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Nádia Manuela Fernandes Correia
SÍNDROME CADASIL:
EPIDEMIOLOGIA, CLÍNICA E
GENÉTICA
Dissertação de Mestrado Integrado em Medicina
Artigo de Revisão Bibliográfica
Orientador: José Fernando da Rocha Barros, Assistente Graduado de Neurologia e
Professor Auxiliar Convidado de Neurologia
Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar, Largo Prof. Abel Salazar, 2. 4099-003
Porto
PORTO, 2011
2
Resumo
A Arteriopatia Cerebral Autossómica Dominante com Enfartes Subcorticais e
Leucoencefalopatia é a arteriopatia cerebral hereditária mais comum, embora seja uma
doença rara. O gene envolvido nesta patologia é o NOTCH3 e este codifica para uma
proteína de um receptor transmembranar localizado essencialmente na superfície das
células musculares lisas arteriais. As manifestações clínicas da doença estão restritas
praticamente ao sistema nervoso central, incluindo acidentes vasculares cerebrais,
demência e enxaqueca. As manifestações podem variar entre diferentes famílias e entre
indivíduos da mesma família. As alterações neuro-imagiológicas são características. O
teste genético favorece o diagnóstico definitivo. Vários estudos têm permitido fornecer
dados acerca dos mecanismos patogénicos subjacentes a esta doença. O tratamento é
empírico e sintomático; os ensaios clínicos sistemáticos realizados não demonstraram
benefícios significativos dos fármacos. Nesta revisão bibliográfica pretende-se apresentar
informação actual acerca desta patologia, especialmente no que diz respeito à
epidemiologia, clínica e genética.
Palavras-chave: CADASIL; NOTCH3; arteriopatia genética; enfarte cerebral; enxaqueca;
demência.
Abreviaturas:
CADASIL – Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and
Leukoencephalopathy
RM – Ressonância Magnética
AIT – Acidente Isquémico Transitório
HIV – Human immunodeficiency virus
SIDA – Síndrome da Imunodeficiência Adquirida
CARASIL – Cerebral Autosomal Recessive Arteriopathy with Subcortical Infarcts and
Leukoencephalopathy
MELAS - Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic Acidosis and Stroke-like episodes
AVC – Acidente Vascular Cerebral
NINDS-AIREN - National Institute of Neurological Disorders and Stroke Association
Internationale pour la Recherché et l’Enseignement en Neuroscience
3
FLAIR - Fluid-Attenuated Inversion Recovery
SNC – Sistema Nervoso Central
EGFR – Epidermal Growth Factor-like Repeat
LIN-12 – Lineage defective-12
VSMC – Vascular Smooth Muscle Cell
ECD – Extracellular Domain
TMIC – Transmembrane and Intracellular domain
RBP-Jκ – Recombination signal-Binding Protein for Jκ
CBF1 – C-repeat Binding Factor 1
AINE – Anti-Inflamatório Não Esteróide
4
Abstract
Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and
Leukoencephalopathy is the most common inherited cerebral arteriopathy, although it is a
rare disease. The gene involved in this pathology is NOTCH3 and it encodes a
transmembrane receptor primarily expressed in the surface of the arterial smooth muscle
cells. The clinical manifestations are virtually restricted to the central nervous system,
including strokes, dementia and migraine. Those may vary between different families and
between members of the same family. The neuroimaging anomalies are typical. Genetic
testing favors a definitive diagnosis. Several studies have been providing data about the
pathogenic mechanisms underlying this disease. Treatment is empirical and symptomatic;
the systematic clinical trials did not demonstrate significant benefits of the
pharmacological agents. This bibliographic review aims to present current information
about this pathology, specially the one that refers to epidemiology, clinical features and
genetics.
Key-words: CADASIL; NOTCH3; genetic arteriopathy; stroke; migraine; dementia.
5
Introdução
A angiopatia cerebral hereditária mais prevalente designa-se universalmente pelo
acrónimo CADASIL. Esta condição foi descrita pela primeira vez há mais de 30 anos
numa família sueca, embora a designação actual só tenha surgido na década de 90 do
século passado(1). As investigações sobre CADASIL têm sido uma das frentes mais
dinâmicas e liderantes da neurogenética.
A CADASIL é causada por uma mutação no gene NOTCH3 do cromossoma 19,
tendo esta mutação sido identificada pela primeira vez em 1996. O gene referido codifica
para uma proteína dum receptor transmembranar cuja função principal parece estar
relacionada com a manutenção da estabilidade estrutural e funcional vascular. Este
receptor está localizado na superfície das células musculares lisas das artérias
resultando essencialmente na oclusão das artérias de pequeno calibre do cérebro de
adultos, o que leva principalmente a pequenos enfartes cerebrais profundos e a
acumulação progressiva de áreas de desmielinização(2).
A sua prevalência é provavelmente subestimada e as manifestações estão
virtualmente restritas ao sistema nervoso central. As principais manifestações clínicas
são os eventos isquémicos subcorticais, o défice cognitivo, a enxaqueca com aura e as
perturbações psiquiátricas (especialmente as perturbações do humor e a apatia). Esta
síndrome é vista como um protótipo da demência vascular subcortical relacionada com a
microangiopatia subcortical(2).
Não existem critérios de diagnóstico aceites universalmente para a CADASIL, pois
os sintomas de apresentação, a idade de início e a progressão da doença são
variáveis(3).
A característica patológica de excelência é a presença de grânulos densos aos
electrões na camada média das arteríolas que são frequentemente identificados através
da avaliação de biopsia cutânea por microscopia electrónica(3).
Nos estadios finais, os indivíduos estão acamados e totalmente dependentes. A
morte resulta de complicações médicas, especialmente má-nutrição, doenças infecciosas
como a pneumonia de aspiração(2), morte súbita e asfixia(4).
Não existe uma cura nem um tratamento específico para a CADASIL. O
tratamento é empírico e sintomático(1). Apoio emocional e aconselhamento são
apropriados para os indivíduos afectados e as suas famílias(3).
Nesta revisão bibliográfica são apresentados a epidemiologia, as manifestações
clínicas, os exames complementares de diagnóstico, a genética e patogénese e uma
breve referência ao tratamento da CADASIL.
6
Epidemiologia
Apesar de ter sido descrita pela primeira vez em famílias europeias, a CADASIL
também foi observada em famílias americanas, do médio-oriente, africanas e asiáticas(5).
É uma patologia distribuída de forma equitativa entre os sexos masculino e feminino(1).
A prevalência das mutações do gene NOTCH3 foi estimada em 4,15 por 100000
adultos num estudo escocês(6).
O diagnóstico da doença é feito normalmente por volta dos 45 anos, mas uma
maior atenção dirigida aos familiares de indivíduos afectados para detectar
manifestações neurológicas e psiquiátricas pode levar a um diagnóstico mais precoce(2).
A idade média de início dos sintomas é 37 anos(7) e é independente do género(8, 9).
As lesões cerebrovasculares são a manifestação clínica mais frequente e a idade
média de ocorrência do primeiro evento isquémico é 42 anos, com extremos entre os 20
e os 65 anos(2); estas lesões ocorrem em 60 a 85% dos doentes, mais frequentemente
nas quarta e quinta décadas de vida(10, 11). A enxaqueca é comum entre os 20 e os 40
anos, ocorrendo em cerca de 25% dos doentes, mas pode já estar presente no início da
adolescência. Perturbações do humor, especialmente depressão, ocorrem em 10 a 20%
das pessoas, aparecendo em qualquer idade, mas especialmente por volta dos 40 a 50
anos, um período no qual as perturbações cognitivas (inicialmente subtis) podem levar a
um desenvolvimento lento de demência avançada na sexta e sétima décadas de vida(2).
A apatia está presente em cerca de 40% dos doentes(12).
A taxa de mortalidade exacta é desconhecida(1). Foi reportado que a doença tem
uma duração média de 23 anos(9) e que a morte ocorre, em média, aos 65 anos nos
homens e aos 71 anos nas mulheres devido à acumulação de morbilidades e
complicações clínicas relacionadas com infecção e imobilidade(4).
Menos de metade dos pacientes com mais de 60 anos é capaz de caminhar sem
auxílio(13). A idade média de início para a incapacidade da marcha sem assistência é de
59 anos nos indivíduos do sexo masculino e de 62 anos nos do sexo feminino, e para
ficarem acamados é de 62 anos nos homens de 66,5 anos nas mulheres;
aproximadamente 80% dos doentes acabarão completamente dependentes(4).
7
Manifestações Clínicas e Meios Complementares de Diagnóstico
O diagnóstico da CADASIL deve ser suspeitado na presença de(2):
Quadro clínico típico – um ou mais enfartes subcorticais, especialmente em
idade precoce (até aos 60 anos) ou com história familiar, enxaqueca
(normalmente com aura), alterações cognitivas progressivas ou demência do
tipo subcortical;
Achados neuro-radiológicos típicos na ressonância magnética;
Padrão de hereditariedade autossómico dominante para uma ou mais das
características clínicas típicas.
A CADASIL por vezes não é considerada no diagnóstico diferencial por diversas
razões, especialmente falta de disponibilidade da RM e história familiar aparentemente
negativa. Trinta por cento dos doentes com CADASIL têm uma história familiar deste tipo
documentada(14), estando principalmente relacionado com uma pesquisa restrita apenas
à doença cerebrovascular precoce na família, negligenciando outras apresentações
clínicas.
A CADASIL pode ser vista como uma doença polimórfica: as manifestações
predominantes podem variar em diferentes famílias e o quadro clínico e o curso funcional
podem também diferir entre indivíduos da mesma família. Diferenças fenotípicas
importantes entre famílias podem ser atribuídas às várias mutações(15).
O papel possível de influências genéticas adicionais na progressão da doença,
como a presença de alelos específicos da apolipoproteína E, é debatido; num estudo que
investigou a correlação entre o genótipo apoE e os dados imagiológicos de doentes com
CADASIL demostrou que esta relação não é estatisticamente significativa, o que sugere
que nesta síndrome as lesões estruturais causadas por alterações vasculares são
independentes do genótipo apoE(16). O burden das lesões da substância branca, a
quantidade e localização específica das lesões isquémicas, a presença e o número de
micro-hemorragias, o grau de atrofia cerebral e alterações funcionais ou anatómicas das
vias comunicantes intra- e inter-hemisféricas críticas são outros factores que podem
influenciar a natureza e a gravidade das manifestações clínicas(2).
No longo curso da doença esta agrava sempre, mas em curtos períodos (dois
anos, por exemplo) a evolução é muito variável: podem ser períodos de deterioração
rápida, estabilidade clínica ou até, ocasionalmente, de melhoria(17). Os achados clínicos
dominantes variam de acordo com o estadio da doença (ver abaixo). Anomalias neuro-
radiológicas, que podem estar presentes desde a infância(18), são frequentemente
detectadas logo no início dos sintomas (antecedem o aparecimento destes em 10 a 15
8
anos(11)) e estão quase universalmente presentes nos doentes sintomáticos (excepção
possível nos indivíduos apenas com enxaqueca) ou por volta dos 35 anos(19) (a
penetrância neuro-imagiológica está completa ou quase completa entre os 30 e os 40
anos de idade(8)).
A CADASIL pode ser classificada em três estadios clínicos/radiológicos(20):
I: geralmente entre os 20 e os 40 anos de idade, com enxaqueca e lesões bem
definidas da substância branca na RM(19);
II: entre os 40 e os 60 anos, caracterizado por acidentes isquémicos transitórios
ou permanentes levando a perturbações motoras, défices sensitivos e cognitivos, com ou
sem perturbações psiquiátricas; ao nível da RM estão presentes lesões coalescentes da
substância branca e lesões bem definidas dos gânglios basais;
III: normalmente depois dos 60 anos, com demência subcortical associada a
sinais pseudobulbares – disartria, disfagia e labilidade emocional e, nalguns casos,
apatia, mutismo e acinésia; os sinais piramidais são quase sempre marcados; a RM
mostra leucoencefalopatia difusa e múltiplos enfartes dos gânglios da base.
Alguns indivíduos com a mutação podem permanecer assintomáticos por longos
períodos, mesmo com lesões bem definidas na RM, enquanto outros apresentam apenas
uma característica major da doença, como enxaqueca com aura, AIT ou enfartes
lacunares, depressão ou ansiedade, ou evolução lenta do declínio cognitivo(2).
Os diagnósticos diferenciais que se devem ter em conta são os seguintes(1, 3):
encefalomielite disseminada aguda, doença de Behçet, encefalopatia por HIV-1 e
complexo de demência relacionado com a SIDA, doença de Lyme, esclerose múltipla,
neurossarcoidose, neurossífilis, doença de Binswanger(21), angeíte primária do sistema
nervoso(22), leucoencefalopatia multifocal progressiva, leucodistrofias, cerebrite lúpica,
doença de Fabry(13), CARASIL (Arteriopatia Cerebral Autossómica Recessiva com
Enfartes Subcorticais e Leucoencefalopatia)(23) e MELAS (Encefalomiopatia
Mitocondrial, Acidose Láctica e Episódios semelhantes a AVC)(13).
9
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Enxaqueca
O sintoma inicial mais característico é a enxaqueca com aura, presente em 20 a
40% dos doentes(24). Esta proporção é 5 vezes superior à da população geral. A
enxaqueca sem aura tem a mesma frequência em ambas as populações(11).
A frequência da enxaqueca varia consideravelmente entre famílias afectadas(8,
25). Há famílias nas quais a enxaqueca e as perturbações cognitivas tardias
insidiosamente progressivas são a única manifestação da doença(2).
Os primeiros episódios de enxaqueca podem ocorrer antes dos 20 anos de
idade(20) e preceder ou estar ligados a alterações radiológicas precoces
(hiperintensidades punctiformes na substância branca profunda ou periventricular) que
podem também estar presentes em alguns indivíduos com enxaqueca primária(2). A
idade média de aparecimento da enxaqueca com aura é 30 anos (intervalo de 6 a 48
anos), com uma média de 26 anos nas mulheres e de 36 anos nos homens(24).
Num estudo por Dichgans et al.(9), a enxaqueca estava presente em 30% dos
indivíduos do sexo masculino e em 46% dos do sexo feminino e em 95% dos doentes
afectados por enxaqueca este sintoma aparecia até aos 38 anos de idade; 14% destes
doentes reportaram frequência ou gravidade aumentada da enxaqueca alguns meses
antes do primeiro evento isquémico. Esta deterioração pode, por isso, ter valor
preditivo(2).
A relação entre enxaqueca e CADASIL pode ser justificada pela identificação de
anomalias genéticas no cromossoma 19 na enxaqueca hemiplégica familiar e na ataxia
episódica(2).
Os sintomas da aura mais frequentes são, por ordem decrescente, visuais,
sensitivos, afásicos e motores(24). Contudo, 56% dos indivíduos podem exibir auras
atípicas com aura basilar, hemiplégica ou prolongada(24) e até apresentações mais
raras, com meningismo, confusão mental, febre e coma(2, 11). Os factores precipitantes
da enxaqueca com aura são semelhantes aos da população geral: stress, flashes de luz,
fadiga, exercício físico, traumatismo crânio-encefálico, cheiros fortes, entre outros. A
frequência dos episódios de enxaqueca varia entre os indivíduos afectados, podendo
ocorrer desde 2 surtos por semana até um de 3 em 3 ou de 4 em 4 anos(24).
Lesões cerebrovasculares
Nos indivíduos com CADASIL os eventos isquémicos ocorrem normalmente na
ausência de factores de risco vascular clássicos. No entanto, encontrou-se uma
associação entre o tabagismo e o início mais precoce desses eventos(26, 27). O período
10
pós-parto pode ser de alto risco(28). Os eventos vasculares transitórios podem
inicialmente ser confundidos com enxaqueca com aura atípica ou prolongada. O início e a
gravidade dos eventos isquémicos podem variar bastante dentro de uma família (a
variação não depende do tipo de defeito genético(9)) e a acumulação progressiva de
lesões isquémicas contribui provavelmente para a emergência de manifestações
cognitivas(2). A duração média do tempo que vai desde a ocorrência do primeiro AVC até
à morte é de cerca de 19 anos nos homens e de 26 anos nas mulheres(4).
A CADASIL é responsável por 2% dos casos de enfarte lacunar com leucoaraiose
em doentes com idade menor ou igual a 65 anos e por 11% dos casos naqueles com
idade menor ou igual a 50 anos(29). A maioria das lesões tem um diâmetro inferior a 15
mm e são tipicamente enfartes lacunares arredondados ou ovais. No entanto, enfartes
maiores e lesões complexas, atípicas (alongadas), não são raras (17%). Estas lesões
maiores podem ser devidas ao envolvimento de artérias de maiores dimensões, à
confluência de lesões menores ou a degeneração tecidual secundária(30). Embora a
doença afecte predominantemente artérias mais pequenas e arteríolas penetrantes
longas de até 100 a 120 µm, estenose de artérias intracranianas major é ocasionalmente
detectada(31).
Dois terços dos episódios isquémicos correspondem a síndromes lacunares
clássicas como défice motor puro, hemiparésia atáxica, défice sensitivo puro e défice
sensitivo e motor(8). Outras apresentações como a afasia, hemianópsia e outras
perturbações corticais são observadas menos frequentemente. Os eventos vasculares
ocorrem normalmente nos estadios iniciais da doença e, à medida que se acumulam,
estão associados a outras manifestações clínicas como perturbações do humor e défices
cognitivos(2). Em estadios tardios, sequelas neurológicas variadas, incapacidade em
caminhar, incontinência urinária e manifestações pseudobulbares estão presentes em
quase todos os doentes demenciados(4, 9).
Pequenas lesões isquémicas assintomáticas surgem em 10% dos doentes
avaliados prospectivamente(2, 32). Enfartes múltiplos podem também ocorrer
simultaneamente(2). A dilatação dos espaços perivasculares também é um dos achados
na RM(33).
Hemorragias cerebrais são tradicionalmente consideradas raras(34, 35). Esta
visão tem sido, contudo, desafiada, com estudos referindo a ocorrência de hemorragia
sintomática em até 25% dos doentes com CADASIL(2). Micro-hemorragias
assintomáticas (por ordem decrescente de frequência: região subcortical, substância
branca, tronco cerebral, tálamo, gânglios basais, cerebelo e região cortical) são ainda
mais comuns e parecem aumentar em incidência com o avançar da idade dos
doentes(36, 37). Factores predisponentes para hemorragia cerebral não estão bem
11
definidos mas podem incluir, para além das micro-hemorragias, a extensão das
alterações da substância branca e o burden da lesão isquémica, o uso de agentes anti-
coagulantes, perturbações no metabolismo da glicose e do colesterol e hipertensão(36,
38).
Perturbações psiquiátricas
A prevalência das perturbações psiquiátricas é de 20 a 41% nos doentes com
CADASIL. As perturbações reportadas com maior frequência são as do humor, afectando
24% dos doentes(39); a depressão é a manifestação mais comum (pelo menos metade
dos casos)(2). A incidência varia em famílias diferentes e a gravidade também pode
variar em membros de uma família, com alguns episódios difíceis de tratar(17). Episódios
maníacos e depressivos podem alternar nalguns casos, o que pode ser confundido com a
doença bipolar até que as alterações típicas da CADASIL sejam observáveis na RM(40).
Lesões isquémicas em localizações específicas (como os gânglios da base e a
substância branca frontal) podem facilitar a emergência de perturbações do humor(2).
Perturbações do humor e outras manifestações psiquiátricas (perturbações da
adaptação e ansiedade, eventos psicóticos e, raramente, esquizofrenia) normalmente
aparecem após o diagnóstico, a partir dos 40 anos, em doentes com episódios
isquémicos prévios ou perturbações cognitivas(2); raramente representam o sintoma
inicial(39).Excepções podem levar a erros de diagnóstico(10, 41, 42).
A apatia, caracterizada pela ausência de motivação associada a diminuição do
comportamento voluntário, tem vindo a ser reconhecida como uma manifestação clínica
major e é independente da depressão. O burden das lesões subcorticais na RM é
superior nos doentes apáticos, embora a apatia também tenha sido detectada em alguns
casos na presença de poucas lesões subcorticais, sugerindo que a localização destas
também desempenha um papel importante na ocorrência deste sintoma(12).
Declínio cognitivo e demência
O défice cognitivo e a demência são a segunda manifestação mais comum da
CADASIL, a seguir à lesão cerebrovascular. A frequência e a gravidade do declínio
cognitivo variam entre diferentes membros da mesma família; a localização variável e a
gravidade da lesão do tecido cerebral desempenham um papel chave nesta
variabilidade(10). A emergência de alterações neuropsicológicas pode ocorrer
tardiamente, mesmo em doentes com manifestações da doença bem estabelecidas(43,
44). Por outro lado, sintomas cognitivos subtis e que agravam insidiosamente podem
aparecer anos antes da ocorrência dos episódios isquémicos.
12
A demência desenvolve-se em cerca de um terço dos doentes(45). A incidência
aumenta com o avançar da idade, atingindo cerca de 60% dos indivíduos sintomáticos
com 60 anos ou mais(9). A demência está presente em cerca de 90% dos doentes na
altura da morte(8). Em 10 a 15% dos doentes a demência desenvolve-se sem episódios
de AVC prévios(46).
Nos indivíduos jovens, as manifestações de disfunção executiva (quase 100%
entre os 35 e os 50 anos de idade) e os défices de atenção (69%) e de memória (70%)
estão entre as alterações cognitivas mais precoces(45), sendo que a memória de
trabalho é afectada(47). Os sinais iniciais denotam essencialmente disfunção dos
circuitos fronto-subcorticais(45, 48). Neste estadio inicial, a memória verbal episódica e
as funções visuo-espaciais – as quais tendem a predominar em testes de screening
padronizados realizados regularmente na prática clínica – estão normalmente
preservadas, o que pode levar à falsa impressão de depressão ou de cognição normal(2).
Muitos dos testes neuropsicológicos sensíveis para a detecção de alterações nos
estadios precoces do declínio cognitivo “subcortical” são dependentes da velocidade e os
doentes com CADASIL apresentam uma performance marcadamente lenta neste tipo de
teste. Para além disso, erros no planeamento e monitorização das respostas são também
frequentes(2). Os indivíduos com esta síndrome também podem mostrar uma
performance diminuída nos testes de fluência verbal e praxis ideacional em estadios
relativamente precoces da doença(48, 49).
O perfil de erro nos testes de memória representa a preservação dos circuitos do
córtex mesio-temporal responsáveis pelos processos de codificação da informação
(normalmente danificados na doença de Alzheimer e condições relacionadas com esta).
Em ensaios que avaliam vários aspectos da memória, os doentes com CADASIL têm
uma preservação relativa dos estadios de codificação da informação e reconhecimento
da informação guardada mas, em contraste, mostram perturbação da recordação livre –
precoce e tardia – desta informação (frequentemente com usurpações), embora a sua
performance melhore parcialmente com a apresentação de pistas(10, 45).
Este padrão de alteração mnésica pode ainda estar presente nos estadios de
doença avançada em até dois terços dos doentes(45). Em muitos casos, no entanto, à
medida que a idade avança e o burden das lesões da substância branca e dos enfartes
subcorticais aumentam, um declínio mais homogéneo da função cognitiva tende a
manifestar-se com o envolvimento progressivo de novos domínios cognitivos, como as
actividades instrumentais, raciocínio, linguagem e funções visuo-espaciais(45, 47, 50).
Este declínio geral indica um aumento da disfunção cortical combinada com a agressão
subcortical inicial e está associado com o desenvolvimento de mais ou menos atrofia
cerebral difusa e alastramento extensivo da agressão da substância branca(2, 45). A
13
progressão temporal dos sintomas cognitivos varia entre sujeitos, podendo haver uma
deterioração rápida e marcada da performance (possivelmente relacionada com novos
eventos isquémicos), estabilização ou até ligeira melhoria(17), mimetizando o padrão das
doenças neurodegenerativas.
A demência está sempre associada a sinais piramidais. Perturbações da marcha
(90%), incontinência urinária (80 a 90%), e sinais e sintomas pseudobulbares (50%) são
extremamente frequentes em indivíduos demenciados(10). Em estadios avançados, os
doentes são incapazes de andar(4) e raramente apresentam alterações “corticais” típicas
como a afasia, a apraxia e a agnosia(45). O padrão de preservação relativa da memória
semântica e do reconhecimento (com alguma melhoria com pistas ou dicas) permanece
frequentemente(45, 48).
Uma análise sistemática de vários grupos de critérios de diagnóstico para
demência vascular isquémica subcortical indicou que os critérios NINDS-AIREN
modificados demonstraram 90% de sensibilidade para a classificação correcta dos
doentes com CADASIL demenciados(51). O uso concomitante de informação neuro-
radiológica elimina virtualmente a dúvida nos casos em que não existem sinais
neurológicos focais: todos os doentes demenciados mostram anomalias na RM.
O factor preditivo de início e progressão do declínio cognitivo mais
consistentemente encontrado é a idade(17, 52, 53). Variáveis como a localização
específica das lesões da substância branca (ex.: as regiões da via do cingulado e frontal),
o número e o volume total das lesões isquémicas, o grau da atrofia cortical difusa ou a
presença de atrofia em áreas específicas como o hipocampo e o tálamo, também
correlacionam-se (com variações marcadas entre estudos) com a evolução do défice
cognitivo e a progressão de limitações funcionais secundárias(52-58).
Outras manifestações clínicas
Apesar de pouco discutida, as convulsões têm uma relevância significativa: 5 a
10% dos doentes com CADASIL desenvolvem epilepsia(7-9). A idade média de início é
50 anos. Normalmente aparece após o início dos acidentes isquémicos ou dos problemas
cognitivos. O agravamento persistente dos défices neurológicos ou a deterioração do
estado cognitivo após a ocorrência de convulsões foi reportado em 6 de 10 doentes que
tiveram episódios convulsivos(9).
Há vários relatos de encefalopatias complexas e agudas, incluindo o
desenvolvimento rápido de coma(2). Parkinsonismo e outras manifestações
extrapiramidais como as distonias são ocasionalmente relatadas(59-61).
14
Défice visual por enxaqueca retiniana também foi descrita(2). Lesão de outros
nervos cranianos, especialmente do oitavo nervo é descrita eventualmente e pode estar
relacionada com a isquemia dos núcleos pontinos(62, 63).
Achados electromiográficos anormais são provavelmente comuns. Polineuropatia
ou miopatia (relacionadas com disfunção mitocondrial ou insuficiência vascular) são
ocasionalmente descritas(2, 64).
Envolvimento vascular noutras áreas, como as artérias coronárias, também tem
sido relatado. Estudos prospectivos sugerem, contudo, que este tipo de evento deve ser
raro(65, 66).
15
EXAMES COMPLEMENTARES DE DIAGNÓSTICO
Ressonância magnética
As anomalias mais precoces e mais frequentes são áreas de sinal aumentado na
RM ponderada em T2 ou em FLAIR. Primeiro surgem como áreas punctiformes ou
nodulares, predominantemente nas áreas periventriculares e no centro semi-oval; mais
tarde, estas alterações tornam-se mais difusas, geralmente simétricas e localizadas
maioritariamente na cápsula externa e na parte anterior dos lobos temporais, áreas
altamente sugestivas de CADASIL(67-69). As hiperintensidades periventriculares são tão
comuns na CADASIL (presentes em 96% dos doentes) que a sua ausência praticamente
exclui o diagnósitco(19). As alterações moderadas a graves na substância branca das
regiões temporais anteriores exibem ligeiramente menor sensibilidade (89% vs. 93%)
mas muito mais especificidade (89% vs. 45%) do que aquelas da cápsula externa(69). Os
gânglios basais e o tálamo são também afectados (uma diferença fundamental da
esclerose múltipla, que por vezes mimetiza a CADASIL) e, ocasionalmente, o tronco
cerebral(70).
Os enfartes lacunares de forma, tamanho e número variáveis surgem na RM
ponderada em T1 como áreas punctiformes ou maiores de sinal diminuído. Estes enfartes
ocorrem essencialmente dentro das mesmas áreas das alterações em T2, mas ocorrem
mais tardiamente(19, 71). A RM ponderada em difusão pode mostrar pequenas áreas de
sinal aumentado, sugestivas de enfartes recentes, por vezes múltiplos(11). Outros
achados na RM incluem dilatação dos espaços perivasculares, às vezes com um padrão
típico de status cribrosum (que corresponde a dilatações múltiplas) predominantemente
nos gânglios basais(33), e micro-hemorragias detectadas em imagens gradient echo
(T2*) em 25 a 69% dos doentes(37, 72).
Biópsia Cutânea
Embora as manifestações clínicas sejam praticamente restritas ao SNC, mais
especificamente ao encéfalo, a arteriopatia está também presente em outros órgãos
como o baço, o fígado, o coração, a retina, o rim, o músculo, a aorta e a pele(2, 73-76).
Por isso, o diagnóstico de CADASIL pode ser confirmado através da análise ultra-
estrutural de pequenas arteríolas obtidas, por exemplo, através da biópsia cutânea; a
microscopia electrónica mostra uma substância osmiofílica granular característica na
camada média dos vasos perto das células musculares lisas(5, 73-75, 77, 78).
A biópsia da pele tem uma sensibilidade de 45% e uma especificidade de
100%(69).
16
O exame ultraestrutural da biópsia cutânea deve ser restrito a duas situações
raras: um teste molecular negativo num doente com clínica e características na RM
altamente sugestivas da CADASIL e a identificação de uma sequência variante de
significado desconhecido não envolvendo um resíduo de cisteína(11).
A coloração imuno-histoquímica das amostras de pele com um anticorpo
monoclonal específico para o NOTCH3, o qual pode revelar a acumulação da proteína
NOTCH3 na parede vascular, é altamente sensível (85-96%) e específica (95-100%) para
o diagnóstico de CADASIL(76, 79); esta ainda não está disponível comercialmente(3).
Teste genético
O teste genético é o gold standard para o diagnóstico da CADASIL. O screening
dos 23 exões que codificam os 34 EGFR do domínio extracelular do NOTCH3 tem uma
especificidade de 100%, quando uma mutação que leva a um número ímpar de resíduos
de cisteína num EGFR é detectada, e a sensibilidade é perto de 100%(80-82).
Mais de 95% das mutações são missense; as outras são pequenas deleções in-
frame ou mutações splice-site(80, 83-86). Praticamente todas as mutações levam a um
número ímpar de resíduos de cisteína num dado EGFR, sendo que a falta de
emparelhamento leva a uma alteração conformacional do domínio(80, 81, 83, 84, 86-90).
O teste genético está indicado se o paciente tem uma síndrome clínica
característica em combinação com achados neuro-imagiológicos característicos ou uma
história familiar positiva, particularmente se não há história de hipertensão. A
necessidade é mais questionável se um doente sem uma história familiar tem apenas
enxaqueca com aura e poucos hipersinais na RM ponderada em T2(11). Em familiares
adultos assintomáticos de doentes com CADASIL, o teste genético levanta as mesmas
questões psicológicas e éticas que nas outras doenças autossómicas dominantes de
início na idade adulta que levam a demência e a morte prematura, como a doença de
Huntington(91).
17
Genética e Patogénese
A CADASIL é uma doença autossómica dominante causada por mutações no
gene NOTCH3 que, por sua vez, localiza-se no cromossoma 19p13.1(92). Este gene
codifica um receptor transmembranar single-pass de 2321 aminoácidos com um domínio
extracelular contendo 34 EGFR, cada um incluindo seis resíduos de cisteína, 3 repetições
Notch/LIN-12 um domínio transmembranar e um domínio intracelular (contendo sete
repetições anquirina)(11, 87). Mais de 150 mutações têm sido reportadas em pelo menos
500 famílias(11). O NOTCH3 tem 33 exões mas todas as mutações associadas à
CADASIL ocorrem nos exões 2 a 24 (o que totaliza 23 exões); estes codificam os 34
EGFR(2, 86, 90), com clustering principalmente nos exões 3 e 4 e que codificam os
EGFR 2 a 5 (mais de 40% das mutações em mais de 70% das famílias ocorrem nestes
exões)(11). A maioria das mutações ocorre nos codões do exão 4, seguido pelos exões
3, 5 e 6(69, 80, 87). Mutações de novo têm sido relatadas mas a sua frequência exacta é
desconhecida(93, 94).
A genética da CADASIL está directamente ligada à da família de receptores
Notch. Estes receptores de superfície medeiam a transdução de sinal com ligandos
(como o Jagged e o Delta) das células vizinhas, que também são receptores
transmembranares. As mutações no NOTCH3 são responsáveis pela CADASIL, cuja
principal característica é a degeneração vascular, indicando que este sistema
desempenha um papel importante na manutenção da estabilidade estrutural e da função
das células musculares lisas vasculares (VSMC)(2). Um estudo em que se realizou
cultura de linfócitos do sangue periférico e de fibroblastos de doentes com CADASIL e de
controlos sugere que o Notch3 também está implicado na regulação da via apoptótica
intrínseca, sendo que na CADASIL há uma perda desta regulação(95).
A via de sinalização Notch tem vindo a ser altamente preservada por toda a
filogenia, possuindo um papel central no desenvolvimento embrionário da maioria dos
órgãos dos vertebrados, com múltiplos efeitos dependendo da dose e do contexto
celular(96), incluindo vários aspectos do desenvolvimento vascular como a
vasculogénese, angiogénese, remodelação vascular e diferenciação das VSMC(97).
Nos mamíferos, há 4 receptores NOTCH; enquanto outros genes do grupo Notch
são ubíquos, estudos com tecidos de embriões tardios e adultos de ratos e de seres
humanos demonstraram que NOTCH3 é expresso predominantemente nas VSMC,
preferencialmente em pequenas artérias(98, 99). Ratos modificados por engenharia
genética sem Notch3 têm defeitos estruturais proeminentes nas pequenas artérias devido
à diferenciação e maturação diminuídas das células musculares lisas arteriais.
18
Adicionalmente, ratos Notch3-null têm uma auto-regulação do fluxo sanguíneo cerebral e
um tónus miogénico vascular defeituosos(100, 101). Contudo, a perda total de NOTCH3
não causa patologia característica da CADASIL.
Assim como com todos os receptores NOTCH, o NOTCH3 é inicialmente
sintetizado como uma cadeia polipeptídica única, a qual subsequentemente sofre
processamento proteolítico constitutivo(98, 102). O NOTCH3 funciona na superfície
celular como um heterodímero composto pelo seu domínio extracelular (NOTCH3ECD)
ligado não covalentemente (ligação dependente do Ca2+) ao domínio intracelular
ancorado à membrana (NOTCH3TMIC). A união do ligando ao domínio ligand-binding inicia
uma série de clivagens proteolíticas que libertam o domínio intracelular do NOTCH, o
qual se transloca para o núcleo. Aqui, o domínio intracelular do NOTCH interage com o
factor de transcrição RBP-Jκ e co-activadores e activa a transcrição de genes alvo(103).
As mutações da CADASIL provocam a acumulação gradual de NOTCH3ECD sem
acumulação associada de NOTCH3TMIC, provavelmente pela redução da eficiência na
clearance do NOTCHECD(98). Este domínio forma agregados microscópicos à volta das
VSMC e pericitos das artérias e capilares cerebrais, em proximidade aos depósitos de
material osmiofílico granular (mas não dentro destes). No entanto, o facto de o
NOTCH3ECD ser parte do material osmiofílico granular ou não é muito debatido(76, 98,
104).
Os mecanismos moleculares pelos quais actuam as mutações da CADASIL
podem incluir alterações na activação do NOTCH3; contudo, a activação Notch clássica
não está alterada e, por isso, as lesões não podem ser explicadas somente por perda ou
ganho de função da via de sinalização clássica relacionada com o Notch3 (mediada por
CBF1/RBP-Jκ). Trabalhos recentes sugerem fortemente que estas mutações actuam
através de mecanismos neomórficos (ex.: funções tóxicas) em vez de um
comprometimento da função NOTCH3 normal. Ensaios com recurso a reporter gene em
células em cultura têm mostrado que a maioria dos alelos mutantes NOTCH3 associados
à CADASIL pode activar a transcrição RBP-Jκ a níveis semelhantes dos alelos do tipo
selvagem(15, 88, 105-107). Para além disso, estudos genéticos num modelo de rato da
CADASIL que expressa uma mutação representativa no EGFR2 (Arg90Cys) indicaram
que o receptor mutante retém a função normal nas artérias cerebrais apesar da
acumulação de NOTCH3ECD(82). Por contraste, algumas mutações que ocorrem
naturalmente no domínio ligand-binding (EGFR 10 e 11)(15, 88), correspondendo a 4%
dos doentes com CADASIL(108), resultam na redução da função do receptor NOTCH3.
Num estudo por Monet-Leprêtre et al.(108), foi sugerido que as mutações nos EGFR10-
11 estão associadas a performances cognitivas preservadas em comparação com os
doentes com outras mutações; no entanto, este genótipo estava associado a um maior
19
volume das hiperintensidades da substância branca. Esta discrepância pode estar
relacionada com a natureza das alterações subjacentes às hiperintensidades (lesões do
tecido cerebral menos destrutivas). Os dados correntes indicam que a alteração do
número de resíduos de cisteína, e não o efeito da mutação na sinalização, é o
denominador comum na CADASIL. Presentemente, a hipótese é que o ganho de nova
função pela proteína mutante, a qual pode ter origem em novas interacções proteína-
proteína, é um mecanismo provável para as mutações CADASIL; contudo, outros
mecanismos têm sido sugeridos(109-111).
Vários estudos com recurso a diversas técnicas imagiológicas têm demonstrado
uma diminuição precoce no fluxo sanguíneo cerebral e metabolismo, o que sugere
isquemia subcortical crónica(46, 112-114). A hemodinâmica cerebral comprometida
provavelmente resulta de alterações estruturais e funcionais nas artérias cerebrais.
Estudos através da autópsia de doentes com CADASIL têm exibido estenose das
arteríolas na substância branca(115-117) mas não nos gânglios basais, outra localização
comum de enfartes lacunares(117). Para além disso, a vaso-reactividade das pequenas
artérias penetrantes provavelmente está comprometida tanto pela fibrose vascular como
pela degeneração das células musculares lisas. Um estudo demonstrou que uma
reactividade cerebrovascular basal diminuída está associada a um maior aumento das
hiperintensidades da substância branca, mas não com um maior aumento dos enfartes
lacunares ou das micro-hemorragias(118). Além do mais, estudos funcionais têm
indicado um aumento reduzido no fluxo sanguíneo cerebral em resposta à inalação de
dióxido de carbono ou à infusão de acetazolamida em doentes com CADASIL(119, 120).
A reactividade está também alterada na microcirculação cutânea, com uma resposta de
hiperémia pós-oclusiva retardada (após a isquemia, a dilatação da microvasculatura tem
uma amplitude normal mas é dramaticamente prolongada)(121).
As alterações vasculares na CADASIL têm sido parcialmente demonstradas em
ratos transgénicos, nos quais é expressa uma proteína NOTCH3 humana com uma
mutação CADASIL prototípica (Arg90Cys) nas células musculares lisas. Estes ratos têm
a auto-regulação do fluxo cerebral diminuída (através da redução da capacidade de
relaxamento ou aumento da resistência vascular dos vasos de resistência) e o tónus
miogénico (induzido pela pressão) aumentado antes do aparecimento das anomalias
estruturais vasculares como a perda de células musculares lisas(122-124). Esta
observação sugere que a disfunção cerebrovascular pode contribuir para o despoletar da
doença, embora provavelmente não seja a causa da patologia porque estes ratos não
desenvolvem lesões parenquimatosas. Para além disto, num estudo por Stenborg et
al.(125), verificou-se que a vasodilatação dependente do endotélio está diminuída nas
artérias de resistência no antebraço dos doentes com CADASIL.
20
Há assim evidência significativa da existência de isquemia subcortical crónica na
CADASIL, o risco da qual aumenta com a idade. Esta isquemia pode causar enfartes
lacunares recorrentes e alterações micro-estruturais que se correlacionam com declínio
cognitivo e a incapacidade motora e finalmente levam a atrofia cortical e a apoptose
neuronal. Por outro lado, a patofisiologia dos outros dois sintomas principais –
perturbações do humor e enxaqueca com aura – é maioritariamente desconhecida(11).
21
Tratamento
Actualmente, apenas existe tratamento sintomático para a CADASIL.
Na profilaxia da enxaqueca com aura são utilizados os fármacos comuns como os
anti-epilépticos e os beta-bloqueadores. Segundo alguns artigos, a acetazolamida tem
sido eficaz nestes doentes(126, 127). Para o tratamento agudo são preferíveis os
analgésicos convencionais e os AINE’s(11).
A prevenção dos eventos isquémicos é baseada na utilização de agentes anti-
plaquetários (em vez de anti-coagulantes, pelo risco aumentado de hemorragia intra-
cerebral(128)) e no controlo/tratamento dos factores de risco cardiovasculares.
Num ensaio clínico randomizado em doentes com CADASIL, em que se testou a
eficácia do donepezil em pacientes com declínio cognitivo, verificou-se uma melhoria nas
várias mensurações da função executiva, embora a relevância clínica deste achado não
seja clara(129).
A fisioterapia, o apoio psicológico, os cuidados de enfermagem e o
aconselhamento genético são muito importantes nesta doença crónica.
22
Conclusão
Para além de ser a forma de angiopatia cerebral hereditária mais comum, a
CADASIL tem ganho grande interesse como um modelo da demência vascular
subcortical. Os mecanismos subjacentes aos sintomas desta doença estão longe serem
totalmente conhecidos e, por isso, devem continuar a ser realizados estudos em doentes
com CADASIL e em ratos transgénicos.
O desenvolvimento e a avaliação de protocolos para intervenção farmacológica e
reabilitação cognitiva devem ser uma prioridade.
23
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