SIDA - 25 anos de investigação (office 2007)

Curso de Actualização sobre Diagnóstico da Infecção HIV/SIDA 2010

Odette Santos-Ferreira Página 1 de 17

SIDA: 25 Anos de Investigação

1981 • Na Rev. Morbility and Mortality Weekly Report em 5 de Junho

1981, investigadores do CDC de Atlanta referem o aumento de casos de pneumonia por Pneumocistis carinii e de Sarcoma de Kaposi em jovens do sexo masculino, homossexuais, nos EUA. Esta constatação anormal, levou a pensar numa nova síndrome, na história da medicina. Dá-se início à história da SIDA.

• A infecção estava estreitamente ligada à homossexualidade.

• NEJM publica em Dezembro 3 artigos realçando uma eventual

etiologia pelo VCM.

1982

• CDC relata infecções transmitidas pelo sangue.

• Apareceram casos de infecções semelhantes em hemofílicos, apresentados num Meeting do FDA sobre produtos derivados do sangue.

• CDC referem 4 grupos de risco: homossexuais, hemófilicos,

haitianos , tóxico-dependentes ( doença do 4 ).

• Bruce Voeller, director do National Gay Task Force propõe o nome de Acquired Immuno-Deficiency Syndrome (AIDS) a esta nova infecção. Em Setembro é usado pela primeira vez o termo SIDA (MMWR).

• A Síndrome de Imunodeficiência Adquirida é definida pela 1º

vez clinicamente.

• Relato de 5 casos em mulheres.

• Em Dezembro é relatado o 1º caso causado por transfusões num lactente. Relato dos primeiros casos de transmissão vertical (MMWR).



1982-83

• Hipótese do agente ser um HTLV.

• Neste ano forma-se a primeira associação activista “The Gay Men

• Health Crisis”. Esta Fundação iniciou um forte movimento contra a infecção.

• O CDC alerta a comunidade internacional para o possível risco

nos bancos de sangue.

• Em Janeiro 1983 um vírus suspeito de estar relacionado com a infecção é isolado em França no Institut Pasteur de Paris, de um paciente com linfo-adenopatia (equipa de Luc Montagnier).

• Durante o ano de 1983 esta equipa procede à caracterização do

vírus (morfologia, proteínas do core); isolamento em vários pacientes com Síndrome de Imunodeficiência Adquirida; demonstração do tropismo para as células CD4 e seu efeito citopático.

• Elaboração de um teste da imunofluorescência para detenção do

anticorpo anti-LAV.

• Elaboração de um teste imunoenzimático ELISA com controlo celular do antigénio; primeiros dados seroepidemiológicos.

• Revelação de uma epidemia da SIDA de transmissão sexual em

África.

• A comunidade científica começa a compreender que a infecção não se limita apenas à comunidade gay e hemofílica. Atinge também toxicodependentes utilizando drogas por via endovenosa e que esta infecção não se observa apenas nos EUA; mas em numerosos países.

1984

• Isolamento de vírus semelhantes ao francês, nos Estados Unidos (HTLV-III, ARV) Roberto Gallo, Max Essex.

• Multiplicação do vírus em linhas contínuas.

• Identificação da glicoproteína vírica.



• Clonagem molecular e sequenciação; evidência de uma única estrutura genómica.

• Transmissão sexual. Transmissão sanguínea.

• Janeiro: doença de notificação obrigatória nos EUA.

• Aprovados pelo FDA os primeiros testes laboratoriais.

1985

• Aparecimento do 1º teste comercial, para detecção dos anticorpos anti-HIV aprovado pelo FDA. O sangue e os seus derivados começam a ser testados em França nos EUA e no Japão.

• O CDC promove a primeira Conferência Internacional Sobre

SIDA, em Atlanta. A OMS subsidia. Gallo não acredita no vírus isolado pelos franceses.

• Em Setembro é isolado o LAV-Tipo II, um segundo Retrovirus

associado à SIDA, num paciente de Guiné Bissau, manifestando infecções oportunistas, diferentes das consideradas na definição clínica de SIDA (equipa portuguesa chefiada M. O. Santos Ferreira). A equipa francesa chefiada por Luc Montagnier isola um segundo vírus LAV-Tipo II, num paciente de origem de Cabo Verde.

• Observa-se o seu efeito citopático, tropismo para as células CD4 e morfologia semelhante ás do LAV-I.

• Multiplicação do vírus em linhas continuas do fenótipo T4 (HUT-

78, CEM) após cocultura com linfócitos infectados.

• Rock Hudson primeira personagem pública a declarar-se infectada.

• Desenvolveram-se técnicas de quantificação de ácidos nucleícos

(David Ho) permitindo acompanhar a evolução da doença e aumentar substancialmente a sensibilidade de detecção.



1986

• Clonagem molecular e sequenciação do LAV-II (evidência de uma estrutura genómica diferente).

• Identificação da glicoproteína de invólucro (gp).

• Isolamento de vírus semelhantes em vários pacientes africanos

com SIDA ou ARC.

• II Conferência Internacional sobre SIDA, em Paris.

• Primeiros testes de confirmação (RIPA, Western-blot)

• Critérios dos CDC para definição de SIDA. Designação de VIH-1/ VIH-2 para LAV I/II e HTLV-III/IV pelo Comité Internacional da Taxonomia dos Vírus.

1987

• A OMS lança o seu Programa Especial de Luta Contra a SIDA.

• Fundação da Rede Internacional de Luta Contra a SIDA (OCASO) e da Rede Mundial de Pessoas sofrendo infecção VIH/SIDA.

• Aplicação da técnica do PCR á detecção da infecção VIH/SIDA.

• Os Estados Unidos dão início ao primeiro tratamento contra a

SIDA com azidotimidina (AZT) um antiretrotranscriptárico, após aprovação pela FDA, IIIª Conferência Internacional Sobre SIDA, Washington 1986-87.



1988

• IVª Conferência Internacional Sobre SIDA, Estocolmo. • Aprova-se o dia 1 de Dezembro como o Dia Mundial Contra a

SIDA.

1989 • Vª Conferência Internacional sobre SIDA, Montreal, Canadá.

• Proposto a baixa do preço do AZT. Morre o tenista John Holmes.

• Quantificação do HIV1 no sangue por c.c./David Ho/ New

England Journal of Medicine.



1990

• VIª Conferência Internacional sobre SIDA, São Francisco, USA

• Luta Contra a Discriminação/ George Bush.

• Total dos infectados: 10 milhões

1991

• No período 1991-98 observa-se o primeiro sucesso contra a epidemia num país em desenvolvimento.

• A prevalência de SIDA nas jovens grávidas, no Uganda diminui com a terapêutica AZT bem como a sua morte.

• É aprovado pelo CDC o novo anti-RT: ddI

• VIIª Conferência Internacional sobre SIDA, Florença, Itália

• Adopção do laço vermelho como símbolo mundial.

• Introdução do DDI-DDC

• Magic Johnson declara-se publicamente seropositivo (2ª figura

pública).

1992

• Aprovado um novo anti-RT pelo FDA: ddC

• VIIIª Conferência Internacional sobre SIDA, Boston

1993

• Os cientistas desenvolvem o primeiro esquema de tratamento, tendo como objectivo a redução da transmissão mãe-filho.

• O CDC introduz uma nova classificação da SIDA incluindo agora as infecções oportunistas (IO) e a importância do CD4.

• Projecto Concorde demonstra a ineficácia da monoterapia

• IXª Conferência Internacional sobre SIDA, Berlin.

• Morrem Nureyev e Arthur Ash.



1994 • É aprovado o d4T pelo FDA (anti-RT).

• Xª Conferência Internacional sobre SIDA, Yokoama, Japão

• Inicia-se a terapêutica associada.

• Difunde-se a terapêutica em grávidas (AZT).

• Detecção dos ácidos nucleicos dos vírus, em PBS (sondas)

/Wain-Hobson/IPP.

• Primeira causa de morte nos EUA (25-44anos).

1995

• Detecção de um foco de epidemia HIV, entre os consumidores de drogas injectáveis, na Europa Oriental.

• Não há Conferência Internacional (1ª vez em l0 anos).

• Projectos DELTA e ACTG aconselham terapêutica associada.

• Aprovado o 1º inibidor da protease: saquinovir simultaneamente com o 3 TC (anti-RT).

• Desenvolveu-se a técnica do PCR. • Desenvolveram-se técnicas de quantificação de ácidos nucleicos

(David Ho) permitindo acompanhar a evolução de doenças e aumentar substancialmente a sensibilidade da detecção do vírus e o acompanhamento da evolução do vírus.

• Normas de prevenção das infecções oportunistas

• Total de infectados a nível mundial: 20 milhões.



1996 • Criação da ONUSIDA/UNAIDS.

• Ano de viragem na terapêutica. Monoterapia e/ou dupla terapia

terminam.

• Primeira discussão internacional relativa ao tratamento antiretrovirico activo: “Highly Active Anti-Retroviral Therapy (HAART). Esta aconselha terapêutica com 2 anti-RT mais 1 anti- protease.

• Desenvolve-se o primeiro kit para monotorização da carga víral

permitindo prever a progressão da infecção.

• David Ho apresenta o resultado do seu modelo matemático (para desaparecimento do vírus).

• Neste ano novos anti-retrovíricos são aprovados pelo FDA,

incluindo a nevirapine o primeiro inibidor da RT não nucleosídico e dois novos inibidores da protease (indinavir e ritonavir).

• A XIª Conferência Internacional Sobre SIDA em Vancouver,

encerra com uma luz ao fundo do túnel.

• Disponibilidade da carga vírica.

• A associação das técnicas de Biologia Molecular á Terapêutica anti-retrotranscriptase foi um marco da máxima importância permitindo verificar o efeito dos medicamentos.

• Descoberta dos co-receptores do HIV (CCR5, CXCR4) e

demonstração da existência de pessoas naturalmente resistentes a infecção por não possuírem o gene para o CCR5.

1997 • A terapêutica HAART revela um decréscimo da mortalidade

devido á SIDA

• Clinton incentiva descoberta da vacina em 10 anos.

• Brasil inicia a distribuição de genéricos.



1998 • Primeiro teste da eficácia de uma potencial vacina, efectudo

num país em desenvolvimento, inicia-se na Tailândia.

• Morre Jonathan Mann.

• Observam-se os primeiros casos de falência da terapêutica HAART e o aparecimentos de resistências cruzadas entre as diferentes classes de anti-retroviricos.

• Na XIIª Conferência Internacional sobre SIDA Geneve são

apresentados casos de falta de adesão à terapêutica, graves devido à sua complexidade.

• A equipa de Ho publica na Nature, 391:594-97 o primeiro caso

documentado de infecção de VIH 1, numa amostra de sangue colhida em Kinshasa, 1959.

• Primeiros relatos de lipo-distrofia causada pelos tratamentos

• Introdução dos Efavirenzes.

1999 • Primeira discussão no Conselho de Segurança das Nações

Unidas sobre o tema VIH/SIDA.

• Necessidade da descoberta de novos anti-retrovíricos mais potentes.

• Discussão sobre terapêutica precoce versus-terapêutica abaixo

de 200 CD4.

• Aparecem novos anti-retrovíricos: abacavir (inibidor de RT); nelfinavir (inibidor da protease) e dois não nucleosídicos inibidores da RT: delavirdine e efavirenze. O FDA está em vias de aprovação do amprenavir, uma nova anti-protease e várias outras encontram-se em desenvolvimento.

• O nevirapine é utilizado na prevenção da transmissão da

infecção mãe-filho (HIVNET 012) em dose única na altura do parto. Faz diminuir a transmissão para 2 -4%.



2000

• O Secretário-geral das Nações Unidas Kofi Annan lança bases de um plano de acção e de um apelo á criação de um Fundo Mundial para a SIDA e a Saúde a utilizar nos países mais carenciados (África sub-saariana, sul e sudeste Asiático, América do Sul).

• XIIIª Conferência Internacional sobre SIDA, África do Sul.

Hipótese de terapêutica interrompida.

• Desenvolvem-se testes de genotipagem e fenotipagem.

• Desenvolvem-se testes de avaliação de resistências.

• Aparecem os testes serológicos de 4ª geração.

• Bette Korber/ Tonmoy Bhattacharya, usaram um super-computador Nirvana na análise de todas as sequências de HIV, em Stock no Los Alamos AIDS and Human Retrovirues database, com o propósito de datarem a origem das estirpes do HIV causadoras da infecção em mais de 50 milhões de pessoas. Este estudo identificou o ano 1931,como ano provável de identificação do mais antigo antepassado do HIV-1 (Depart. Of Energy's do Nat. Lab. Los Alamos), (Junho 2000/Scienc)

• Numero de infectados ao nível mundial: 34 milhões.

• EUA: ameaça da SIDA à segurança nacional.

• Acordo com os 5 principais fabricantes para preços reduzidos

nos países em desenvolvimento.

2001

• Aparece o primeiro inibidor de fusão: o T20.

• A aplicação de métodos de análise filogenética permitiu sugerir que a introdução do VIH-1 do grupo M na espécie humana deverá ter ocorrido antes de 1920-1930.

• Em ambos os casos (VIH-1 e VIH-2) o inicio da epidemia está directamente ligada quer ás precárias condições de esterilidade do material usado nas campanhas de vacinação quer as alterações socio-culturais ocorridas em Africa durante o século passado (Salomi et al 2001).



• Sessão plenária da ONU com a criação de um fundo destinado à luta contra a sida.

• Acordo de Doha pela ONU para a compra a preços reduzidos ou

produção de genéricos em África.

2002

• Principal causa de morte a nível mundial entre os 15 e os 59 anos.

• Criação de um Fundo Global contra a SIDA, Tuberculose e

Malária.

2003 • A sequenciação completa de alguns VIH-2, nomeadamente do

HIV-2ALI um dos protótipos do subtipo A (Azevedo -Pereira et al 1998, GenBank accession number AFO 82339), e a informação sobre a data de isolamento dos vários vírus, permitiu localizar a zoonose responsável pela introdução do VIH-2 na espécie humana como tendo ocorrido durante a primeira metade do séc. XX.

• Para o subtipo A essa data deverá ser 1940±14 (Lemey P. e tal Proc. Nat. Acad. Sci. USA 2003).

• OMS declara o THR uma emergência global de saúde e

estabelece o programa “3by5”.

• Introdução da Enfuvirtide (fuseon).

2005

• Índia obtém autorização para a produção de genéricos.

2006

• Completam-se 25 anos de conhecimento da SIDA.



2007-08

• Novos alvos terapêuticos inibidores da integrase e inibidores de co-receptores.

• Redução do numero de comprimidos.



SIDA: 25 Anos de Investigação A infecção VIH em Portugal

1981

• 1º caso de SIDA diagnosticado.

1985 • Constituição do Grupo de Trabalho da SIDA, liderado pela

Professora Laura Ayres. † • Participação de investigadores portugueses na identificação do

VIH – 2: José Luís Champalimaud †, Odete Ferreira, Jaime Nina e Kamal Mansinho.

1986

• Medidas de prevenção nos centros de hemodiálise e de transplantação.

• Pesquisa obrigatória do anti-VIH - 1 nos hemodadores. • Rastreio de hemodadores em Portugal (VIH-1 desde Maio de

1986). 1989

• Adopção da designação de VIH – 1 e 2, por proposta do Grupo de Trabalho.

• Rastreio obrigatório de anti-VIH – 2. • Rastreio de hemodadores em Portugal (VIH-1 desde Maio de

1989).

1990

• Criação da Comissão Nacional de Luta Contra a SIDA.



1991 • Notificação obrigatória para a CNLCS dos casos de infecção pelo

VIH.

1992 • Isenção do pagamento das taxas moderadoras dos portadores

de VIH.

1996 • Atribuição de 25% da receita líquida do JOKER à CNLCS para

financiamento das suas acções

1997 • Parecer da PGR sobre a não exclusão dos portadores do VIH do

atestado de robustez física e de perfil psíquico

2005 • Infecção VIH-SIDA: Doença de declaração obrigatória

(Qualquer estádio: SIDA, outro estádio sintomático, portador assintomático. Portaria 258/2005 DR 2ª série, de 16 de Março)

• Extinção da CNLS

• Instituído um Plano Nacional de Luta contra a Infecção VIH/SIDA e designado o Coordenador Nacional para a Infecção VIH/SIDA, no âmbito do Alto Comissariado da Saúde



SIDA: 25 Anos de Investigação A infecção VIH – Novas perspectivas Terapêuticas

1981-1992

• Três fármacos disponíveis, todos da mesma classe 1981-2009

• Mais de duas dezenas de fármacos disponíveis, pertencentes a sete classes diferentes

Assim, possibilidades de mais combinações, com perfis farmaco-cinéticos e de resistência mais adequadas aos objectivos, mais cómoda administração e melhor tolerância.



Terapêutica anti-retrovírica

Formulações combinadas Combivir®: Zidovudina + Lamivudina (1c/12h) Trizivir®: Zidovudina + Lamivudina + Abacavir(1c/12h) Kaletra®: Lopinavir + Ritonavir (3c/12h) Kivexa®: Abacavir + Lamivudina (1c/dia) Truvada®: Tenofovir + Emtricitabina (1c/dia) Atripla®: Efavirenza +Tenofovir + Emtricitabina (1c/dia) Barreiras à implementação do TARV nos países sub-desenvolvidos •Preço dos fármacos ARV •Ausencia de infra-estructuras sanitárias •Dificuldade no seu cumprimento correcto •Aparição das resistencias •Toxicidade do TARV •Conflitos bélicos, pobreza e fome



Novos aspectos da epidemia VIH/SIDA nos países industrializados • Diminuição de novos casos de SIDA • Menor mortalidade • Aumento da sobrevivência • Mais casos em heterossexuais • Mais casos em imigrantes • Mais casos em idosos • Idêntico desconhecimento de estar infectado • Longo período até ao estádio de SIDA • Redução da transmissão vertical • Perda da sensação de risco

Infecção por VIH/SIDA Não se vislumbrando a curto prazo a disponibilidade de uma vacina A contenção da pandemia só é possível conseguir por meio de uma prevenção eficaz.

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