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SÍNDROME DE DIGEORGE

Disciplina de Genética e Evolução

Camila Furtado de Souza Erica Marquardt Lämmerhirt

Cláudio Borba Canabarro Juliana Pereira Passaglia

Monitor: André Luís Ferreira da Silva

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GENERALIDADES

A Síndrome de DiGeorge (DGS) caracteriza-se por uma série de mal-formações congênitas.

• defeitos cardíacos e dos grandes vasos;• hipoplasia ou aplasia de timo e

paratireóides;• dismorfismos faciais.

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A deleção de um gene ou de um grupo de genes adjacentes no cromossomo 22q11 (del22q11) é provavelmente a causa desta síndrome.

Alterações em outras seqüências específicas do DNA também foram descritas.

Agentes teratogênicos como potenciais causadores.

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Síndromes de microdeleções ou Síndromes dos genes contíguos.

Síndromes de Deleção 22q11:• Síndrome Velocardiofacial (VCFS) ou de

Shprintzen;• Síndrome Cardiofacial de Caylor;• Síndrome de Opitz G/BBB;• Síndrome CATCH-22.

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EPIDEMIOLOGIA

Método de FISH n° de casos diagnosticados (20% através de análise citogenética).

A deleção foi encontrada em 5% das crianças com defeitos cardíacos congênitos.

Estimativa de incidência de pelo menos 1:4000

nascidos vivos. Mutação nova x padrão de herança familiar.

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Dificuldades no aconselhamento genético.

- história familiar

- defeitos cardíacos e/ou fissuras

labiopalatinas à ecografia DGS relaciona-se à elevada

morbimortalidade neonatal (defeitos cardíacos, imudeficiência e hipocalcemia).

Manejo da criança sindrômica requer equipe multidisciplinar.

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Fundamentos Genéticos Deleção intersticial no braço longo do

cromossomo 22 - del22q11

90% dos pacientes possuem deleções sobreponíveis em região de 2-3 Mb - Região Tipicamente Deletada (TDR)

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Fundamentos Genéticos

Causas de deleção:• pareamento desalinhado dos

cromossomos homólogos na meiose I• LCRs (low copy repeats) rearranjos intra

e intercromossômicos

• segregação anormal a partir de uma translocação ou inversão

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Fundamentos genéticos Translocações balanceadas:

• ruptura de seqüência gênica DGS• pais com translocação e não afetados

segregação desequilibrada na gametogênese

filhos com DGS

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Padrão de Herança

MUTAÇÃO NOVA Condição esporádica

• pais não portadores, filhos afetados

Risco de recorrência igual ao de população em geral (exceto no

caso de mosaicismo germinativo)

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Padrão de Herança

Autossômico Dominante:

• Um dos pais afetado 50% de chance

de recorrência

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Síndrome de Genes Contíguos

ouMonogênica ???

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Síndrome de genes contíguos

Vários genes envolvidos (25-40 genes na DGS)

Fenótipo variável e complexo

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Síndrome de genes contíguos

Argumentação:• pacientes com

fenótipo compatível com DGS apresentam deleções não sobreponíveis

• nenhum segmento da região TDR está deletado em todos os pacientes

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Monogênica

Proposta recente: 1 gene envolvido, com penetrância e expressividade variável • gêmeos MZ com apresentação clínica

discordante;• tamanho da deleção não tem relação com

a gravidade da apresentção clínica.• PORÉM: não se identificou segmento

deletado comum a todos os pacientes

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Patogênese

hemizigose para Del22q11 genes da região

deletada

EFEITO DE HAPLOINSUFICIÊNCIA

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Patogênese

Distúrbio desenvolvimental - Embriogênese

Haploinsuficiência

Déficit de migração das cel. da crista

neural para bolsas faríngeas

Alteração da morfogênese dos

órgãos: timo, paratireóides, via de

saída cardíaca, estruturas

craniofaciais

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Quais genes envolvidos??

Os genes candidatos devem:1) ser expressos na embriogênese, especialmente nos órgãos afetados na DGS;

2) participar do desenvolvimento das cel. da crista neural;

3) estar deletados nos indivíduos com DGS;

4) 1 ou mais pacientes com DGS apresentando deleção menor ou mutação puntiforme no gene candidato.

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Genes candidatosCOMT: enzima de degradação das catecolaminas

Gene deletado

Alelo de baixa atividade

degradação das

catecolaminasPsicose (?)

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Gene candidato

ZNF74: codifica proteína com motivo em “zinc finger”

propriedade de se ligar ao DNA possível fator de transcrição;

RNAm do ZNF74 presente em tecidos embrionários, mas não em tecidos adultos.

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ZNF74 - proteínas com “zinc finger”

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Gene candidato: TUPLE - 1

TUPLE -1:

é um regulador transcricional em leveduras;

função em humanos (?)

nem todos os pacientes possuem deleção deste gene.

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Gene candidato - UFD1L

+ de 85% dos pacientes apresentam deleção;

codifica proteína ubiquitina de fusão-degradação;

papel importante na formação do fenótipo de DGS;

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Gene candidato - UFD1L

Em leveduras: ativa na via de degradação proteolítica

- crescimento e diferenciação celular

- transdução de sinal

- tráfego transmembrana

formação da cauda poli(A) do RNAm

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Gene candidato - UFD1L

Em mamíferos:

• possível papel no transporte nuclear;

• RNAm difundido e expresso na vida fetal e pós-natal.

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Gene candidato - UFD1L

Teorias:• haploinsuficiência do UFD1L levaria a

acúmulo de proteínasAPOPTOSE PRECOCE das cel da crista neural;

• cel com uma única cópia do UFD1L seriam mais suscetíveis a outros insultos genéticos, ex: mutação em outro gene crítico da TDR.

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Gene candidato - PCQAP

Codifica subunidade proteica de complexo Coativador da transcrição dos genes de classe II;

Papel na regulação da transcrição de genes de classe II;

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Gene candidato - PCQAP

Transcrição dos genes de classe IIComponentes: RNA pol II;

GTFs (fatores de transcrição basais);

Ativadores;

CoativadoresControlam a resposta da

maquinaria basal aos ativadores

Facilitam a formação dos complexos de

iniciação da transcrição

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Coativadores da transcrição de genes de

classe II

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Gene candidato - PCQAP

expressão na embriogênese

expressão na massa fronto nasal, bolsas faríngeas e brotos dos membros.

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Gene candidato - Tbx1

É um fator transcricional da família T-box;

camundongos com deleção deste gene apresentaram:

Gene em estudos

-hipoplasia de timo e de

paratireóides;

- alterações da via de saída cardíaca;

- anomalias craniofaciais.

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Questões

Nenhum dos genes citados se encontra deletado em todos os pacientes: • contribuição de muitos genes na formação

da doença?• mecanismos regulatórios de longa

extensão na TDR?• como explicar variabilidade genótipo-

fenótipo?

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ASPECTOS CLÍNICOS

Principais anormalidades:

- tímicas

- paratireóideas

- cardíacas

- faciais

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A) TÍMICAS:

Imunidade celular afetada

• Síndrome parcial

• Síndrome completa

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B) PARATIREÓIDEAS:

• Deficiência de PTH

• Tetania / convulsões

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C) CARDÍACAS:

• Tetralogia de Fallot• Tronco arterioso• Arco aórtico com implantação à direita• Mal-formações valvares, arteriais,

miocárdicas• Defeitos de septo

interventricular / interatrial

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D) FACIAIS:

• Hipertelorismo• Orelhas com baixa implantação• Fissura palatina• Micrognatia• Úvula bífida

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ANOMALIAS FACIAIS

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OUTRAS:

• Mal-formações das vias aéreas• Distúrbios auditivos / oculares• Anormalidades esofágicas / tireoidianas• Distúrbios psiquiátricos• Déficit de crescimento• Dificuldade no aprendizado• Defeitos no trato urinário

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Diagnóstico

Diagnóstico Clínico:• Manifestações decorrentes da aplasia

tímica;• Hipoparatireoidismo;• Mal-formações cardíacas• Fácies dismórfica• Déficit neurológico.

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Diagnóstico

Diagnóstico Citogenético:

• Técnicas de bandeamento cromossômico;

• Técnicas citogenéticas moleculares:• FISH• PCR

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Diagnóstico - FISH

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Diagnóstico

Diagnóstico Pré-Natal:

• Aplicabilidade

• Métodos

• Aconselhamento pré-natal

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Diagnóstico

Diagnóstico Diferencial:

• Anomalias cardíacas congênitas

• Hipocalcemia inexplicada

• Infecções de repetição

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MANEJO DA CRIANÇA PORTADORA DE DGS

Necessidade de equipe multidisciplinar. Tratamento individualizado.

Inicialmente:

- restauração da competência imune e dos níveis séricos de cálcio.

- planejamento seqüencial.

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Período neonatal:• dosagem sérica de cálcio

- concentrações requerem reposição

- tetania nas 1as 24 - 48h de vida• contagem absoluta dos linfócitos

- linfopenia: avaliação dos subtipos de

céls. T e B

- evitar vacinas vivas atenuadas

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Imunodeficiência:• > susceptibilidade a infecções• história de infecções severas de

repetição• transplante de tecido tímico pode

restaurar a função imune

Ainda no período neonatal: - ultrassom renal - avaliação cardiológica

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Avaliação endocrinológica:• Hipoparatireoidismo• Déficit de crescimento ( GH?)• Hipertireoidismo

Trato Gastrointestinal:• Dificuldade de alimentação• Refluxo gastroesofágico

Acompanhamento fonoaudiológico.

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Prognóstico variável:

- pacientes que recuperam espontaneamente a atividade do sistema imune;

- pacientes praticamente assintomáticos.

Suporte psicológico.