Sistema Complemento

Valmir Laurentino SilvaValmir Laurentino Silva

Introdução• A capacidade do sistema complemento de eliminar

determinadas bactérias foi o que levou a sua descoberta

• O sistema complemento é formado por uma família de proteínas, cujos fragmentos derivados de proteólise, facilitam a eliminação de microrganismos

• São várias proteínas ativadoras e reguladoras encontradas ligadas à membrana celular ou livres na circulação

• Desempenha seu papel nas imunidades inata e adquirida

• Composto de mais de 25 proteínas;

• Ativado rapidamente em resposta a vários tipos de infecção;

• As conseqüências da ativação do complemento são: • Opsonização; Ativação celular (fragmentos peptídicos que

regulam aspectos das respostas imune e inflamatória); Lise dos organismos-alvo (poros na bi-camada lipídica)

• Via clássica complexos Ag-Ac • Via alternativa C3 na superfície m.o.• Via da lectina proteína lectina (ptn plasmática)

+Polissacarídeos

• Opsionização- palavra graga opson- condimento ou molho- algo que torna mais digestível. C5a , C3b maior parte da atividade opsônica do complemento;

• Recrutamento celular- C3a, C4a e C5a atuam em receptores específicos para produzir Resposta inflamatória local e são referidos como anafilotoxinas, induzem um colapso circulatório generalizado;

• OBS: C5a é o mais estável e possui maior atividade biológica específica.(indução da contração do músculo liso e aumento da permeabilidade vascular e ação sobre neutrófilos e monóctos aumentando a adesão e migração

• Lise celular- MAC

Via clássica Via da lectina Via alternativa

ComplexoAntígeno-Anticorpo

Superfície de patógenosLigação da lectina

a superfície de patógenos

ATIVAÇÂO DO COMPLEMENTO

Quimiotaxia

Morte microbiana

Opsonização

C3b

MAC

C3a,e C5a

-Depuração complexo imune- Defesa antimicrobiana

Ativação celular

A ativação do sistema complemento ocorre na superfície do microrganismo

Microrganismo

Espaço intracelular (citoplasma)

Revisão sobre membrana plasmática

Bicamada de fosfolipídios

Cauda de ácidos graxos não-polares

Cabeças de ácidos graxos hidrofílicas

Espaço extracelular

Revisão sobre membrana plasmática

Proteínas

As Vias de Ativação do Sistema Complemento e Seus Principais

Componentes

Via Alternativa Via da LectinaVia Clássica

Complexos imunes CarboidratosSuperfície de patógenos

C1q C3b MBL

C1r

C1s

C4

C2

Fator B

Fator D

Properdina

MASP1, MASP2

C4

C2

Via comum

C5 C5b C6 C7 C8C9

CO

MP

ON

EN

TE

S

Legenda:MBL = Proteína Ligadora de ManoseMASP = Serina Protease Associada a MBL

C3b

C3a

C4bC2a

C3b

Via ClássicaIgGIgM C1q C1s-C1r-C1r-C1s

Grupos de cabeças globulares

C1

C4

C4b

C4a

C4b C3 convertase

C3

C5 convertase

C5

C5b

C5a

Segue avia comum

Membrana de microrganismo

C2a

C2b

C2

C1

C3b

C3a

C3

C3 convertaseC3bC3b

BbC3b

Via Alternativa

Fator B

Fator D

C3b

Ba

Bb

Membrana de microrganismo

C5 convertase

C5

C5b

C5a

Segue a via comum

Via da Lectina

C3b

C3a

C4bC2a

C3bC3 convertase

C3Segue a via comum

Manose

C4

C4b

C4a

C4b

MBL

MASP1

MASP2

Membrana de microrganismo

C2a

C2b

C2

C4bC2a

C3b C6C7C8

Lesão

Proteínas do complemento

Membrana celular

Via Comum(componentes terminais do complemento)

C5 convertase

C5

C5b

C5a

C5b

C9

Membrana de microrganismo

Complexo de Ataque à Membrana

Shigella dysenteriaeShigella dysenteriae

Regulação da ativação

• Previnem ativação descontrolada;

• Permitem a diferenciação do próprio e não próprio, impedindo a lesão tecidual;

• As ptns regulatórias atuam em diferentes estágios da cascata, dissociando os complexos ou catalizando a degradação enzimática das proteínas ligadas;

• Ex: DAF (fator de aceleração do decaimento) e CR1 – promovem a dissociação da C3 convertase;

OBS: todas as células corporais expressam DAF

• Ex: Fator 1 – degradação de C3b

Deficiência de fatores do complemento

• O complemento é um dos principais efetores das doenças imunológicas ;

• Deficiência de C3 – Crianças estão sujeitas às infecções bacterianas;

• Deficiência de C8 - Infecções neisserianas- suceptibilidade à infecção com as espécies do gênero Neisseria, demonstrando a importância da via alternativa e do MAC para a bacteriólise.

 

Defeitos nas Proteínas do Complemento

Deficiência Características associadas

Via clássica

C1q, C1r/C1s Síndrome semelhante ao LES, Infecções piogênicas

C4 Síndrome semelhante ao LES

C2 Síndrome semelhante ao LES, vasculite

C3 Infecções piogênicas

Via alternativa

Fator D infecção por Neisseria

Properdina infecção por Neisseria, LES

Complexo de ataque à membrana

C5, 6, 7, 8 infecção por Neisseria

C9 Nenhuma, infecção por Neisseria

Proteínas reguladoras

Fator H, I Infecções piogênicas, SLE

Inibidor de C1 Angiodema hereditário

Interação das Bactérias com os Anticorpos e os Componentes do Complemento

C’

HORAS210

SOBREVIVÊNCIA DA BACTÉRIA

0,01

0,1

1

10

100Bactéria descoberta

Bactéria revestida com Ac em camundongo deficiente de C’

Bactéria revestida em camundongo normal

SUBSTÂNCIAS QUE ATIVAM O COMPLEMENTO HUMANO Substâncias Via Ativada do Complemento

Complexos antígeno-anticorpo Clássica

Complexos de proteína C reativa Clássica

Vírus envelopados (alguns) Clássica

Cristais de urato monossódico Clássica

Lipídio A do lipopolissacarídeo bacteriano Clássica

Paredes celulares bacterianas ricas em manose Lectina

Paredes celulares leveduras (zimosan) Alternativa

Endotoxina (Iipopolissacarídeo bacteriano) Alternativa

Eritrócitos Alternativa

Fator venenoso de cobra (CVF) Alternativa

Imunoglobulinas agregadas Clássica e alternativa

Membranas subcelulares (mitocôndria) Clássica e alternativa

Plasmina, calicreína Clássica e alternativa

Fator de Hageman ativado (XII) Clássica e alternativa

Elastase neutrofílica, catepsinas Clássica e alternativa

RESUMO DOS EFEITOS BIOLÓGICOS MEDIADOS PELOS PRODUTOS DO COMPLEMENTO

Efeito Produto

Lise celular C5b-9 (MAC)

Degranulação dos mastócitos e basófilos C3a, C4a e C5a

Degranulação dos eosinófilos C3a, C5a

Extravasamento e quimiotaxia dos leucócitos no sítio inflamatório C3a, C5a, C5b67

Agregação de plaquetas C3a, C5a

Inibição da migração do monócito/macrófago Bb

Liberação dos neutrófilos da medula óssea C3c

Liberação das enzimas hidrolíticas dos neutrófilos C5a

Expressão aumentada dos receptores do complemento do tipo 1 e 3 (CR1, CR3) nos neutrófilos

C5a

Opsonização dos antígenos particulados C3b, C5b, iC3b

Neutralização viral C3b, C5b-9 (MAC)

Solubilização e eliminação dos complexos imunes C3b

Pesos moleculares e concentrações séricas dos componentes do complemento

Componente da via clássica Peso molecular Concentração sérica (g/mL)

C1q 410.000 70

C1r 85.000 34

C1s 85.000 31

C2 102.000 25

C3 190.000 1.200

C4 206.000 600

C5 190.000 85

C6 128.000 60

C7 120.000 55

C8 150.000 55

C9 71.000 60

Pesos moleculares e concentrações séricas dos componentes do complemento

Componente da via alternativa Peso molecular Concentração sérica

Properdina 53.000 25

Fator B 90.000 225

Fator D 25.000 1

Inibidores

C1 inibidor 105.000 275

Fator I 88.000 34

Proteínas reguladoras

Proteína de ligação de C4 560.000 8

Fator H 150.000 500

Proteína S (vitronectina) 80.000 500

Via alternativa

C3 e comumente clivadaC3bBb C3 convertase C5 convertase (C5a e C5b) + C6, C7, C8, C9 MAC

Perguntas de revisão:1- Um paciente é admitido com infecções bacterianas múltiplas e verifica-se que há ausência completa de C3. Qual das funções mediadas por complemento permanece intacta neste paciente?

a) Lise das bactériasb) Opsonização de bactériasc) Geração de anafilotoxinasd) Geração de fatores quimiotáticos neutrofílicose) Nenhuma das respostas

2- Qual dos componentes do complemento poderia estar ausente e o sistema complemento ainda permanecer capaz de ativar a via alternativa?

a) C1, C2 e C3b) C3 somentec) C2, C3 e C4d) C1, C2 e C4e) C1, C3 e C4

Importante a compreensão de:

• Barreiras• Infecção• Inflamação • Imunidade inata• Apresentação de antígenos• Imunidade adaptativa (celular e humoral)• Antígenos (epítopo, haptenos, superantígenos e adjuvantes)• Anticorpos (funções, avidez, resp. primária e secundária)• Órgãos linfóides