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Sintesis de Colesterol

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Caracteristicas Generales de la Sintesis de Colesterol.

El Colesterol es un lipidoisoprenoide del grupo de los esteroides, subclase esteroles, que desempenha un papel de gran importancia en la estructura de la membrana celular, como precursor de hormonas, Vitamina D y acidos biliares y en la patogenesis de enfermedades vasculares. La biosintesis de colesterol ocurre en practicamente todos los tejidos, pero es mucho mas intensa en el higado y en organos productores de hormonas esteroides como la corteza de las glandulas suprarrenales y las gonadas. El colesterol es sintetizado por enzimas del reticuloendoplasmico liso y del citoplasma soluble. La principales materias primas necesarias para la sintesis de colesterol son: a) b) c) Acetil CoA, cuyos grupos acetilos proveen todos los carbonos del colesterol ATP, como fuente de energia NADPH.H+ como proveedor de los equivalentes de reduccion necesarios para el proceso de sintesis.

La sintesis de colesterol es un complejo proceso que puede dividirse en varias etapas para su estudio: I.- Sintesis de mevalonato II.- Conversion de mevalonato en unidades activas de isopreno. III.- Formacion de escualeno por condensacion de unidades de isopreno activo. IV.-Ciclizacion de escualeno y transformacion en colesterol. La enzima HidroximetilGlutaril CoA reductasa es la enzima clave en la regulacin de la sintesis de colesterol. En proximosposts analizaremos cada una de esas etapas y los mecanismos de regulacion de sintesis de colesterol, cuyo conocimiento es de gran importancia en el tratamiento de las hipercolesterolemias.

Primera etapa: La Sintesis de Mevalonato. Las primeras reacciones de la sintesis de colesterol son similares a las reacciones que conducen a la formacion de cuerpos cetonicos: 1.- Dos moleculas de acetil CoA reaccionan para formar acetoacetil CoA, en una reaccion catalizada por la Beta-ceto-tiolasa. 2.- El acetoacetil CoA se condensa con otra molecula de acetil CoA para formar BetaHidroximetilGlutaril Co A (HMGCoA), en una reaccion catalizada por la HMGCoAsintasa (en este caso se trata de una enzima citoplasmatica con una actividad similar a la enzima mitocondrial que participa en la cetogenesis).

laHMGCoA es reducida por la enzima HMGCoAreductasa, una enzima localizada en el ReticuloEndoplasmico Liso pero con el sitio activo orientado hacia el citosol.

La HMG-CoA utiliza NADPH.H+ como agente reductor, y es la enzima clave en el control fisiologico de la sintesis de colesterol. Como puede observarse, como resultado de esta reaccin se obtiene el acidomevalonico (mevalonato, a pH fisiologico)

Segunda Etapa de la sintesis de Colesterol: Conversion de mevalonato en unidades activas de isopreno. Como es conocido, el colesterol es un lipidoisoprenoide. Este grupo incluye los terpenos y los esteroides. Todos tienen en comunel ser derivados de isopreno

Es precisamente el rol de la HMGCoAreductasa en la formacion de mevalonato La estructura del isopreno permanece escondida en el caso de los esteroides, y apenas el estudio del metabolismo de estos compuestos hace posible comprender su clasificacion como isoprenoides. De hecho, puede considerarse que el colesterol y otros lipidosestan formados por unidades de isopreno, pero para que estas unidades sean activas metabolicamente es necesario fosforilarlas. Tres fosforilaciones consecutivas al Mevalonato catalizadas por enzimas kinasas, empleando ATP, seguidas por una descarboxilacion y una defosforilacion, conducen a la formacion de Isopentenil pirofosfato y su isomero, dimetilalil pirofosfato, formas activas de isopreno.

Despues de estas tres fosforilaciones sucesivas ocurre una descarboxilacion y la formacion de Isopentenil pirofosfato, una de las unidades isoprenoides activas:

El isopentenilprifosfato puede isomerizarse ahora a la otra unidad isoprenoide activa, el dimetilalil pirofosfato

Tercera Etapa: Formacion de escualeno por condensacion de unidades de isopreno activo. Las moleculas de isopreno activo son polimerizadas a traves de distintas reacciones enzimaticas: -dos moleculas de isopreno activo formaran geranil pirofosfato -Este reacciona con otra molecula de isopreno activo para formar farnesil pirofosfato -Dos moleculas de farnesil pirofosfatovia la enzima escualeno sintasa que utiliza NADPH como cofactor, formaran escualeno

Ultima etapa: Ciclizacion de escualeno y transformacion en colesterol El escualeno es oxidado y convertido en el primer metabolito formado con el sistema de anillos caractersticos de las hormonas esteroides, el lanosterol.

Una enzima oxidoescualeno ciclasa (o lanosterol sintasa) cataliza esta ltimatransformacin. El lanosterol, ademas del sistema de anillos que constituyen el esterano contiene tambien el hydroxylo en carbono 3 caracteristico de los esteroles (la introduccion de este grupo hidroxilo durante la transformacion de escualeno a lanosterol, necesita de NADPH como cofactor). Observe un resumen de la secuencia de reacciones que llevan desde las unidades isoprenoides activas al lanosterol

El lanosterol, a su vez, es el punto de partida de alrededor de 20 reacciones quimicas que conduciran a la formacion de colesterol

Como se conoce, el colesterol es de gran importancia biologica en la constitucion de las membranas celulares, no solo por su papel estructural, sino ademas por su influencia en la fluidez de la membrana. Ademas, el colesterol es precursor de las hormonas esteroideas, tales como las hormonas de la corteza suprarenal, glucocorticoides y mineralocorticoides y las hormonas sexuales y progesterona. La vitamina D y las sales biliares son tambien importantes derivados del colesterol. Si ademas, tenemos en cuenta la relacion entre el nivel de colesterol y las enfermedades cardiovasculares, no es de extranhar que la sintesis de colesterol se encuentre estrechamente regulada diferentes mecanismos. Como ya ha sido indicado en un post previo, la enzima HidroximetilGlutaril CoA reductasa (HMGCoA reductasa) es la enzima clave en la regulacion de la sintesis de colesterol. Los principales mecanismos de control que afectan a esta enzima estan reflejados en la siguiente tabla:

Mecanismo Molecular Alosterismo Modificacion covalente

Regulacion genetica

Especificaciones: Colesterol y Acidos grasos insaturados son inhibidores alostericos de la enzima La fosforilacion de la enzima inactiva la misma. Esta fosforilacion es desencadenada por el efecto del glucagon a traves del sistema de las kinasas. La desfosforilacion, desencadenada por la insulina, a traves de la actividad de fosfatasas, activa esta enzima. El nivel de colesterol en la celula regula la sintesis de la enzima a nivel transcripcional.

Ademas de ser la enzima clave en el control fisiologico de la sintesis de colesterol, la HMGCoA reductasa constituye tambien una enzima clave en el control farmacologico de la sintesis: las drogas estatinas, como Atorvastatin (Lipitor), Sinvastatin (Zocor), Lovastatin (Mevacor), Pravastatin (Pravachol) y otras actuan inhibiendo la accion de esta enzima, y provocando por tanto una disminucion en la sintesis de colesterol. Esta disminucion de la sintesis intracelular de colesterol dispara un mecanismo de incremento de la captacion celular de colesterol plasmatico, disminuyendo por tanto la concentracion de colesterol en sangre. Los mecanismos que interrelacionan la sintesis de colesterol con el nivel de colesterol plasmatico seran considerados en detalle en un proximo post, una vez estudiado el metabolismo de las lipoproteinas.

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