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SÍNDROMES MIELODISPLÁSICAS MARIA CRISTINA PURINI CHSP - 15/09/2009

SÍNDROME MIELODISPLÁSICA

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SÍNDROME MIELODISPLÁSICA

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Page 1: SÍNDROME MIELODISPLÁSICA

SÍNDROMES MIELODISPLÁSICAS

MARIA CRISTINA PURINI CHSP - 15/09/2009

Page 2: SÍNDROME MIELODISPLÁSICA

DEFINIÇÃO• Grupo heterogêneo de doenças originadas por

proliferação clonal da célula primordial hemopoética, tendo como principais características hemopoese ineficaz e displásica e aumento da apoptose, resultando em citopenia(s) periférica com medula óssea hipercelular (10 a 15% com medula hipocelular). Doença incurável - 30% evolui para leucemia aguda e restante para falência medular progressiva

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HISTÓRICO• 1938 - Rhoades e Barker - 60 pacientes com anemia

crônica;• Hamilton e Paterson - proposta do termo anemia pré-

leucêmica;• 1953 - Block e col. - Preleucemia;• 1963 - Rheingold e col. - Leucemia Aguda Smoldering;• 1970 - Leucemia Mielomonocítica Crônica;• 1976 - FAB - critérios diagnósticos para Síndromes

Pré-leucêmicas

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Grupo heterogêneo de doenças

Desarranjo clonal da Stem Cell hemopoética

Hemopoese ineficaz

Apoptose

Citopenias periféricas,medula hipercelular e displasia

trilinhagem

SÍNDROMES MIELODISPLÁSICAS

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LEUK.RES.VOL22,1,1998LEUK.RES.VOL23,SUPPL1,1999

AUMENTO DA INCIDÊNCIAREAL OU FICTÍCIO?

C.AUL et al. (NORTE DO RENO/DÜSSELDORF) 1,3/100.000hab./ANO (1976) 4,1/100.000hab./ANO (1990) 1991-1997 : 714 PAC. 4,4/100.000hab/ANO 0,4/100.000/ANO <50 ANOS 4,7/100.000/ANO 50-69 ANOS 24,5/100.000/ANO >69 ANOS

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DIAGNÓSTICO SMD

CLÍNICA

LABORATÓRIO

CITOLOGIA DO SANGUE E MEDULA ÓSSEA

HISTOLOGIA DA MEDULA ÓSSEA

CITOGENÉTICA

IMUNOFENOTIPAGEM

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DIAGNÓSTICO MORFOLÓGICOALTERAÇÕES MAIS SUGESTIVAS :

Série Eritróide

Multinuclearidade

Anormalidades

Nucleares e/ou

Citoplasmáticas

Série Granulocítica

Pseudo-pelger

Hipogranulação

Série Megacariocítica

Micromegacariócitos

Formas mononucleares

Núcleos hipolobulados

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Page 17: SÍNDROME MIELODISPLÁSICA

DIAGNÓSTICO DE EXCLUSÃOAnemias Por Deficiências NutricionaisDoenças Infecciosas/inflamatóriasDoenças Auto-ImunesExposições Ocupacionais/ AmbientaisMedicamentosAidsNeoplasiasAlcoolismoDoenças MetabólicasHemoglobinúria Paroxística Noturna

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BAIN,BR J HAEMATOL.1997,99

SMD X AIDSInibição da hemopoese mediada por inversão de CD4/CD8

Alterações do microambiente medular

Efeito direto do HIV

Destruição periférica: produção de auto-anticorpos

Secreção de fatores humorais inibitórios

Efeito das infecções oportunistas

Ação de drogas

Page 19: SÍNDROME MIELODISPLÁSICA

HPN

LLC

LLA

LMC

MMM

AREB-T

LMA

ARSAAR

AREB

LMMC

SÍNDROMES INTER-RELACIONADAS

LEUCEMIAS

SÍNDROMES

MIELODISPLÁSICAS

PV

SÍNDROMES MIELOPROLIFERATIVAS

TE KOUIDES E BENNETT,SEMIN HEMATOL.1996,33

Page 20: SÍNDROME MIELODISPLÁSICA

Síndromes Mielodisplásicas

Classificação

Page 21: SÍNDROME MIELODISPLÁSICA

CLASSIFICAÇÃO FAB 1982

ANEMIA REFRATÁRIA (AR)

AR COM SIDEROBLASTOS EM ANEL (ARSA)

AR COM EXCESSO DE BLASTOS (AREB)

AREB EM TRANSFORMAÇÃO (AREB-T)

LEUCEMIA MIELOMONOCÍTICA CRÔNICA (LMMC)

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Variantes clínicas

SMD com medula hipocelular

SMD com fibrose

SMD secundária

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Classificação OMS-1997-2001 Anemia Refratária (AR)

CR Com Displasia Multilinhagem(CRDM)

Anemia Refratária com Sideroblastos em Anel (ARSA)

CRDM-SA

AREB TIPO I

AREB TIPOII

SMD –Inclassificavel

SMD-del(5q-)

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FAB OMSAnemia refratária(AR) <5% blastos

Anemia refratária(AR)

Citopenia refratária com displasia multilinhagem

SMD Inclassificável

SMD com del (5q)

Anemia refratária com sideroblastos em anel <5% blastos +>15% sideroblastos em anel

Anemia refratária com sideroblastos em anel

Anemia refratária com sideroblastos em anel e displasia multilinhagem

Anemia refratária com excesso de blastos (AREB) 5-20% blastos

Anemia refratária com excesso de blastos -1 (AREB-1) 5-9% blastos

Anemia refratária com excesso de blastos-2 (AREB-2) 9-19% blastos

AREB em transformação(AREB-t)

21-30% blastos

Leucemia mielóide aguda >20% blastos

Page 25: SÍNDROME MIELODISPLÁSICA

E a Leucemia Mielo-Monocítica Crônica ?

Doenças Mieloproliferativas/Mielodisplásicas

SP : Monocitose persistente >1000/mL

Ausência de cromossomo Philadelphia e

BCR/ABL

MO : < 20% blastos

Displasia

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Leucemia Mielo-Monocítica Crônica

LMMC -1 : blastos <5% SP

<10% na MO

LMMC -2 : blastos 5-19% SP

10-19% MO

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MDS SECUNDÁRIA

AGENTES LEUCEMOGÊNICOS

Alquilantes - 5 a 15 anos

Anormalidades dos cromossomos 5 e 7

Inibidores da Topoisomerase II - <5 anos

Anormalidades citogenéticas balanceadas

Page 28: SÍNDROME MIELODISPLÁSICA

Conclusões

FAB/OMS : diagnóstico e categorização IPSSIPSS Modificado

Outros parâmetros : citometria , marcadores angiogênicos e moleculares

Page 29: SÍNDROME MIELODISPLÁSICA

Fatores humorais

Interações celulares

- diferenciação

+ proliferação

LMA

+ diferenciação

+ proliferação

SMD

Agressão DNA

+ diferenciação

+ proliferação

DMP

Stem cell

ETIOPATOGENIA

Page 30: SÍNDROME MIELODISPLÁSICA

Patogênese

“Stem cell” hemopoética

Clone anormal

Apoptose e Hiperproliferação

Leucemia Aguda

Redução da capacidade de reparação do DNA?

Falência Medular

Estresse oxidativo intrínseco

Estresse oxidativo extrínseco

MacrófagosLinfócitos T-Citotóxicos

Citoquinas crescimento

Citoquinas inibitórias

Alteração nos receptores de adesão

Redução do suporte do estroma

Anormalidades cromossômicas adicionais

Perda genes supressores de tumores

Anormalidades ciclo celular

Page 31: SÍNDROME MIELODISPLÁSICA

O Que Desencadeia SMD ?

Susceptibilidade genética Exposição Ambiental AcasoEstudos Epidemiológicos :

Agentes químicos (Petróleo ,Diesel, Solventes orgânicos, Fertilizantes, Gases de escapamentos

Fumo

Semi-metais : arsênico , tálio

Pedras : sílica,poeira de cereais

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SMD/CITOGENÉTICA

FAVORÁVEIS Normaldel(5q)Y-del(20q)

INTERMEDIÁRIO+8Uma aberração

adicional

DESFAVORÁVEIS

-7

Complexas

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SMD-TRATAMENTO

? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ! ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?

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SMD-Desafio Terapêutico

SMD LMA

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SMD – PROGNÓSTICO(IPSS)

Escore Prognóstico 0 0,5 1 1,5 2

Blastos MO <5 5-10 - 11-20 21-30

Cariótipo Bom Interm. Ruim (5q-,20q-) (7-, +3 anorm)

Citopenias 0/1 2/3

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SMD -PROGNÓSTICO

GRUPO ESCORE MÉDIA SOBREVIDA

Baixo 0 5,7a

Interm.I 0,5-1 3,5

Interm.II 1,5-2 1,2

Alto >2,5 0,4

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SMD-TRATAMENTO

FATORES DE CRESCIMENTO

QT = LMA

INDUTORES DE DIFERENCIAÇÃO CELULAR

TRANSPLANTE AUTÓLOGO DE MEDULA ÓSSEA

TRANSPLANTE ALOGÊNICO DE MEDULA ÓSSEA

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TRATAMENTO IMUNOSSUPRESSIVO

Globulina anti-timócito

Ciclosporina

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CONCLUSÃO

Critérios mínimos para o diagnóstico Morfologia / CitogenéticaPesquisar: Doenças Genéticas/enzimáticas Exposições Ambientais/ocupacionais Doenças Imunológicas Drogas Doenças Infecciosas/inflamatórias NeoplasiasTornar o processo diagnóstico mais estruturado e reprodutível Melhor compreensão da biologia molecularTratamentos dirigidos a alvos moleculares