1

Short vs Long CourseComo escolher ?

Erlon Gil

RT neoadjuvante no Câncer de Reto

2

• Dowstaging – aumentar a chance de sucesso da cirurgia- Preservação de esfincter- Preservação de orgão

• Reduzir o risco de recorrência local

• Esterelizar o envolvimento de linfonodos

• Reduzir a toxicidade global do tratamento

• Ganho de sobrevida ?

Definições

3

• Short Course RT- 5 Gy em 5 frações diárias (25 Gy)- Dose equivalente de 21 x 2 Gy (42 Gy)- Toda a pelve- Sem QT

• Long Course RT- 45 Gy em 25 frações de 1,8 Gy em toda a pelve, - Boost até 50,4-54 Gy em lesão (total 28-30 dias)- QT concomitante (5 FU ou Capecitabina)

Estudos Short course

4

Estudo Randomização N Cirurgia/FU

Inclusão End Points

Swedish Rectal Study(JCO 2005)

Preop RT vsCirurgia

1167 1 semana

13 anos

Ressecável< 80 anos

SG 38% x 30%SCE 72% x 62%

(p=0.003)RL 9% x 26%

(p<.001)

Dutch TME TrialLancet Oncol2011

Pré-op RT seguidopor *TME vs TME 1861

1 semana

12 anos

Ressecável< 15 cm da

BA

SG ≠ RL 5% x 11,5%

(p<.001)

MRC CR7Lancet 2009

Pré-op RT vsCirurgia

QT/RT margem +1350

1 semana

4 anos

Ressecável< 15 cm da

BA

SG ≠ SLD: 77% x 71%RL 4,4% x 10%

Estudos Long course

5

Estudo Randomização N Cirurgia/FU

Inclusão End Points

GermanRectal StudyJCO 2012

Pre-op QT/RTvs

Pós-op QT/RT823

4-6 semanas11 anos

RessecávelcT3-T4 / N+<16 cm BA

SG ≠ RL 7% x 10%

(p=.048)

FFCD 9203JCO 2006

Pré-op QT/RT vs

Pós-op QT/RT733

3-10 semanas

6,75 anos

RessecávelT3-T4 Nx

SG ≠ pCR 11% x 4%RL 8% x 11,5%

(p<.05)

EORTC22921Lancet Oncol2014

Pré-op RT +/- QT +/- QT adjuvante

(4 braços)1011

3-10 semanas

10.4 anos

RessecávelT3-T4 Nx

SG ≠ RL 22 % RT 12% QT/RT 15% RT – QT

12 % QT/RT - QT

Estudos Long course

6

Estudo Randomização N Cirurgia/FU

Inclusão End Points

NSABP R03JCO 2009

Pré-op QT/RT vs

Pós-op QT/RT*267

8 semanas

5 anosRessecávelT3-T4/ N+

SG 74.5% x 65.6% (p=.065)

SLD 64.7% x 53.4%(p=.011)

NSABP R04JNCI 2015

Pré-op QT/RT(5FU) x

Capecitabina +/-*Oxaliplatina

16086-8

semanas

3 anos

RessecávelEC II-III

SG, pCR, SLD, CLR ≠

Toxicidade G3

Oxalipaltina

*ACCORD 12, STAR-01, CAO/ARO/AIO-04

Diferenças

7

ShortcT1-T3 Nx

Sem QT

Cirurgia 1 semana

Dowstaging

Sem toxicidade aguda

Margem circunferencial

Compliance/custo

LongcT3 -T4 / N+

QT

Cirurgia 4-8 semanas

+ Dowstaging

Toxicidade aguda G3 10-24%

+ Margem circunferencial

Custo

Estudos Randomizados S x L Course

8

• Polish I Study (Bujko K, Br J Surg 2006)

• TROG 01.04 (Ngan Sy, JCO 2012)

• Polish II Study (Bujko K, Ann Oncol 2016)

• Stockholm III (Erlandson J , Lancet Oncol 2017)

9

Respostapatológica

Margem circunfrencial +

Preservação Esfíncter * RL SG (4a)

ToxicidadeAgudaIII/IV

ToxicidadeTardiaIII-IV

S 1%40% pT0-252% pN0

13% 61% 10,7% 67,% 3% 10%

L 16%62% pT0-268% pN0

4% 58% 15,6% 66,% 18% 7%

p <0,001 P=0.02 NS NS NS p<0.001 NS

• T3-4 N0 M0

• RT isolada (Short):

• 5 x 5 Gy → TME em 7 dias (6 x QT adj.)

• QT+RT (Long):

• 5FU + Leucovorin: 1ª e 5ª semana da RT

• 50,4 Gy (28x 1.8 Gy) → TME em 4-6 semanas

• 4 x QT adj.

Polish I

10

5x5 QT/RT p

ypT0 1 % 15 % < 0,001

RL (3 anos) 7,5 % 4,4 % 0,24

RL < 5 cm BA (79pac) 12,5% 3,2%

TROG 01.04326 pacientes; T3N0-2, até 12cm da BA

5 x 5 Gy→ TME 3 a 7 dias28 x 1,8 Gy + 5FU → TME 4 a 6 semanas

QT adjuvante 4/6 ciclos

End point 1º - recorrência local em 3 anos

Até aqui ....• QT/RT (long course) com intervalo de 4 a 6 semanas de intervalopara TME não tem diferença em CL, SG e SLD quando comparado a Radioterapia isolada (short course) com intervalo de 1 semana paraTME.

• QT/RT (long couse) apresenta melhores resultados em respostapatologica e taxa de ressecção R0, porém com maiores taxas de toxicidade aguda

• Aumento do intervalo entre a RT (short course) e a cirurgia ?

• Papel da QT sistêmica + RT (short course) ?

???...

Polish II trial

Short Long p

Toxicidadeaguda

75% 83% 0.006

R0 77% 71% NS

pCR 16% 12% NS

SG (3anos) 73% 65% 0.046

SLD 53% 52% NS

RL 22% 21% NS

Toxicidade tardia

20% 22% NS

516 pacT3/T4

5 x 5 Gy3 x FOLFOX6 sem - TME

50,4 Gy+5FU*4-6 sem–TME

• QT adjuvante opcional

* Oxaliplatina sensibilizante, retirada em 2012

Stockholm III Trial

• 840 pacientes ressecável, < 15 cm BA

• Objetivo primário – tempo pra recorrência local

5 x 5 Gy

25 x 2 Gy

5 x 5 Gy

TME

TME

TME

1 semana

4-8 semanas

4-8 semanas

R *13%, 13% e 19% QT adjuvante

Stockholm III Trial

5 x 5 Gy

Short Short4-6 semanas

Long

Resposta patológica 0.8% 11.8% 5%

SG (5 anos) 73% 76% 78%

SLR (5 anos) 65% 64% 65%

RL 2,2% 3,1% 5,5%

Complicações pós-op 50% 38% 39%

Internação Hospitalar 0% 6% 5%

5 vs 28 frações

Semin Radiat Oncol 2011

RAPIDO Trial

5 x 5 Gy

• Estudo fase III, randomizado• Critérios de alto risco pela RM: cT4 ou CRM+, N2 ou N lateral

ou Invasão vascular extramural +• Endpoint primário: SLD 3 anos (885 pacientes)

Rectal Cancer And Pre-operation Induction therapy followed by Dedicated Operation

14-16 sem

22-24 sem

Melhorando Resultados…

TNT – Total Neoadjuvant Treatment

Incorporação de QT sistêmica antes ou após QT/RT

• Tratamento de doença micrometástatica

• Teste de sensibilidade in vivo

• Melhor tolerabilidade

• Maior taxa de resposta ? (preservação de orgão)

• Ganho de sobrevida? (Polish Trial II)

TNT (FOWARC Study)

5 x 5 Gy

5FU

pCR 14%, ypT0-1= 37%

pCR 28%, ypT0-1= 56%

pCR 7%, ypT0-1= 36%

(495 paciente EC II/III ; 3 anos)

Deng et al. JCO 2016

TNT Estudos

MSKCC (NCT02008656)- FOLFOX/CAPOX + QT/RT vs QT/RT + FOLFOX/CAPOX- Preservação de orgão- Endpoint primário SLD

CAO/ARO/AIO-18 Phase III- QTRT (5FU/Oxali) + FOLFOX- Endpoint primário = SLD

NRG-GI002 (NCT02921256)- FOLFOX + QT/RT vs

FOLFOX + CRT/veliparib+ CRT/pembro+ CRT/? (additional arm?)

- Endpoint primário = NAR score (Valentini et al.)

PROSPECT (NCT01515787)- QT/RT + TME vsFOLFOX →resposta >20% TME→ resposta < 20% QT/RT + TME

- Endpoint primário: R0 resection, DFS

• Melhor sequencia?• Melhor esquema de QT?• Short x Long course ?

Melhorando Resultados RDT…

3D IMRTToxicidade

IMRT

• Boost integrado – 25 x 1,8 Gy / 25 x 2 Gy

• Possibildade de escalonamento de dose Aumento de resposta patológica

• Sem dados para escalonamento em Short Course

IMRT – Escalonamento de dose

Lupattelli et al. Radiation Oncology 2017

*45 / 55 Gy em 25 x 1,8 / 2,2 Gy

RapidArc

cT3 N1

45 Gy

55 Gy

50 Gy

45 Gy

50 Gy

55 Gy

55 Gy

Short x Long CourseComo escolher ?

• Escolha Multidisciplinar

• Avaliar fatores para decisão do tratamento (RM)- Margem circunferencial- Invasão venosa extramural- Plano inter-esfincteriano- Estádio clinico T (T3a, T3b, T3c, T3d)- Estádio clinico N

• Esquema confortável para o cirurgião

Short x Long CourseComo escolher ?

- T4, fixa a pelve- Margem circunferencial- Proxima ao esfíncter- Preservação de orgão- Escalonamento de dose RT

- Idosos com comorbidades- Lesão de reto médio- Oligometástáticos

Long Course

Short Course