacokinetics of testosterone in hyppogonadal men after transdermal delivery: influence of dose.

J Clin Pharmacol 36: 732-739, 1996

9. Wang C, Berman JA, Longstreth JA, Chuapoco B, Hull L, Steiner B, Faulkner S, Dudley RE, Swerdolff:

Pharmacokinetics of transdermal testosterone gel in hypogonadal men: application of gel at one site

versus four sites: a general clinical research center study.

J Clin Endocrinol Metab 85:964-969,2000

- 83 -


10. Behre HM, Nieschlag E:

Testosterone buciclate (20-Aet-1) in hypogonadal men: Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the

new long-acting androgen ester.


11. Bhasin S, Swerdloff RS, Steiner B, Peterson MA, Meridores T, Galmirini M, Pandian MR, Goldberg R,

Berman N:

A biodegradable testosterone microcapsule formulation provides uniform eugonal levels of testosterone

for 10- 11 weeks in hypogonadal men.


12. Struenkel CA, Dudley RE, Yen SSC:

Sublingual administration of testosterone – hydroxypropyl-β-cyclodextrin inclusion complex simulates

episodic androgen release in hypogonadal men.


13. Cooper C, Campion G, Melton L.

Hip fractures in the elderly: a world-wide projection.

Osteoporosis Int 2: 285-289, 1992

14. Riggs BL, Wahner HW, Dunn WL, Mazess RB, Offord KP, Melton LJ3rd:

Differential changes in bone mineral density of the appendicular and axial skeleton with aging: relationship

to spinal osteoporosis.

J Clin Invest 67:328-335, 1981

15. Orwoll ES, Oviat SK, Mc Clung MR, Deftos LJ, Sexton G:

The rate of bone mineral loss in normal men and the effects of calcium and cholecalciferol

supplementation.

Ann Intern Med 112: 29-34, 1990

16. Lewinnek GE, Kelsey J, White AA, Kreiger NJ:

The significance and a comparative analysis of the epidemiology of hip fractures.

Clin Orthoped 152: 35-43, 1980

17. Vanderschueren D, Bouillon R.

Androgens and Bone.

Calcif Tissue 56: 341-346, 1995

18. Finkelstein JS, Klibanski A, Neer RM, Doppelt SH, Rosenthal DI, Segre GU, Crowley WF Jr.:

Increases in bone density during treatment of men with idiopathic hypogonaotropic hypogonadism,


19. Stanley JL, Schmitt BP, Poses RM, Deiss WP:

Does hypogonadism contribute to the occurrence of a minimal trauma hip fracture in elderly men?

J AM Geriatr Soc 39: 766-771, 1991

- 84 -


20. Forbes GB, Reina JC:

Adult lean body mass declines with age: some longitudinal observations.

Metabolism 19: 653-663, 1970

21. Kallman DA, Plato CA, Tobin JD:

The role of muscle loss in the age – related decline of grip strength: cross sectional and longitudinal

perspectives.

J Gerontol 45: M82-88, 1990

22. Evans WJ, Ivy JL:

Effects of testosterone propionate on hindlimb. Inmobilizes rats.

J Appl Physiol 52: 1643-1647, 1982

23. Powers ML, Florini JR:

A direct effect of testosterone on muscle cells in tissue culture.

Endocrinology 97: 1043-1047, 1975

24. Young NR, Baker HWG, Liu G, Seeman E:

Body composition and muscle strength in healthy men receiving testosterone enanthate for

contraception.


25. Shahidi NT:

Androgens and erythropoiesis.

N Engl J Med 289: 72-80, 1973

26. Reisner Jr EH:

Tissue culture of bone marrow. II. Effect of steroid hormones on hematopoiesis in vitro.

Blood 27: 460-469, 1966

27. Tsitouras PD, Martin CE, Harman S.

Relationship of Serum Testosterone to Sexual Activity in Healthy Elderly Men.

J. Gerontol 37; 288-293, 1982

28. Kraemer HC, Becker HB, Brodie HTH, Doering CH, Moos RH, Hamburg DA:

Orgasmic frequency and plasma testosterone levels in normal human males.

Arch Sex Behav 5: 125-132, 1976

29. Davidson JM.

Effects of androgen on sexual behavior in hypogonadal men.


30. Coffey DS:

Biología molecular de la próstata. En Enfermedades de la próstata. Lepor y Lawson.

Ed Panamericana, 1993

- 85 -


31. Hendersson BE, Ross RK, Pike MC, Casagrande JT:

Endogenous hormones as a major factor in human cancer.

Cancer Res 42: 3232-3239, 1982

32. Labrie F:

Endocrine therapy for prostate cancer.

Endocrinol Metab Clin North Am 20:845-872, 1991

33. Behre HM, Bohmeyer J, Nieschlag E:

Prostate volume in testosterone-treated and untreated hypogonadal men in comparison to age-matched

normal controls.

Clin Endocrinology 40: 341-349, 1994

34. Matthews KA, Meilahn E, Kuller LH, Kelsey SF, Caggiula AW, Wing RR:

Menopause and risk factors for coronary heart diseade,

N Engl J Med 321: 641-646, 1989

35. Taggert H, Applebaum-Bowden D, Haffner SM, Warnick GR, Cheung MC, Albers JJ, Chestnut CH3rd,

Hazzard WR:

Reduction in high density lipoproteins by anabolic steroids (stanozolol) therapy for postmenopausal

osteoporosis.

Metabolism 31: 1147-1152, 1984

36. Tenover JS:

Effects of testosterone supplementation in the aging male.


37. Dimick DF, Heron M, Baulieu EE, Jayle MF:

A comparative study of the metabolic fate of testosterone, 17 α metil 19 nortestosterone and 17 α

methyl estr 5 (10) ene = 17 β 01 3 one in normal males.

Clin Chem Acta 6: 63 – 71, 1961

38. World Health Organization.

Guidelines for the use of androgens in men. Session III: Pharmacological effects of androgens on non-reproduc-

tive organs, 1992

39. Gooren LJC, Giltay EJ:

Risks associated with long term androgen supplementation. En Androgens and the aging male. Ed Oddens

B and Vermeulen A.

The Parthenon Publishing Group Ltd, 1996

- 86 -


40. Finkelstein JW, Susman EJ, Chinchilli VM, D’Arcangelo MR, Kunselman SJ, Schwab J, DemersLM, Liben

LS, Kulin HE:

Effects of estrogen or testosterone on self-reported sexual responses and behaviors in hypogonadal

adolescents.


41. Matsumoto AM, Sandblom RE, Schoene RE, Lee KA, Giblin EC, Pierson DJ, Bremner WJ:

Testosterone replacement in hypogonadal men.

Clin Endocrinol 22: 713 –721, 1985

42. Soe KL, Soe M, Gluud C:

Liver pathology associated with the use of anabolic-androgenic steroids.

Liver 12: 73-79,1992

43. Sih R, Morley J, Kaiser F, Perry HM3rd, Patrick P, Ross C:

Testosterone Replacement in Older Hypogonadal Men: A 12-Month Randomized Controlled Trial.


44. Ramzi R, Kaiser F, Morley J:

Outcomes of Long-Term Testosterone Replacement in Older Hypogonadal Males: A Restrospective

Analysis.


- 87 -


Notas:

- 88 -


Documents

Separata 23 meno andro6 optimizada:Layout 1 23 Men… · Fisiopatología, Diagnóstico y Tratamiento Autores Fisiopatología del Climaterio ... diabetes e insulinorresistencia, tabaquismo,