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SOCIEDADE EVANGÉLICA BENEFICENTE DE CURITIBA FACULDADE EVANGÉLICA DO PARANÁ

HOSPITAL UNIVERSITÁRIO EVANGÉLICO DE CURITIBA PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM PRINCÍPIOS DA CIRURGIA

KLAYTON HENRIQUE MORAIS RIBEIRO

Qual data da qualificação e qual banca

Use este arquivo para versão final

ESTUDO EPIDEMIOLÓGICO DE PACIENTES COM TUMOR DO ESTROMA GASTROINTESTINAL E SUA EXPRESSÃO IMUNO-HISTOQUÍMICA

CURITIBA

2015

KLAYTON HENRIQUE MORAIS RIBEIRO


Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Princípios da Cirurgia da Faculdade Evangélica do Paraná, como requisito parcial para obtenção do grau acadêmico de Mestre em Princípios da Cirurgia.

Orientador: Prof. Dr. Nicolau Gregori Czeczko

CURITIBA

2015

Ribeiro, Klayton Henrique Morais

Estudo epidemiológico de pacientes com tumor do estroma

gastrointestinal e sua expressão imuno-Histoquímica / Klayton Henrique Morais Ribeiro. – Curitiba, 2015.

67 f.: il. (algumas color); 29 cm Orientador: Prof. Dr. Nicolau Gregori Czeczko Dissertação (Mestrado em Princípios da Cirurgia) – Instituto de

Pesquisas Médicas. Faculdade Evangélica do Paraná. 1. Neoplasias abdominais 2. Marcadores biológicos de tumor 3.

Células intersticiais de Cajal. 4. Proteína c-KIT. I. Título.

CDU 616.33-006:577.27(043.2)

A Deus, pelo dom da vida e pela oportunidade de concluir mais este

desafio.

A toda minha família que se dedica imensamente a harmonia, união e

bem estar de todos.

Aos pacientes, razão pela qual as equipes que os assistem dedicam-se,

sem medir esforços, para obter o êxito de sua saúde.

AGRADECIMENTOS

Concluir este desafio somente foi possível devido à colaboração de

inúmeras pessoas e falar de cada uma delas seria impossível. No entanto, gostaria

de agradecer a todas aquelas pessoas e/ou instituições que planejaram e nos deram

essa oportunidade de realizar esta dissertação, aos quais agradeço:

A todos os pacientes deste estudo que confiaram em nosso trabalho e

nos deixaram realizar seu tratamento e cuidados clínicos.

Ao Hospital São Domingos, nas pessoas da presidência desta Instituição,

Dr. Hélio Mendes da Silva e Sra. Maria Antônia Andrade e Silva, os quais de

maneira pioneira trouxeram para dentro de sua instituição todo o apoio necessário a

realização deste grupo de pós-graduandos.

Ao Hospital do Câncer Tarquínio Lopes Filho, Hospital Geral, onde

tivemos todos os esforços do sistema público de saúde para tratar adequadamente

estes pacientes com o mais moderno avanço na terapia oncológica.

Ao Professor Livre Docente Orlando Jorge Martins Torres, médico,

professor livre docente do departamento de medicina II da Universidade Federal do

Maranhão.

Ao professor doutor Osvaldo Malafaia, professor responsável pela pós-

graduação a qual fazemos parte pelos seus ensinamentos e cordialidade.

Ao professor doutor Nicolau Gregori Czeczko por todas as suas

orientações e dedicação ao nosso estudo.

Ao professor doutor Jurandir Marcondes Ribas Filho e à professora

doutora Carmen Australia Paredes Marcondes Ribas por toda a atenção dispensada

a este grupo durante nossa convivência.

À professora Sirlei Bittencourt que de maneira muito carinhosa transmitiu

seus conhecimentos a esta turma de pós-graduandos.

Ao professor doutor Sílvio Gomes Monteiro que nos ofereceu todo

aprendizado e apoio na estatística.

À todos os colegas de pós-graduação pelo incentivo, amizade e

convivência nestes dois anos. Em especial aos colegas Sebastião Vieira de Morais,

Antônio Machado Alencar Júnior e Rosilda Mendes da Silva e àqueles que

compuseram a banca de qualificação desde mestrado, professor doutor Manoel

Lages Castello Branco Neto, professor doutor Caio Márcio Barros de Oliveira e o

professor doutor Ozimo Pereira Gama Filho

A todos que compõem as equipes de oncologia dos Hospitais São

Domingos e Tarquínio Lopes Filho pelo grande exemplo de dedicação aos pacientes

e seus familiares.

À minha família, em especial à minha esposa Angélica Ribeiro, e às

minhas filhas Maria Clara Ribeiro e Maria Eduarda Ribeiro pelo apoio, incentivo e

paciência durante todo tempo em que foi realizado este trabalho.

“Comece fazendo o que é necessário, depois o que é possível,

e de repente você estará fazendo o impossível.”

São Francisco de Assis

RESUMO


Introdução: Os tumores do estroma gastrointestinal (GIST) são derivados das células intersticiais de Cajal, localizadas ao nível do plexo mioentérico, entre a camada muscular longitudinal e a circular do trato gastrointestinal. As células de Cajal são responsáveis pela motilidade intestinal, sendo chamadas de células marcapasso do trato gastrointestinal. Essas células apresentam características imunofenotípicas e ultra estruturais tanto de músculo liso quanto de diferenciação neural, e expressam o receptor Kit (CD117 ou cKIT). O GIST tem prevalência anual em torno de 20 a 40 casos por milhão de habitantes, diferindo entre as populações e uma incidência anual estimada em 4 a 5 casos por milhão de habitantes. Objetivos: Estudar epidemiologicamente uma amostra de pacientes com diagnóstico de GIST e a avaliação da expressão imuno-Histoquímica dos tumores com os marcadores cKIT, CD 34 e proteína S100. Casuística e Método: Foram avaliados dados epidemiológicos de 34 pacientes com diagnóstico de GIST e da imunomarcação do cKIT, CD 34 e proteína S100 de pacientes referenciados para definição de tratamento oncológico sistêmico a serviços especializados em oncologia de São Luís, Maranhão, Brasil, no período de 2006 a 2014. Resultados: O sexo masculino (52,9%) e a faixa etária dos 50 aos 59 anos foram os mais frequentes. Estômago foi a localização mais frequente (64,7%), seguida de intestino delgado (23,4%). Dor abdominal foi o sintoma mais relatado (23,5%). A histologia fusiforme prevaleceu (94,1%) assim como os tumores com tamanho entre 2 e 5 cm (38,2%) e não metastáticos (64,7%). Quando metastáticos, o fígado foi o órgão mais acometido (32,4%). O tratamento cirúrgico foi o mais empregado (89,4%). Tumores de alto risco ocorreu em 38,2%. A expressão positiva na imuno-Histoquímica do cKIT ocorreu em 94,1% e foi negativa em 4,9%. CD 34 foi positivo em 100% e a proteína S100 negativa em todos os pacientes. 82,4% dos pacientes estavam vivos. Conclusões: Houve maior frequência do GIST em homens, a faixa etária mais acometida foi dos 50 aos 59 anos, estômago foi o sítio anatômico mais frequente. Dor abdominal, sangramento em trato digestório, massa palpável e saciedade precoce foram os sintomas mais relatados. Tamanho entre 2 e 5 cm foi o mais comum. Tumores localizados e sem metástases como os mais frequentes, assim como a histologia fusiforme e classificados como alto risco. A sobrevida global dos pacientes foi de 82,4%. As expressões imuno-Histoquímicas do cKIT, CD 34 e proteína S100 confirmaram o diagnóstico de GIST. O cKIT foi positivo em 94,1% e negativo em 5,9%. O CD 34 foi positivo em 100% dos pacientes e a proteína S100 foi negativa em todos os casos.

Palavras-chave: Neoplasias abdominais; Marcadores biológicos de tumor; Células intersticiais de Cajal; Proteína c-KIT.

ABSTRACT

PATIENTS EPIDEMIOLOGICAL STUDY OF TUMOR STROMAL

GASTROINTESTINAL AND ITS EXPRESSION IMMUNOHISTOCHEMISTRY

Introduction: Gastrointestinal stromal tumors (GIST) are derived from Cajal

interstitial cells located at the level of the myenteric plexus, between longitudinal and

circle muscle layer of the gastrointestinal tract. The Cajal cells are responsible for

intestinal motility, being called pacemaker cells of the gastrointestinal tract. These

cells have immunophenotypic features and ultra structural both smooth muscle as

neural differentiation, and express the Kit receptor (CD117 or cKIT). The GIST has

annual prevalence around 20-40 cases per million populations, differing among

populations and an estimated annual incidence of 4-5 cases per million inhabitants.

Objectives: To study epidemiologically a sample of patients with GIST and

evaluation of immunohistochemical expression of tumors with cKIT markers, CD34

and S100 protein. Methods: We evaluated epidemiological data of 34 patients

diagnosed with GIST and immunostaining of cKIT, CD34 and S100 protein of

referred patients to define systemic cancer treatment to specialized services in

oncology São Luís, Maranhão, Brazil, in the period 2006 to 2014. Results: the male

sex (52.9%) and the age group of 50 to 59 years were the most frequent. Stomach

observed as more location (64.7%), followed by small intestine (23.4%). Abdominal

pain was the most frequent symptom (23.5%). The spindle cell prevailed as histology

most frequente (94.1%) as well as tumors in size between 2 and 5 centimeters

(38.2%) and non-metastatic (64.7%). When metastatic, liver was the most affected

organ (32.4%). Surgical treatment was the most used (89.4%). High-risk tumors

(38.2%). The positive expression in immunohistochemistry of cKIT occurred in 94.1%

and was negative in 4.9%. CD34 was positive in 100%. Protein S100 negative in all

patients. 82.4% of patients were alive. Conclusions: There was a higher frequency

of GIST in men, the most affected age group was 50 to 59 years, stomach as the

most frequent anatomical site. Abdominal pain, bleeding in the digestive tract,

palpable mass and early satiety were the most common symptoms. Size between 2

and 5 cm was the most common. Localized tumors was the most common, as well as

histology and spindle classified as high risk. The overall survival was 82.4%. The

immunohistochemical expressions of cKIT, S100 protein and CD34 confirmed the

diagnosis of GIST. The cKIT was positive in 94.1% and negative 5.9%. The CD 34

was positive in 100% of patients and S100 protein was negative in all cases.

Keywords: Abdominal neoplasms; Biological markers of tumor; Interstitial cells of

Cajal; c-KIT.

LISTA DE ILUSTRAÇÕES

GRÁFICO 1 - DISTRIBUIÇÃO DOS PACIENTES SEGUNDO O SEXO ........................................ 35

GRÁFICO 2 - DISTRIBUIÇÃO DOS PACIENTES SEGUNDO A FAIXA ETÁRIA ........................... 36

GRÁFICO 3 - DISTRIBUIÇÃO DOS PACIENTES SEGUNDO A LOCALIZAÇÃO ANATÔMICA .............................................................................................................. 36

GRÁFICO 4 - DISTRIBUIÇÃO DOS PACIENTES SEGUNDO OS SINAIS E SINTOMAS MAIS RELATADOS ................................................................................................... 37

GRÁFICO 5 - FREQUÊNCIA DO TAMANHO DO TUMOR ............................................................ 37

GRÁFICO 6 - APRESENTAÇÃO DO TUMOR SEGUNDO A PRESENÇA DE METÁSTASE AO DIAGNÓSTICO .................................................................................................... 38

GRÁFICO 7 - TIPO HISTOLÓGICO MAIS FREQUENTE ............................................................... 38

GRÁFICO 8 - NÚMERO DE MITOSES POR 50 CAMPOS DE GRANDE AUMENTO ................... 39

GRÁFICO 9 - DISTRIBUIÇÃO DOS PACIENTES SEGUNDO O TRATAMENTO INICIAL ........... 39

GRÁFICO 10 - RISCO DOS PACIENTES SEGUNDO A CLASSIFICAÇÃO DE MIETTINEN ......... 40

GRÁFICO 11 - DISTRIBUIÇÃO DA EXPRESSÃO IMUNO-HISTOQUÍMICA DO cKIT ................... 40

GRÁFICO 12 - EXPRESSÃO IMUNO-HISTOQUÍMICA DO cKIT, CD34 E PROTEÍNA S100 .......... 41

LISTA DE TABELA

TABELA 1 - DESFECHO DO PACIENTE ............................................................................................. 41

TABELA 2 - TABELA DE DISTRIBUIÇÃO DE FREQUÊNCIA DAS VARIÁVEIS ANALISADAS ......... 67

SUMÁRIO

1 INTRODUÇÃO ...................................................................................................... 12

1.1 OBJETIVO .......................................................................................................... 16

2 REVISÃO DE LITERATURA ................................................................................ 17

3 CASUÍSTICA E MÉTODO .................................................................................... 28

3.1 AMOSTRA .......................................................................................................... 29

3.2 CRITÉRIO DIAGNÓSTICOS DE GIST ............................................................... 29

3.3 VARIÁVEIS ANALISADAS ................................................................................. 30

3.4 ANÁLISE ESTATÍSTICA .................................................................................... 32

4 RESULTADOS ...................................................................................................... 34

4.1 PREVALÊNCIA .................................................................................................. 35

4.2 SEXO ................................................................................................................ 35

4.3 FAIXA ETÁRIA .................................................................................................. 35

4.4 ESCALA DE KARNOFSKY ................................................................................ 36

4.5 LOCALIZAÇÃO ANATÔMICA ............................................................................ 36

4.6 SINAIS OU SINTOMAS MAIS RELATADOS ..................................................... 37

4.7 TAMANHO DO TUMOR ..................................................................................... 37

4.8 PRESENÇA OU AUSÊNCIA DE METÁSTASES ............................................... 38

4.9 TIPO HISTOLÓGICO MAIS FREQUENTE ........................................................ 38

4.10 NÚMERO DE MITOSES POR 50 CAMPOS DE GRANDE AUMENTO ........... 39

4.11 TRATAMENTO INICIAL ................................................................................... 39

4.12 CLASSIFICAÇÃO DE MIETTNEN ................................................................... 40

4.13 DISTRIBUIÇÃO DA EXPRESSÃO IMUNO-HISTOQUÍMICA ........................... 40

4.14 DESFECHO DO PACIENTE ............................................................................ 41

4.15 ASSOCIAÇÃO DAS VARIÁVEIS ..................................................................... 41

5 DISCUSSÃO ......................................................................................................... 43

5.1 PREVALÊNCIA ................................................................................................... 44

5.2 DISTRIBUIÇÃO POR SEXO ............................................................................... 45

5.3 DADOS DE FAIXA ETÁRIA ................................................................................ 46

5.4 ESCALA DE KARNOFSKY ................................................................................ 46

5.5 DADOS DE LOCALIZAÇÃO ANATÔMICA ........................................................ 47

5.6 DADOS DE SINAIS E SINTOMAS AO DIAGNÓSTICO ...................................... 48

5.7 DADOS DE TAMANHO DO TUMOR ................................................................. 49

5.8 APRESENCAÇÃO DO TUMOR SEGUNDO A PRESENÇA OU AUSÊNCIA DE

METÁSTASE AO DIAGNÓSTICO ........................................................................... 50

5.9 TIPO HISTOLÓGICO MAIS FREQUENTE ........................................................ 50

5.10 NÚMERO DE MITOSES POR 50 CAMPOS DE GRANDE AUMENTO ............ 51

5.11 TRATAMENTO PRIMÁRIO ............................................................................... 51

5.12 CLASSIFICAÇÃO DE RISCO ........................................................................... 52

5.13 EXPRESSÃO IMUNO-HISTOQUÍMICA ............................................................ 52

5.14 DESFECHO DO PACIENTE ............................................................................ 53

5.15 ANÁLISE GLOBAL ............................................................................................ 54

5.16 PERSPECTIVAS FUTURAS ............................................................................. 54

6 CONCLUSÕES ..................................................................................................... 56

REFERÊNCIAS ........................................................................................................ 58

APÊNDICES ............................................................................................................ 64

1 INTRODUÇÃO

INTRODUÇÃO 13

Segundo a revisão publicada por ZHAO e YUE (2012), os tumores do

estroma gastrointestinal (GIST) são derivados das células intersticiais de Cajal,

localizadas ao nível do plexo mioentérico, entre a camada muscular longitudinal e a

circular do trato digestório. As células de Cajal são responsáveis pela motilidade

intestinal, sendo chamadas de células marcapasso do trato digestório. Essas células

apresentam características imunofenotípicas e ultra-estruturais tanto de músculo liso

quanto de diferenciação neural, e expressam o receptor Kit (CD117 ou cKIT),

semelhante ao tumor estromal gastrointestinal. Inicialmente eram classificados como

leiomiomas, leiomioblastomas e sarcomas, segundo descrições feitas em 1940 por

Stout. Permanecendo aceita até meados de 1970. Em 1980, a imuno-Histoquímica

trouxe a informação que estes tumores apresentavam expressão de antígenos de

diferenciação neural e não de músculo liso. O termo tumor estromal foi descrito pela

primeira vez em 1983 por Mazur e Clark e, logo no ano seguinte, também por

Schaldenbrand e Appleman. Hirota, em 1988, descobriu a mutação específica com

domínio intracelular do proto oncogene cKIT como responsável pela gênese do

GIST. Este conhecimento gerou a oportunidade de um novo tratamento direcionado

a um alvo molecular e revolucionou o direcionamento da pesquisa sobre a biologia e

o tratamento do câncer. Em 1989, os GIST eram descritos como tumores neurais

autossômicos, plexossarcomas ou GANT (do inglês gastrointestinal autonomic

neural tumor). Em 1994, foi descoberto que esses tumores expressavam CD 34

semelhante às células de Cajal. (ZHAO e YUE, 2012).

É uma neoplasia rara, com estudo mostrando a prevalência anual em

torno de 20 a 40 casos por milhão de habitantes, diferindo entre as populações; e

uma incidência anual estimada em 4 a 5 casos por milhão de habitantes, com base

nos resultados obtidos de 14 países diferentes que participaram do estudo da

European Organisation for Research and Treatment of Cancer (SANTOS JÚNIOR,

ARAÚJO e LEÃO, 2012). Os Estados Unidos da América apresentam uma

incidência anual estimada de aproximadamente 3 a 4 mil casos, sendo o tumor

mesenquimal mais comum do trato gastrointestinal (TAN et al., 2012).

O GIST pode ocorrer ao longo do trato digestório, mais frequentemente

no estômago (60%) e intestino delgado (30%). Os demais órgãos tiveram índices

menores, sendo no reto (3%), cólon (1-2%), esôfago (< 1%) e omento e mesentério

raramente (EDGE et al., 2010).

INTRODUÇÃO 14

A apresentação clínica varia dependendo da localização do tumor. A mais

comum é o sangramento. Também podendo ocorrer obstrução intestinal, dor

abdominal, fadiga, disfagia e saciedade precoce (DEMETRI, 2011).

Aproximadamente 95% dos GIST apresentam a mutação ativa no gene

KIT localizado no braço do cromossomo 4q12. Esta ativação determina a

fosforilação independente do receptor de tirosina quinase cKIT, ativando

ininterruptamente os sinais intracelulares de multiplicação celular, adesão celular,

motilidade celular e inativação da apoptose, originando o GIST (CORLESS e

HEINRICH, 2008).

Histologicamente o diagnóstico de GIST depende da morfologia e da

imuno-Histoquímica. O CD 117 ou cKIT, em geral, é positivo, embora uma proporção

de GIST verdadeiros (na faixa de 5%) seja negativa para cKIT (CASALI et al., 2008).

A expressão positiva para cKIT significa que a mutação do receptor cKIT está

presente. Existem três tipos de GIST, segundo sua classificação histopatológica: o

fusiforme, que ocorre em até 70% dos casos, o epitelióide, com frequência de 20% e

o misto, observado em 10% dos casos (CORLESS, FLETCHER e HEINRICH, 2004).

O CD 34 expressa a presença de uma glicoproteína da superfície celular

habitualmente presente nas células precursoras da hematopoese e nas células de

Cajal, essa proteína é responsável pela adesão intercelular. Oitenta e cinco por

cento dos GIST são positivos para CD 34 (SHIDHAM et al., 2002).

A proteína S100 foi implicada na tumorigênese de diversos cânceres e na

sua progressão e agressividade. Os genes S100 incluem pelo menos 22 membros

que estão localizados no cromossoma 1q21. A expressão da proteína S100 regula o

metabolismo intracelular de cálcio, proliferação, apoptose, invasão celular e

motilidade. Também atua na atividade inflamatória celular. Os GIST habitualmente

não expressam a proteína S100 (MIETTINEN, SOBIN e SARLOMO-RIKALA, 2000;

CHEN, XU e LIU, 2014).

Para a confirmação diagnóstica e a decisão terapêutica de indicar o

imatinibe, a expressão imuno-Histoquímica do cKIT é fundamental e indispensável

(CASALI et al., 2008; CORLESS e HEINRICH, 2008).

A contagem mitótica tem valor prognóstico e deve ser expressa como

número de mitoses por 50 campos de grande aumento (JOENSUU, 2006).

No GIST, diferente da maioria dos cânceres, não é utilizado o sistema de

classificação TNM que é baseado no tamanho ou extensão do tumor primário (T),

INTRODUÇÃO 15

número de linfonodos regionais acometidos (N) e presença ou ausência de

metástase a distância (M) (INSTITUTO NACIONAL DE CÂNCER JOSÉ ALENCAR

GOMES DA SILVA, 2012). No GIST é avaliado o tamanho do tumor, a localização

anatômica e o número de mitoses por 50 campos de grande aumento. Os pacientes

são estratificados conforme o escore de MIETTINEN e LASOTA (2006). Este escore

de classificação de risco divide os GIST em quatro grupos, o primeiro de muito baixo

risco, o segundo de baixo risco, o terceiro de risco intermediário e o quarto grupo de

alto risco. Tumores de muito baixo risco são os gástricos menores que 5 cm e com

menos de 5 mitoses por 50 campos de grande aumento. Os de risco intermediário

são os gástricos e com tamanho entre 5 e 10 cm e com menos de 5 mitoses por 50

campos de grande aumento além dos tumores de intestino delgado e grosso

menores que 5 cm e com menos de 5 mitoses por 50 campos de grande aumento.

Também são de risco intermediário, os tumores gástricos com mais de 5 mitoses por

50 campos de grande aumento e com tamanho até 5 cm. Todos os demais tumores

são de alto risco (CASALI et al., 2008).

Seu tratamento pode ser cirúrgico, clínico ou combinado. Dentre os

cirúrgicos, este pode ser exclusivo e curativo nos tumores de muito baixo risco, baixo

risco e naqueles de risco intermediário. Segue-se com tratamento adjuvante com o

imatinibe nos tumores de alto risco ressecados e que expressam o cKIT ou somente

o tratamento clínico com esta mesma medicação naqueles casos de doença

metastática e que expressam o cKIT (JOENSUU e DeMATTEO, 2012).

O imatinibe trouxe para a oncologia uma nova forma de tratamento.

Inovou por ser feito através de pílulas diárias e de uso domiciliar, somado ao fato de

ser um tratamento direcionado para um alvo molecular hiperativado que haveria

induzido a este câncer, o receptor KIT mutado, em vez da quebra do DNA de células

em divisão, mecanismo de ação da terapia aplicada através da quimioterapia

convencional. O imatinibe bloqueia a porção intracelular do receptor mutado,

impedindo que a sinalização com estímulo ininterrupto para o crescimento do GIST

prossiga. Diversos centros de referência em atendimento oncológico relataram a sua

experiência e seu perfil epidemiológico através de estudos descritivos como este dos

pacientes diagnosticados com GIST em suas instituições (JOENSUU e DeMATTEO,

2012).

INTRODUÇÃO 16

1.1 OBJETIVO

Estudar a distribuição epidemiológica de pacientes com tumor do estroma

gastrointestinal, avaliando a sua imunoexpressão pelo cKIT, CD 34 e proteína S100,

no período de 2006 a 2014 em São Luís, Maranhão, Brasil.

2 REVISÃO DE LITERATURA

REVISÃO DE LITERATURA 18

Desde 1940 já haviam descrições e dúvidas das origens e classificação

dos GIST. Em 1941, Golden e Stout, citado por LAURINI e CARTER (2010),

descreveram uma série de tumores mesenquimais no intestino delgado que

supostamente eram originados das células de músculo liso e erroneamente eram

designados de leiomioblastoma, leiomioma e leiomiosarcoma baseados nas suas

características morfológicas. A microscopia eletrônica revelou que havia

diferenciação de músculo liso em suas características nas décadas de sessenta e

setenta. Fato corroborado com o advento da imuno-Histoquímica, nos anos 80.

Finalmente em 1983, Mazur e Clark propuseram o termo tumor do estroma para

essas lesões mesenquimais, porque não havia uma linhagem específica de

diferenciação.

A origem das células do GIST é pesquisada amplamente e sua

imunomarcação desde meados de 1986. Segundo a revisão realizada por

LINHARES e VALADÃO (2006), a maioria dos tumores mesenquimais

gastrointestinais eram provenientes da musculatura lisa, sendo denominados de

“leiomiomas” e “leiomiossarcomas”. A utilização da microscopia eletrônica e da

imuno-Histoquímica, entretanto, evidenciou que apenas alguns desses tumores

apresentavam características de diferenciação de músculo liso, contribuindo para

adoção do termo mais genérico, tumor estromal. Posteriormente foi demonstrado

que esses tumores também apresentavam características de diferenciação neuronal,

designando-os de “plexossarcomas” e de “tumor gastrointestinal do nervo

autonômico” (LINHARES e VALADÃO, 2006).

O esclarecimento que essa neoplasia constitui uma afecção bem definida

designada GIST, ocorreu através das descobertas de sua origem a partir das células

intersticiais de Cajal e da expressão da proteína cKIT (CORLESS, FLETCHER e

HEINRICH, 2004).

As células intersticiais de Cajal são responsáveis pela motilidade intestinal

e apresentam características imunofenotípicas e ultra-estruturais tanto de músculo

liso quanto de diferenciação neural e expressam o receptor Kit (cKIT) semelhante ao

GIST. O Kit é um receptor tirosina quinase transmembrana, responsável por várias

funções celulares, dentre as quais proliferação, adesão, apoptose e diferenciação

celular. No GIST, a mutação no gene Kit é responsável pela ativação constitutiva na

proteína Kit, que causa estímulo sem oposição para proliferação celular, estando

implicada na sua gênese (CORLESS e HEINRICH, 2008).


SAUL, RAST e BROOKS (1987) estudaram a histogênese de 79 casos de

GIST, avaliando a imunoreatividade para desmina, vimentina e proteína S100. O

autor não identificou expressão para proteína S100 em nenhum caso, entretanto,

todos os casos foram positivos para vimentina e 53% deles foram positivos para

desmina. O autor conclui que a histogênese dos GIST permanecia controversa e

que a maioria dos tumores demonstravam evidência de diferenciação de células do

músculo liso.

Em 1988, MIETTINEN descreveu a expressão imuno-Histoquímica de

desmina, proteína S100 e actina do músculo liso de 56 casos de tumores do

estroma gastrointestinal, dividindo em 45 casos benignos e 11 malignos. Para

facilitar a análise, os tumores foram divididos em quatro grupos: a) leiomioma típico

(n=9); b) tumores fusiformes (n=29); c) tumores de células redondas ou

leiomioblastomas (n=7); e d) sarcomas (n=11). A positividade para desmina ocorreu

em todos os casos de leiomioma, em 19 dos 29 do grupo dos tumores fusiformes,

um dos sete casos dos leiomioblastomas, nenhum do grupo do sarcoma foi positivo.

Quanto a proteína S100, todos leiomiomas típicos foram positivos, 20 dos 29 dos

tumores fusiformes também foram positivos, assim como em 3 e 6 casos do grupos

dos tumores de células redondas e dos sarcomas, respectivamente. A actina do

músculo liso foi positiva em todos os casos de leiomioma, em 11 dos 29 casos do

tumores fusiformes e, nos tumores de células redondas, apenas três dos sete foram

positivos. No grupo do sarcoma seis foram positivos.

Em 1992, UEYAMA, GUO, HASHIMOTO, DAIMARU e ENJOJI realizaram

um estudo clínico, patológico e de imuno-Histoquímica com 120 pacientes

acometidos de GIST, onde foram excluídos 24 casos por se tratarem de schwanoma

gástrico e os demais 96 foram divididos em 62 tumores benignos e 34 sarcomas. A

distribuição anatômica foi de nove casos esofágicos, 57 gástricos, 28 de intestino

delgado e dois de cólon. Actina do músculo liso foi positiva em 92% dos tumores.

Desmina foi positiva em 33 pacientes. Foi realizada a análise de sobrevida após 10

anos de seguimento observando que 74% dos pacientes com GIST gástrico

estavam vivos enquanto apenas 17% dos demais sítios (esôfago, intestino delgado,

colorretal e extra trato gastrointestinal) estariam vivos. Com estes resultados, o autor

concluiu que as características histológicas e de imuno-Histoquímica foram

diferentes dependendo da localização do tumor, assim como que o GIST tem

diferenciação de músculo liso e os tumores gástricos eram de melhor prognóstico.


DeMATTEO, LEWIS, LEUNG, MUDAN, WOODRUFF e BRENNAN (1999)

descreveram a experiência do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, Nova

Iorque, EUA, com 200 casos atendidos no período de 1982 a 1988. Nesta amostra,

27% tinham menos de 50 anos, 44% eram mulheres, 38% apresentaram tumores

maior que 10 cm, 35% eram tumores entre 5 e 10 cm, 18% eram tumores menores

que 5 cm, 20% tinham tamanho desconhecido. O estômago foi o sítio primário mais

prevalente com 39% dos casos, seguido de intestino delgado com 32%, reto (10%),

cólon (5%) e outros (14%). Quarenta e seis por cento tiveram doença localizada,

47% doença metastática e 7% tinham recidiva local exclusiva. Na análise de cinco

anos de sobrevida dos pacientes que tiveram sua doença completamente ressecada

na abordagem primária, havia 54% vivos sem doença e o fator preditivo de recidiva

foi o tamanho do tumor. Os sítios de recorrências principais foram intra-abdominais e

envolveram o sítio primário do tumor, peritônio e fígado.

MIETTINEN, SOBIN e SARLOMO-RIKALA (2000) descreveram o perfil

imuno-Histoquímico de 292 casos de tumores mesenquimais do trato

gastrointestinal, incluindo leiomiomas, leiomiossarcomas, tumores de músculo liso e

tumores estromais que foram atendidos na Universidade de Helsinki, Finlândia, entre

1970 e 1998. Neste estudo, GIST foi definido como tumores com histologias

fusiformes e epitelióides, apresentando-se rodeados por músculo liso e primários do

trato gastrointestinal, omento ou mesentério e que fossem positivos na imuno-

Histoquímica para cKIT. A idade média ao diagnóstico foi entre 59 e 64 anos. A

incidência foi idêntica em ambos os sexos. Todos os casos de GIST foram positivos

para cKIT, 100% dos casos de GIST esofágico foram positivos para CD 34, 92% dos

tumores de reto e 50% dos tumores do intestino delgado foram positivos para CD

34. A expressão da proteína S100 ocorreu em 15% dos casos. O autor concluiu que

o cKIT foi específico para os casos de GIST.

MEMEO, JHANG, ASSAAD, MCKIERNAN, MURTY, HIBSHOOSH, TONG

e MANSUKHANI (2007) descreveram que a imuno reatividade do cKIT não é restrita

ao GIST e também ocorre no melanoma, no carcinoma de células renais e no

seminoma. HORNICK e FLETCHER (2002) também demonstraram que no grupo

dos sarcomas, o angiossarcoma, o sarcoma de células claras, o sarcoma de Ewing,

o neuroblastoma e o sarcoma de Kaposi também expressaram o cKIT.

YAMAGUSHI, HASEGAWA, MASUDA, SEKINE, KAWAI, CHUMAN e SHIMODA


(2004) evidenciaram que os tumores desmóides de abdome expressam em até 75%

dos casos positividade para cKIT.

VALADÃO, LINHARES, CASTRO, PINTO, LUGÃO, QUADROS e

MARTINS (2004) publicaram um estudo retrospectivo analisando 20 pacientes com

diagnóstico confirmado de GIST gástrico que foram atendidos entre 1986 e 2000, no

Instituto Nacional do Câncer. Onze pacientes eram do sexo masculino e nove

femininos. A idade média foi de 57 anos. Tamanho médio do tumor foi de 14,7 cm.

Setenta por cento dos pacientes tinham tumores de alto grau (maior que cinco

mitoses por 50 campos de grande de aumento) e 67% dos casos localizavam-se na

porção proximal do estômago. Gastrectomia subtotal foi realizada em 50% dos

casos, gastrectomia total em 35% e gastrectomia atípica em 10%. O autor concluiu

que muitas questões precisariam ser respondidas. Sabe-se que o tratamento

cirúrgico é o mais importante para o GIST, entretanto, a cirurgia isolada é

insuficiente para os tumores metastáticos.

MIETTINEN e LASOTA (2006) descreveram o escore de classificação de

risco de Miettnen, que divide os GIST em quatro grupos: o primeiro de muito baixo

risco, o segundo de baixo risco, o terceiro de risco intermediário e o quarto grupo de

alto risco. A classificação se baseia no tamanho do tumor, localização anatômica,

número de mitoses por 50 campos de grande aumento. Tumores de muito baixo

risco são os gástricos menores que 5 cm e com menos de 5 mitoses por 50 campos

de grande aumento. Os de risco intermediário são os gástricos com tamanho entre

cinco e 10 cm e com menos de 5 mitoses por 50 campos de grande aumento, além

dos tumores de intestino delgado e grosso menores que 5 cm e com menos de cinco

mitoses por 50 campos de grande aumento. Também são de risco intermediário os

tumores gástricos com mais de 5 mitoses por 50 campos de grande aumento e com

tamanho até 5 cm. Todos os demais tumores são de alto risco.

ALVARADO-CABRERO, VÁZQUEZ, SIERRA SANTIESTEBAN,

HERNÁNDEZ-HERNÁNDEZ e POMPA (2007) publicaram a experiência clínico-

patológica de três grandes centros mexicanos com 275 casos de GIST, atendidos

entre 1995 e 2004, reclassificando os casos de acordo com a expressão imuno-

Histoquímica do cKIT, CD 34, actina do músculo liso e proteína S100. Seus

resultados evidenciaram como localização anatômica: 40% dos casos no estômago,

35% no intestino delgado, 12% em colo retal, 11% localizados extra trato

gastrointestinal e 2% no esôfago. Não houve diferença entre os casos quanto ao


sexo. A idade média ao diagnóstico foi de 61 anos. O tamanho do tumor variou de

3,5 a 34 cm (média 9,1cm). Os tumores de cólon e reto foram os maiores. A

histologia fusiforme ocorreu em 68% dos pacientes, epitelióide (16%) e misto (14%).

cKIT positivo em 96%, CD 34 em 92% e 32% para actina do músculo liso.

Numa amostra coreana com 1227 casos de GIST, que foram atendidos

em 38 hospitais, no período de 2003 a 2004, foi observado a incidência deste tumor

com 1,6 a 2,2 pacientes por 100 mil habitantes. A idade variou dos 11 aos 86 anos,

com idade média de 57,8 anos. A razão entre homens e mulheres foi de 1:1.7. A

localização mais comum foi o estômago e os GIST extra trato gastrointestinal foi

mais incidente na Coréia do que em outros centros, com percentual de 10,1%.

Achado incidental de GIST ocorreu em 8,2% dos pacientes diagnosticados. cKIT foi

positivo em 96,2% (CHO, SOHN e CHANG, 2010).

LAURINI e CARTER (2010), da Universidade do Sul do Alabama,

realizaram uma revisão de literatura e concluíram que os GIST representavam

lesões mesenquimais de histogênese incerta, e que apresentavam comportamento

biológico diversificado. Os dados evidenciaram que os fatores que previram o curso

clínico da doença foram o índice de mitoses por 50 campos de grande aumento e o

tamanho do tumor, e que uma escala de graduação de risco deveria ser proposta

baseada nos fatores descritos. Relataram também o promissor tratamento com o

imatinibe para os pacientes com doença metastática e que tiveram seu diagnóstico

acurado pelas expressões imuno-Histoquímicas que incluísse o cKIT.

LINHARES, GONÇALVES, VALADÃO, VILHENA, HERCHENHORN,

ROMANO, FERREIRA, FERREIRA, RAMOS e JESUS (2011) conduziram nova

publicação do Instituto Nacional do Câncer onde foram analisados 146 casos de

GIST atendidos naquela instituição. Obtiveram a idade média ao diagnóstico aos

44,5 anos e predomínio do sexo feminino. O principal sintoma foi dor abdominal. Na

imuno-Histoquímica, 92% dos casos foram positivos para o cKIT e 49% para CD 34.

A localização mais frequente foi estômago. Setenta por cento dos pacientes tiveram

o tumor completamente ressecado. Houve recidiva hepática em 38% dos casos,

tendo o fígado e o peritônio como os sítios principais de metástases.

RUBIN, SANON e SIRULNIK (2011) da empresa i3 Innovus, com sede no

estado americano de Massachussets e especializada em realizar estudos de

economia e viabilidade para serviços de saúde, fizeram uma análise epidemiológica

e do impacto ao custo do tratamento do GIST quando seu diagnóstico é retardado


em 292 pacientes. O custo do paciente de GIST, no ano em que foi submetido a

tratamento cirúrgico, foi de cerca de 23 mil dólares. Ao tratar uma recidiva, o custo

anual foi de cerca de 101 mil dólares. O risco de morte que o GIST trouxe,

comparando com a população geral, foi 1,23 vezes maior. Observou-se que o tempo

médio de recorrência para os tumores de alto risco (35 pacientes) foi de 45 a 46

meses.

No Instituto do Câncer do Ceará, Fortaleza, Brasil, SANTOS JÚNIOR,

ARAÚJO e LEÃO (2012) publicaram a análise de oito anos de sua experiência em

GIST. Quarenta e cinco casos foram atendidos no período de 2000 a 2008. Sexo

masculino (55,6%). A idade mediana foi de 65 anos. O tamanho tumoral variou entre

um e 27 cm. Os principais sinais e sintomas ao diagnóstico foram dor abdominal

(73,3%) e massa palpável (51,1%). Os principais sítios de localização foram

estômago e intestino delgado. A ressecção cirúrgica foi o tratamento utilizado em

97,8% dos pacientes e foi tipo ressecção completa na maioria destes (77,8%). O

imatinibe foi utilizado em 57,8% dos pacientes, sendo que, na maioria dos casos

(73,1%) foi empregado como tratamento paliativo e, nos demais (26,9%), como

tratamento adjuvante. Entre os pacientes analisados, 80% apresentaram tumores

com alto risco e os principais sítios de recidiva foram fígado (50%) e peritônio

(31,8%). A sobrevida global em cinco anos foi 60% e a taxa de recorrência global de

55%. Dos fatores prognósticos testados, somente o tipo de ressecção exerceu

impacto adverso na sobrevida dos pacientes (p=0,05). Os pacientes submetidos a

ressecção completa apresentaram melhor sobrevida quando comparados àqueles

submetidos a ressecção incompleta.

LAMBA, GUPTA, LEE, AMBRALE e LIU (2012) publicaram um estudo

relatando a verdadeira revolução que os estudos em GIST trouxeram para a

oncologia, desde seu diagnóstico de suspeição, a confirmação histopatológica e

imuno-Histoquímica, classificação de risco e tratamento. O autor reforçou que a

apresentação clínica depende da localização anatômica, tamanho e agressividade

do tumor. Quanto ao tamanho, mais habitualmente provocariam sinais e sintomas os

tumores acima de 5 cm. As principais queixas dos pacientes foram sangramento do

trato gastrointestinal e massa palpável no abdome, ambos com relatados por 40%

dos casos. Ainda ocorreram quadro clínico de obstrução intestinal (25%) e dor

abdominal (20%). O GIST metastático é o grande exemplo de tratamento com


terapia de alvo molecular. O GIST representa de 1 a 3% de todos os tumores do

trato gastrointestinal. As expressões do cKIT ocorrem na maioria dos casos.

TAN, ZHI, SHAHZAD e MUSTACCHIA (2012) relataram que cerca de

70% dos pacientes com GIST desenvolveram sintomas e cerca de 30% tiveram

achado incidental de GIST. Setenta por cento dos casos foram de tumor com

apresentação histopatológica fusiforme, seguido de 20% de epitelióide e 10% misto.

A expressão positiva do cKIT ocorreu em 95% dos casos.

FOO, LIEGL-ATZWANGER e LAZAR (2012) relataram a experiência do

serviço de patologia MD Anderson Cancer Center, Houston, EUA, onde

microscopicamente o tumor teve uma apresentação em três diferentes subtipos:

fusiforme, epitelióide e misto. Foi dado ênfase para a mutação dos receptores KIT e

do PDGRFA, que são receptores transmembrana celular compostos de um ligante

extra celular ligados a domínios quinase intra-celulares que quando ativados

estimulam a proliferação celular incontrolada. Esta alteração molecular é expressa

pela imuno-Histoquímica através do marcador cKIT, que ocorre em cerca de 90%

dos tumores, os demais 10% apresentam a mutação do receptor do fator de

crescimento plaquetário (PDGRFA). O CD 34 é um marcador com expressão entre

50 a 90% dos casos de GIST. A proteína S100 tem expressão positiva na minoria

dos casos de GIST.

BULBUL DOGUSOY e TURKISH GIST WORKING GROUP (2012)

publicaram um estudo multicêntrico turco que reuniu o terceiro maior número de

casos de GIST, com 1160 pacientes. Participaram 28 centros localizados na

Turquia, com casos diagnosticados por hematoxilina eosina, seguido de confirmação

com a expressão imuno-Histoquímica, com um painel que incluiu os marcadores

cKIT, CD 34, desmina, actina do músculo liso, proteína S100 e Ki67. Foram

avaliado: idade, sexo, localização anatômica do tumor e expressão dos marcadores

acima. O tumor acometeu 1,22 vezes mais homens que mulheres. A idade média

dos pacientes foi de 56,75 anos. Quarenta e cinco por cento dos tumores foram

gástricos, seguidos de intestino delgado (32%), omento ou peritônio (12,6%), colón

(9,3%) e esôfago (1,1%). Em relação à classificação de risco, 6,1% foram

classificados como de muito baixo risco, 21,7% de baixo risco, 19,3% de risco

intermediário e 53% de alto risco. cKIT foi positivo em 95,3%, CD 34 em 74,9%,

actina do músculo liso em 45,9%, desmina em 9,2% e proteína S100 em 19,1%.


SEKER, SEVINC, YILDIZ, CIHAN, KAPLAN, GOKDURNALI, DANE,

YAMAN, KARACA, COLAK, UYETURK, BILICI, OZDEMIR, KALENDER, UNCU,

SALEPCI, ISIKDOGAN, BENEKLI, OZKAN, GUMUS, COSKUN, CAMCI,

OKSUZOGLU, BUYUKBERBER e ANATOLIAN SOCIETY OF MEDICAL

ONCOLOGY (2013) estudaram 333 casos de GIST, atendidos no período de janeiro

de 2001 a março de 2011, na Turquia, onde 61,2% foram homens e 38,8% eram

mulheres. A idade média foi de 55 anos, variando de 22 aos 102 anos. Com um

seguimento médio de 26 meses (4 a 166 meses) a sobrevida global de 1, 3 e 5 anos

foi de 96,9%, 85,8% e 78,5%, respectivamente. A sobrevida livre de doença em 5

anos foi de 40%.

SELCUKBIRICIK, YALÇIN, TURAL, ERDAMAR, DEMIR, DOĞUSOY e

MANDEL (2013) compilaram os dados de 249 pacientes de três centros turcos onde

64,3% dos pacientes eram do sexo masculino e 35,7% do feminino. Idade media foi

de 59 anos (21 - 90). O diagnóstico inicial de doença localizada ocorreu em 69,9%,

sendo os demais metastáticos. A localização gástrica ocorreu em 45,9%. Segundo

os critérios de Fletcher, 47% estavam classificados como de alto risco, 22,5% de

risco intermediário, 16,1% de baixo risco, 3,2% de muito baixo risco e 11,5% não

foram classificáveis.

TERADA (2013) publicou 423 casos de tumores malignos do reto, nos

quais apenas dois casos foram confirmados de GIST tipo fusiforme, cKIT positivo e

de risco intermediário.

LIN, CHUAH, WANG, TAI e WANG (2013) analisaram 49 casos de

tumores malignos do intestino delgado, diagnosticados no período de maio de 2000

a janeiro de 2010, em que a maioria (21 casos) eram de GIST, seguidos de 14 casos

de linfomas, oito de adenocarcinomas, três de leiomiossarcomas e três de sarcomas.

O Cambridge GIST Study Group publicou através de BULUSU,

HATCHER, HARDWICK, CARROLL, PURSGLOVE, SAVE, SAFRANEK e EARL

(2013) sua experiência prospectiva de 10 anos em GIST com 260 pacientes. Foram

excluídos 70 casos, nos quais não houve confirmação histológica de GIST. A

maioria dos casos eram do sexo masculino (52%). A idade média foi 64 anos (média

de 14 a 94 anos). Quatro por cento tinham menos de 40 anos. Oitenta e quatro por

cento dos casos foram submetidos a intervenção cirúrgica (primária ou

metastasectomia). O sítio mais frequente foi o estômago (73%), seguido de intestino

delgado (16%), GIST extra trato gastrointestinal (4%), colo retal (3%), duodeno (3%)


e esôfago (1%). O tipo histológico mais frequente foi o fusiforme (84%). Segundo o

escore de estratificação de risco de Miettinen, tiveram: alto risco (27%), intermediário

(16%), baixo e muito baixo risco (ambos 57%). A análise da mutação do éxon 11

(64%), PDGRFA (14%), tipo selvagem ou ausência de mutação (11%), éxon 9

(5,5%) e éxon 13 ( 5,5%).

GILJACA, GROHOVAC, KOVAC e ŠTIMAC (2013) publicaram a análise

de dez anos de sua experiência na região nordeste da Croácia com 31 pacientes

com diagnóstico de GIST. As mulheres foram mais acometidas (54,8%). A média da

idade ao diagnóstico foi de 61,9 anos. Os sinais e sintomas mais frequentes foram

dor abdominal, anemia, sangue oculto positivo nas fezes ou melena. cKIT foi positivo

em todos os casos .

ARTIGAS RAVENTÓS, LÓPEZ POUSA, ORTEGA MEDINA, DÍAZ DE

LIAÑO ARGÜELLES, FERNÁNDEZ HERNÁNDEZ e LUCENA DE LA POZA (2013),

através de um estudo multicêntrico espanhol, descreveram 141 casos de GIST

operados entre junho de 2007 e dezembro de 2008. Idade média foi de 65 anos. A

localização gástrica ocorreu em 70,8% e em 22,9% o tumor ocorreu no intestino

delgado. O tamanho médio do tumor foi de 6,7 cm (0,5 – 35 cm). Os tumores foram

completamente ressecados e com margem de segurança em 97,2% dos casos. A

maioria foi classificado como de alto risco (31,95%), seguido pelos de risco

intermediário (26,4%). Com 20,3 meses de seguimento houveram 7,1% de

recorrência (10 casos). A sobrevida livre de doença foi de 95,5% no primeiro ano de

seguimento e de 91,5% no segundo ano de seguimento. O risco de recorrência foi

de 58,3% nos tumores de alto risco e risco intermediário.

CHIRINOS, FUENTES, PEREZ, GOTERA, PARRA e SEBASTIAN (2013)

trouxeram a experiência do Instituto de Oncologia Dr. Luís Razetti, Caracas,

Venezuela, com análise de 35 casos avaliados no período de janeiro de 2005 a

dezembro de 2011. A maioria era do sexo masculino (55,88%), a faixa etária mais

acometida foi de 51 a 60 anos. A doença localizada, não metastática, foi a mais

frequente (73,52%). O estômago, como sítio anatômico principal, ocorreu em

52,94%. O tratamento cirúrgico foi realizado em 70,3% dos pacientes e 75% deles

receberam o imatinibe adjuvante. A sobrevida global e a sobrevida livre de doença

foi maior em pacientes com doença localizada (p=0,0001). Ocorreram recorrências

em 24% dos pacientes de alto risco, mesmo naqueles que receberam o imatinibe

adjuvante.


CHIANG, CHEN, TSAI e CHANG (2014) através de seu estudo

epidemiológico que reuniu o maior número de pacientes com GIST, com uma

amostra constituída de 2986 casos registrados na base de dados do registro de

câncer de Taiwan. Foi observado um aumento na incidência em relação a 1998, que

foi de 1,13 por 100 mil habitantes para 1,97 por 100 mil habitantes em 2008.

Estômago foi o sítio mais comum (47-59%), seguido por intestino delgado (31-38%)

e cólon e reto (6-9%). A sobrevida em cinco anos foi de 66,5% (60,3% homens e

70,4% mulheres; p < 0,0001). GIST gástrico teve a melhor sobrevida global com

69,5% em cinco anos, assim como intestino delgado com 65,1% (p < 0,0001). A

sobrevida dos pacientes metastáticos também melhorou com o uso do imatinibe. Os

dados de cinco anos de sobrevida de 1998-2001 foi de 58,9%, comparado com

70,2% no período de 2005-2008 (p < 0,0001). Idade jovem, mulheres, localização

primária no estômago e receber o diagnóstico precoce foram fatores independentes

de melhor sobrevida.

3 CASUÍSTICA E MÉTODO

CASUÍSTICA E MÉTODO 29

Estudo epidemiológico do tipo observacional, descritivo e prospectivo

realizado no Hospital São Domingos e Hospital do Câncer Tarquínio Lopes Filho, em

São Luís, Maranhão, Brasil.

As normas para apresentação de documentos científicos da Universidade

Federal do Paraná (2007) e da Associação Brasileira de Normas Técnicas (ABNT)

foram a base da padronização.

Estudo pertencente à linha de pesquisa imunomarcação de tecidos e

tumores, com área de concentração em alterações moleculares nas afecções

cirúrgicas do Programa de Pós-graduação da Faculdade Evangélica do Paraná.

3.1 AMOSTRA

A amostra foi constituída de 34 pacientes encaminhados para

atendimento nos serviços de oncologia, com o diagnóstico presuntivo de GIST, dos

Hospitais São Domingos e do Câncer Tarquínio Lopes Filho, na cidade de São Luís,

estado do Maranhão, Brasil. O paciente informava os seus dados de identificação e

era submetido a anamnese e exame físico. A seguir, eram avaliados os resultados

dos seus exames de biopsia, imuno-Histoquímica e tomografia de abdome total.

Foram considerados completos para o estudo quando havia biopsia, imuno-

Histoquímica e tomografia de abdome total. O atendimento ocorreu nas duas

unidades de referência em tratamento oncológico no período de 2006 a 2014 e teve

como finalidade a avaliação especializada para a realização de tratamento adjuvante

ou paliativo. Todos foram mantidos sob cuidados clínicos e em seguimento

oncológico.

3.2 CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS DE GIST

Foi considerado como GIST aqueles pacientes que tiveram o diagnóstico

histopatológico sugestivo de GIST pelos serviços de patologia nos quais realizaram

a biopsia, onde foram analisados suas lâminas pelo método da hematoxilina eosina.


A conclusão do diagnóstico foi feita após coleta dos dados do resultado da análise

da expressão imuno-Histoquímica positiva para CD 34, positiva ou negativa para

cKIT e ausência de expressão imuno-Histoquímica da proteína S100, as quais foram

realizados em laboratório de patologia.

3.3 VARIÁVEIS ANALISADAS

Foram avaliados dados demográficos, clínicos e histopatológicos:

a) Prevalência

b) Sexo masculino ou feminino

c) Idade ao diagnóstico dividida em cinco subgrupos:

- Menor que 40 anos;

- Entre 40 e 49 anos;



- Maior ou igual a 70 anos.

d) Escala de performance status de Karnofsky (KARNOFSKY e

BURCHENAL, 1949):

- 100%: normal, sem queixa, sem sinais de doença;

- 90%: capaz de atividade normal, poucos sinais ou sintomas de

doença;

- 80%: atividade normal com alguma dificuldade, alguns sinais e

sintomas;

- 70%: capaz de cuidar de si próprio, incapaz de atividade normal ou

trabalho;

- 60%: necessidade de alguma ajuda, capaz de cuidar da maioria das

necessidades próprias;

- 50%: frequentemente necessita de ajuda, necessita de atenção

médica frequente;

- 40%: incapaz, necessita de cuidado especial e ajuda;

- 30%: gravemente incapaz;


- 20%: muito doente, necessidade de admissão imediata e medidas

de suporte ou tratamento;

- 10%: moribundo, rápida progressão para doença fatal;

- 0%: morte.

e) Localização do tumor primário definida por exames de imagem,

endoscopia ou peça cirúrgica:

- Esôfago;

- Estômago;

- Duodeno;

- Jejuno/íleo;

- Cólon/reto;

- Extra trato gastrointestinal.

f) Sinais ou sintomas ao diagnóstico, de acordo com o relato do paciente

em relação a queixa que o levou a procurar o médico:

- Saciedade precoce;

- Sangramento no trato gastrointestinal;

- Dor ou desconforto abdominal;

- Massa palpável;

- Obstrução intestinal;

- Disfagia;

- Causas de abdome agudo cirúrgico;

- Náuseas;

- Vômitos;

- Perda de peso;

- Dor pleurítica;

- Achado de exame de rotina;

- Achado durante procedimento cirúrgico.

g) Tamanho do tumor:

- Menor que 2 cm;

- 2 até 4,9 cm;

- 5 até 9,9 cm;

- Maior ou igual a 10 cm.

h) Ausência ou presença de metástase


i) Subtipo histopatológico:

- Fusiforme ou Spindle cell;

- Epitelióide;

- Misto.

j) Número de mitoses por 50 campos de grande aumento:

- Menor ou igual a 5;

- Maior que 5.

k) Tratamento primário:

- Cirúrgico;

- Cirúrgico e uso do imatinibe;

- Imatinibe exclusivo.

l) Classificação de risco baseada no tamanho, número de mitoses por 50

campos de grande aumento e localização anatômica do tumor:

- Muito baixo risco;

- Baixo risco;

- Risco intermediário;

- Alto risco.

m) Coleta dos dados da expressão ou ausência de expressão por imuno-

Histoquímica dos marcadores cKIT, CD 34 e proteína S100, no laudo

do exame realizado no laboratório de patologia.

n) Desfecho do paciente em seguir vivo ou ter evoluído a óbito.

3.4 ANÁLISE ESTATÍSTICA

As variáveis numéricas foram avaliadas através de estatística descritiva,

pelos gráficos e tabelas de frequência, são elas: idade ao diagnóstico, sexo, sinal ou

sintoma relatado ao diagnóstico, escala de performance status de Karnofsky

(KARNOFSKY e BURCHENAL, 1949), localização do tumor primário, sítio

metastático, subtipo histopatológico, tamanho do tumor, número de mitoses por 50

campos de grande aumento, classificação de risco, tratamento primário, expressões


por imuno-Histoquímica do cKIT, CD 34 e proteína S100 e, o desfecho do paciente

quanto a seguir vivo ou ter evoluído a óbito.

A associação das diversas variáveis classificatórias com a variável

dependente que são os marcadores imuno-Histoquímicos cKIT, CD 34 e proteína

S100 foi feito pelo teste não paramétrico de qui-quadrado de independência (x2). O

nível de significância para se rejeitar a hipótese de nulidade foi de 5%, ou seja,

considerando como significante um valor de p < 0,05.

Para análise dos dados estatísticos foi utilizado o Programa estatístico

IBM SPSS® (2011).

4 RESULTADOS

RESULTADOS 35

4.1 PREVALENCIA

A prevalência foi o próprio tamanho da amostra que teve 34 pacientes em

nove anos.

4.2 SEXO

Cerca de 53% (n=18) dos pacientes eram do sexo masculino e 47,1%

(n=16), do sexo feminino (GRÁFICO 1).

GRÁFICO 1 – DISTRIBUIÇÃO DOS PACIENTES SEGUNDO O SEXO

4.3 FAIXA ETÁRIA

A faixa etária com maior número de casos foi dos 50 aos 59 anos (n=10,

29,4%), seguido de 60 aos 69 anos (n=8, 23,5%), 70 aos 79 (n=6, 17,4%) e 40 aos

49 anos (n=6, 17,4%) e com menor incidência com idade inferior aos 40 anos (n=4,

11,8%) (GRÁFICO 2). A idade variou dos 28 aos 77 anos de idade.

52,9%

47,1%

Masculino

Feminino

RESULTADOS 36

GRÁFICO 2 – DISTRIBUIÇÃO DOS PACIENTES SEGUNDO A FAIXA ETÁRIA

4.4 ESCALA DE KARNOFSKY

Na escala de Karnofsky (KARNOFSKY e BURCHENAL, 1949), todos os

pacientes se apresentaram com performance status de 100%.

4.5 LOCALIZAÇÃO ANATÔMICA

A localização mais comum foi no estômago com 64,7% (n=22), intestino

delgado com 23,4% (n=8), extra trato gastrointestinal com 5,9% (n=2) e tanto esôfago

quanto reto, ambos com um caso cada, representado percentual de 2,9% (GRÁFICO 3).

GRÁFICO 3 - DISTRIBUIÇÃO DOS PACIENTES SEGUNDO A LOCALIZAÇÃO ANATÔMICA

11,8

17,6

29,4

23,5

17,6

0,0

5,0

10,0

15,0

20,0

25,0

30,0

35,0

< 40 40 a 49 50 a 59 60 a 69 70 a 79

%

Idade

0,0 20,0 40,0 60,0 80,0

Esôfago

Gástrico

Duodeno

Jejuno

Íleo

Reto

Extra TGI

2,9

64,7

2,9

2,9

17,6

2,9

5,9

%

Lo

calização

do

tu

mo

r

RESULTADOS 37

4.6 SINAIS OU SINTOMAS MAIS RELATADOS

O percentual dos quatro sinais ou sintomas mais relatados foram: dor

abdominal (23,5%), sangramento em trato gastrointestinal (20,6%), massa palpável

(17,6%) e saciedade precoce (14,7%). Achado incidental seja em exames de rotina

ou em procedimento cirúrgico para outra finalidade ocorreu em 11,7%, seguido de

sintomas de obstrução intestinal (8,8%) e náuseas (2,9%) (GRÁFICO 4).

GRÁFICO 4 - DISTRIBUIÇÃO DOS PACIENTES SEGUNDO OS SINAIS E SINTOMAS MAIS RELATADOS

4.7 TAMANHO DO TUMOR

O tamanho do tumor mais frequente ocorreu entre 2 e 5 cm, com 38,2%

dos casos. As demais medidas de escala, sendo elas menor que 2 cm, entre 5 e 10

cm e maior que 10 cm ocorreram em 20,6% dos casos igualmente (GRÁFICO 5).

GRÁFICO 5 – FREQUÊNCIA DO TAMANHO DO TUMOR

0,0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0

Saciedade precoce

Dor abdominal

Obstrução intestinal

Achado rotina

14,7 20,6

23,5 17,6

8,8 2,9 2,9

8,8

%

Sin

tom

as

0,0

10,0

20,0

30,0

40,0

< 2 2 a 5 5 a 10 > 10

20,6

38,2

20,6 20,6

%

Tamanho do tumor (cm)

RESULTADOS 38

4.8 PRESENÇA OU AUSÊNCIA DE METÁSTASES

Apresentação do tumor com ausência de metástases ocorreu em 64,7%,

sendo que os demais (35,3%) já chegaram com diagnóstico de metástases. O sítio

metastático mais frequente foi o fígado (GRÁFICO 6).

GRÁFICO 6 – APRESENTAÇÃO DO TUMOR SEGUNDO A PRESENÇA DE METÁSTASE AO DIAGNÓSTICO

4.9 TIPO HISTOLÓGICO MAIS FREQUENTE

O tipo histológico mais frequente foi o fusiforme com 94,1% (n=32)

seguido de epitelióde e misto, ambos com percentual de 2,9% (n=1) (GRÁFICO 7).

GRÁFICO 7 – TIPO HISTOLÓGICO MAIS FREQUENTE

0,0

10,0

20,0

30,0

40,0

50,0

60,0

70,0

Ausência Metástasehepática

Outrasmetástase

64,7

32,4

2,9

%

Metástase

0,0

20,0

40,0

60,0

80,0

100,0

Fusiforme Epitelióide Misto

94,1

2,9 2,9

%

Patologia

RESULTADOS 39

4.10 NÚMERO DE MITOSES POR 50 CAMPOS DE GRANDE AUMENTO

O número de mitoses por 50 campos de grande aumento foi maior no

grupo que apresentava menos de 5 mitoses por 50 campos de grande aumento,

com 24 casos (70,5%). Os demais 10 casos estavam no grupo com cinco ou mais

mitoses por 50 campos de grande aumento (GRÁFICO 8).

GRÁFICO 8 – NÚMERO DE MITOSES POR 50 CAMPOS DE GRANDE AUMENTO

4.11 TRATAMENTO INICIAL

O tratamento inicial foi exclusivamente cirúrgico em 50% dos pacientes,

combinado com imatinibe e cirurgia em 29,4% e exclusivamente com imatinibe em

20,6% (GRÁFICO 9).

GRÁFICO 9 – DISTRIBUIÇÃO DOS PACIENTES SEGUNDO O TRATAMENTO INICIAL

0

20

40

60

80

< 5 ≥ 5

70,5

29,5

%

Nº de mitoses por 50 campos de grande aumento

0,0

10,0

20,0

30,0

40,0

50,0

Cirúrgico Imatinibe Cirúrgico eimatinibe

50,0

20,6

29,4

Tratamento inicial

RESULTADOS 40

4.12 CLASSIFICAÇÃO DE MIETTINEN

A maioria dos pacientes apresentou, segundo a classificação de Miettinen

(MIETTINEN E LASOTA, 2006), escore de alto risco (38,2%), seguido de baixo risco

com 32,4% e risco intermediário com 29,4% (GRÁFICO 10). Não houve paciente

classificado como de muito baixo risco.

GRÁFICO 10 – RISCO DOS PACIENTES SEGUNDO A CLASSIFICAÇÃO DE MIETTINEN

4.13 DISTRIBUIÇÃO DA EXPRESSÃO IMUNO-HISTOQUÍMICA

O cKIT foi positivo em 94,1% e negativo em 5,9% dos pacientes

(GRÁFICO 11).

GRÁFICO 11 – DISTRIBUIÇÃO DA EXPRESSÃO IMUNO-HISTOQUÍMICA DO cKIT

32,4%

29,4%

38,2%

Baixo

Intermediário

Alto

5,9%

94,1%

Negativo

Positivo

RESULTADOS 41

CD 34 foi positivo em 100% dos pacientes e proteína S100 foi negativa

em todos os casos (GRÁFICO 12).

GRÁFICO 12 – EXPRESSÃO IMUNO-HISTOQUÍMICA DO cKIT, CD34 E PROTEÍNA S100

4.14 DESFECHO DO PACIENTE

Na TABELA 1 é observado que 82,4% dos pacientes estavam vivos na

última análise coletada em 2014.

TABELA 1 - DESFECHO DO PACIENTE

Desfecho n %

Óbito 6 17,6

Vivo 28 82,4

Total 34 100,0

4.15 ASSOCIAÇÃO DAS VARIÁVES

A associação das diversas variáveis classificatórias com a variável

dependente que foram os marcadores imuno-Histoquímicos cKIT, CD 34 e proteína

0,0

20,0

40,0

60,0

80,0

100,0

Negativo Positivo Positivo Negativo

5,9

94,1 100,0 100,0

%

cKIT CD34 Proteína S100

RESULTADOS 42

S100 não foi possível gerar resultados devido a ausência de variação das

expressões do cKIT, CD 34 e proteína S100, já descritos no GRÁFICO 12.

5 DISCUSSÃO

DISCUSSÃO 44

Entre 2006 e 2014, os 34 pacientes com GIST relatados neste estudo,

apresentaram maior incidência em homens, faixa etária mais acometida dos 50 aos

59 anos, estômago como localização mais frequente seguido de intestino delgado,

dor abdominal sintoma mais relatado, a histologia fusiforme prevaleceu assim como

os tumores com tamanho entre 2 e 5 cm e não metastáticos. Quando metastáticos, o

fígado foi o órgão mais acometido. O tratamento cirúrgico foi o mais empregado.

Tumores de alto risco e com mais divisão celular foram os mais frequentes quando

foi analisada a classificação de risco e o número de mitoses com 50 campos de

grande aumento, respectivamente. A expressão positiva na imuno-Histoquímica do

cKIT foi tão frequente quanto a expressão positiva do CD 34. A expressão da

proteína S100 foi negativa em todos os casos. Cerca de 83% dos pacientes estavam

vivos na análise final desses resultados. Esses dados são discutidos individualmente

a seguir.

5.1 PREVALÊNCIA

A prevalência, neste estudo, foi de 34 casos em oito anos. No Instituto de

Câncer do Ceará, Brasil, no período de tempo também de oito anos, foram

atendidos 45 casos (SANTOS JÚNIOR et al., 2012). No Instituto Nacional do

Câncer, Brasil, em 12 anos, 146 casos (LINHARES et al., 2011). Na Venezuela, 35

casos em seis anos (CHIRINOS et al., 2013). No México, 275 casos em nove anos

de atendimento em três grandes centros oncológicos, resultando em 91 casos por

hospital (ALVARADO-CABRERO et al., 2007). O Instituto Nacional do Câncer

Americano reuniu dados de diversas instituições com 1458 pacientes em oito anos

(TRAN et al., 2005). No Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, Nova Iorque, EUA,

200 pacientes foram atendidos em 16 anos (DeMATTEO et al., 1999). No Reino

Unido, na Universidade de Cambridge, em 10 anos, tiveram a prevalência de 190

pacientes (BULUSU et al., 2013). Na Espanha, 141 casos em dois anos (ARTIGAS

RAVENTÓS et al., 2013). Vinte e oito centros de oncologia da Turquia reuniram

seus dados com 1160 casos em cinco anos, uma média de 41 casos por hospital

(BULBUL DOGUSOY e TURKISH GIST WORKING GROUP, 2012). O outro estudo

turco apresentou 333 casos de nove instituições em 10 anos, média de 37 casos por

DISCUSSÃO 45

hospital (SEKER et al., 2013). Na Coréia, segundo dados de 38 centros, houveram

1227 casos em dois anos, uma média de 32 casos por hospital (CHO et al., 2010).

No nordeste da Croácia, com 31 pacientes em dez anos (GILJACA et al., 2013). O

Taiwan teve uma prevalência de 2986 casos em 10 anos, de acordo com a base de

dados nacionais deste país (CHIANG et al., 2014).

A prevalência deste estudo foi semelhante aos estudos da literatura

mundial como demonstrado acima. Não foi observado dado discrepante de uma

elevada prevalência ou que o GIST fosse mais raro na população estudada quando

comparado aos dados brasileiros publicados (SANTOS JÚNIOR et al., 2012;

LINHARES et al., 2011), assim como aos dados de hospitais da América Latina

(ALVARADO-CABRERO et al., 2007; TRAN et al,. 2005), dos Estados Unidos da

América (DeMATTEO et al., 1999), europeus (BULUSU et al., 2013; ARTIGAS

RAVENTÓS et al., 2013; BULBUL DOGUSOY e TURKISH GIST WORKING

GROUP, 2012; SEKER et al., 2013) e de países asiáticos (CHO et al., 2010;

GILJACA et al., 2013; CHIANG et al., 2014).

5.2 DISTRIBUIÇÃO POR SEXO

Quanto a distribuição por sexo houve maior incidência em homens,

diferindo apenas dos dados do estudo croata, onde as mulheres foram a maioria

(54,8%) (GILJACA et al., 2013) e do Instituto Nacional do Câncer, Brasil (LINHARES

et al., 2011). A incidência em homens foi superior a 60% em dois estudos turcos

com 61% (SEKER et al., 2013) e 64,3% (SELCUKBIRICIK et al,. 2013). O

acometimento superior no sexo masculino ocorreu na maioria dos serviços que

publicaram sua experiência, tais como no Memorial Sloan-Kettering Cancer Center,

Nova Iorque, EUA, com 56%, (DeMATTEO et al.,1999) e no Instituto de Câncer do

Ceará, Brasil, com 55,6% (SANTOS JÚNIOR et al., 2012). Acometimento

semelhante em ambos os sexos foi observado no estudo mexicano (ALVARADO-

CABRERO et al., 2007) e no finlandês (MIETTINEN et al., 2000).

Não foram observadas diferenças no acometimento do GIST quanto ao

sexo na população estudada, existem apenas pequenas variações percentuais em

alguns países quanto ao predomínio no sexo masculino ou feminino, entretanto, com

DISCUSSÃO 46

equilíbrio entre os sexos. Não foi observado nenhum dado que sugerisse que o

acometimento pelo sexo masculino ou feminino seria mais predominante na

população global.

5.3 DADOS DE FAIXA ETÁRIA

A faixa etária mais acometida foi dos 50 aos 59 anos (29,4%). A idade

variou dos 28 aos 77 anos. Em quatro publicações houveram idade média dentro da

faixa etária mais frequente nos dados deste estudo, sendo aos 57 anos no estudo

coreano (CHO et al., 2010); 56,75 anos no estudo turco (BULBUL DOGUSOY e

TURKISH GIST WORKING GROUP, 2012); na segunda amostra turca publicada, a

idade média foi de 55 anos (SEKER et al., 2013) e no terceiro estudo turco foi obtido

uma idade média de 59 anos (SELCUKBIRICIK et al., 2013).

A faixa etária acima dos sessenta anos foi a segunda mais comum nesta

amostra (23,5%) e a idade média dos casos ao diagnóstico em três centros, sendo

no espanhol, aos 65 anos (ARTIGAS RAVENTÓS et al., 2013), no quarto estudo

turco, também aos 65 anos (BULUSU et al., 2013) e no estudo procedente do

nordeste da Croácia, aos 61 anos (GILJACA et al., 2013).

O dado que diferiu de todos os demais veio do Instituto Nacional do

Câncer, Brasil, onde a idade mediana foi aos 44,5 anos (LINHARES et al., 2011).

O GIST predominou nas faixas etárias dos 50 aos 69 anos, sem

diferenças quanto ao acometimento em jovens com idade abaixo dos quarenta anos

(11,8%). A ocorrência do GIST em pacientes jovens abaixo dos 40 anos é reduzida

(CICHOZ-LACH et al., 2008).

5.4 ESCALA DE FSKY

Na escala de Karnofsky (KARNOFSKY e BURCHENAL, 1949) todos os

pacientes se apresentaram com o performance status de 100%, ou seja, tinham uma

condição clínica satisfatória para o tratamento a ser proposto. Neste estudo foi

DISCUSSÃO 47

demonstrado, com este resultado, que os pacientes com GIST não apresentaram

sua condição clínica deteriorada. No Instituto do Câncer do Ceará houve 68,9% dos

casos nessa condição, os demais (31,1%) tiveram sua apresentação de

performance clínica numa condição pior (SANTOS JÚNIOR et al., 2012).

A literatura pouco explorou a escala de performance status nos estudos

publicados.

5.5 DADOS DE LOCALIZAÇÃO ANATÔMICA

Ao analisar a localização anatômica, o estômago prevaleceu como sítio

primário mais comum (64,7%) em todos os estudos, seguido do intestino delgado

(26,3%). Os dois juntos, nesta amostra, deram um percentual de 91% dos casos. Tal

qual foi relatado por UEYAMA et al. (1992), onde a localização gástrica ocorreu em

74%. Segundo DeMATTEO et al. (1999), os GIST gástricos ocorreram em 39% de

sua amostra, seguido pelo intestino delgado com 30%. VALADAO et al. (2004)

obtiveram em sua casuística 67% de tumores localizados no estômago. Na

publicação de ALVARADO-CABRERO et al. (2007), foi visto que os GIST gástricos

ocorreram em 40% e os de intestino delgado 35%. Já na amostra de EDGE et al.

(2010), o GIST no estômago ocorreu em 60% e os de intestino delgado em 30% dos

casos. Na publicação inglesa (BULUSU et al., 2013), o estômago foi o sítio principal

(73%), seguido do intestino delgado (16%). Dados semelhantes na publicação

espanhola, onde a localização gástrica ocorreu em 70,8% e no intestino delgado em

22,9%. Não foi observado diferenças nas duas principais localizações anatômicas da

amostra estudada com os estudos publicados na literatura internacional.

Foi evidenciado uma menor incidência tumores extra trato gastrointestinal

com 5,9%, diferindo do estudo coreano onde a incidência desta localização foi de

10% (CHO et al., 2010). Esta diferença observada na população coreana foi pontual

e não expressa que haveria uma população diferente de GIST neste estudo quanto

a localização anatômica.

DISCUSSÃO 48

5.6 DADOS DE SINAIS E SINTOMAS AO DIAGNÓSTICO

A apresentação clínica é inespecífica, dependendo da localização e do

tamanho do tumor. A dor abdominal foi o sintoma mais relatado neste estudo, assim

como no Instituto Nacional do Câncer, Brasil, onde foi relatado por 43% dos

pacientes (LINHARES et al., 2011), no Instituto de Câncer do Ceará onde a dor

abdominal foi relatada por 73,3% (SANTOS JÚNIOR et al., 2012) e também no

estudo croata (GILJACA et al., 2013). Numa revisão nova iorquina foi apresentado

que os sinais e sintomas mais frequentes foram sangramento no trato digestório e

massa palpável no abdome, ambos relatados por 40% dos casos (LAMBA et al.,

2012). Estes sinais e sintomas foram os segundos e terceiros sinais mais

apresentados nesta amostra, onde sangramento ocorreu em 20,6% e massa

palpável em 17,6% dos casos. Na revisão polonesa, a dor abdominal é relatada

como o principal sintoma e ocorreu entre 20-50% dos casos (CICHOZ-LAC et al.,

2008).

A saciedade precoce que foi o quarto sintoma mais frequente neste

estudo (14,7%), somente foi descrita na revisão polonesa com possibilidade de

ocorrer em entre 10 a 30% dos casos (CICHOZ-LAC et al., 2008).

O achado incidental, nesta amostra, foi designado de achado durante

cirurgia de rotina para outra finalidade que ocorreu em 8,8% dos casos e de achado

em exames de rotina que ocorreu em 2,9% dos casos, totalizando 11,7%. Segundo

os autores CICHOZ-LAC et al. (2008), essa apresentação poderia ocorre entre 10 a

30% dos casos.

O GIST configura-se uma doença com apresentação clínica não

característica onde diversos sinais e sintomas inespecíficos podem ser o quadro

clínico inicial. Este tumor cresce dentro da camada muscular dos órgãos do trato

digestório deslocando as estruturas vizinhas e somente apresenta sintomatologia

quando em tamanho grande. Assim como pode crescer e invadir a mucosa do órgão

acometido, causando erosão e sangramento. Desta forma, com essa fisiopatologia,

seria observado o sintoma de dor abdominal e os sinais de massa palpável e

sangramentos como os mais frequentes.

DISCUSSÃO 49

5.7 DADOS DE TAMANHO DO TUMOR

Quanto ao tamanho do tumor, foi observado o maior número de casos

com tumores que mediram entre 2 e 5 cm e as demais medidas, que são: menor que

2 cm, entre 5 e 10 cm e acima de 10 cm, com percentual semelhante (20,6%) dos

casos. Ao ser avaliado o tamanho tumoral como: acima de 5 cm versus abaixo de 5

cm, teria como resultado neste estudo que 41,2% dos casos apresentaram tumores

maiores que 5 cm. Mesmo assim, ainda prevaleceriam os tumores menores que 5

cm, com um total de 58,8%, demonstrando a superioridade dos tumores de menor

dimensão.

Na literatura internacional, os dados são opostos. Em sete estudos foi

demonstrado que a maioria dos GIST tem sua apresentação com tumores acima dos

5 cm, sendo 73% na amostra (n=200) do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center,

Nova Iorque, EUA (DeMATTEO et al., 1999). A média de tamanho dos tumores foi

de 9,1 cm na amostra (n=275) do estudo mexicano (ALVARADO-CABRERO et al.,

2007); 11 cm na amostra (n=45) brasileira do Instituto de Câncer do Ceará

(SANTOS JÚNIOR et al., 2012); 6,7 cm na amostra (n=141) do estudo espanhol

(ARTIGAS RAVENTÓS et al., 2013); 14,7cm na primeira publicação do Instituto

Nacional do Câncer, Brasil, com amostra de vinte pacientes, (VALADÃO et al.,

2004). Já na segunda publicação do Instituto Nacional do Câncer, Brasil, com uma

amostra (n=146), o tamanho médio dos tumores foi de 11,8 cm (LINHARES et al.,

2011). Por fim, na revisão da Escola de Medicina da Universidade da Califórnia,

EUA, foi observado que a média de tamanho tumoral foi de 6 cm (ZHAO e YUE,

2012).

Neste estudo foi obtido dados discrepantes da literatura, onde os tumores

de menor tamanho foram a maioria dos casos, talvez pelo fato destes serviços que

prestaram atendimento a estes pacientes terem sido inaugurados numa época

quando o conhecimento sobre o GIST já estava mais difundido, facilitando a

suspeição e confirmação do diagnóstico com as lesões de tamanho ainda de menor

dimensão.

DISCUSSÃO 50

5.8 APRESENCAÇÃO DO TUMOR SEGUNDO A PRESENÇA OU AUSÊNCIA DE

METÁSTASE AO DIAGNÓSTICO

A apresentação com doença localizada foi mais frequente (64,7%), fato

que também ocorreu no estudo venezuelano, onde 73,52% dos pacientes também

tinham doença localizada (CHIRINOS et al., 2013), assim como no estudo turco

(69,9%) (SELCUKBIRICIK et al, 2013). O Instituto de Câncer do Ceará, Brasil, teve

apresentação oposta com a maioria dos pacientes com doença metastática na

apresentação inicial (73,1%) (SANTOS JÚNIOR et al., 2012). Já na Espanha, quase

a totalidade dos casos (97,8%) tiveram doença localizada ao serem diagnosticados

(ARTIGAS RAVENTÓS et al., 2013). Estes dados foram discrepantes apenas com

um dos estudos.

O órgão mais acometido na metástase foi o fígado, com 32,4% dos casos,

fato também observado no estudo do Instituto Nacional do Câncer, Brasil, com o

fígado sendo acometido pela metástase em 38% da amostra (LINHARES et al.,

2011).

Pode-se observar que a tendência foi que os pacientes com GIST tenham

a oportunidade de serem diagnosticados ainda com possibilidade curativa por não

apresentarem doença metastática.

5.9 TIPO HISTOLÓGICO MAIS FREQUENTE

A histologia fusiforme também foi a mais comum (94,1%), assim como no

estudo mexicano (ALVARADO-CABRERO et al., 2007) com 68% dos casos, no

estudo inglês com 84% (BULUSU et al., 2013). Segundo a revisão feita por

CORLESS et al. (2004), o tipo fusiforme ocorre em 70% dos casos, estatística

semelhante relatada por LAURINI e CARTER, (2010) e FOO et al. (2012). Não

havendo diferenças nas amostras apresentadas.

Trata-se de uma neoplasia com padrão de apresentação histopatológica

semelhante nas diversas populações estudadas.

DISCUSSÃO 51

5.10 NÚMERO DE MITOSES POR 50 CAMPOS DE GRANDE AUMENTO

O número de mitoses por 50 campos de grande aumento foi maior naqueles

com menos de cinco mitoses por 50 campos de grande aumento (70,5%). Segundo

CASALI et al., 2008 e LAURINI e CARTER, 2010, esta contagem tem valor

prognóstico e reflete os tumores com menos proliferação celular, assim como é

utilizada para dividir a classificação de risco de Miettinen em dois subgrupos. Este

dado foi explorado isoladamente na primeira publicação do Instituto Nacional do

Câncer, Brasil, havendo um resultado oposto, com maior número (75%), naquela

instituição, de casos com mais de cinco mitoses por 50 campos de grande aumento

(VALADÃO et al., 2004). Esta divergência apenas reflete a presença de tumores

com maior probabilidade de agressividade na amostra inicial do Instituto Nacional do

Câncer, Brasil, pelo fato desta variável ser uma das que é utilizada para a

classificação de risco e detém o maior número de tumores classificados como de

alto risco. Não seria possível concluir que haveria uma população diferente entre as

duas instituições, para isso, seria necessário mais publicações que explorasse esse

dado isoladamente.

5.11 TRATAMENTO PRIMÁRIO

O tratamento cirúrgico foi o mais empregado nesta amostra onde 89,4%

dos pacientes foram submetidos a cirurgia, sendo o cirúrgico exclusivo, em 50% e

associado ao imatinibe em 29,4%. LINHARES et al. (2011) relataram amostra na

qual 90% dos casos foram submetidos ao tratamento cirúrgico. Naquela época ainda

não estava disponível o imatinibe para associação. Estatística semelhante foi

apresentada por SANTOS JÚNIOR et al. (2012), onde 97,8% dos pacientes foram

submetidos ao tratamento cirúrgico. Na Universidade de Cambridge, BULUSU et al.

(2013), relataram que 84% dos seus pacientes com GIST foram submetidos ao

tratamento cirúrgico. Há uniformidade quanto a conduta cirúrgica ser a principal e ter

sido empregada na maioria dos casos de GIST.

DISCUSSÃO 52

5.12 CLASSIFICAÇÃO DE RISCO

Tumores de alto risco foram os mais observados (38,2%), quando foi

analisado a classificação de risco de Miettinen (MIETTINEN e LASOTA, 2006),

seguidos pelo de baixo risco (32,4%) e risco intermediário (29,4%). No Instituto do

Câncer do Ceará, Brasil, foi descrito a maior incidência de pacientes com tumores

de alto risco, entretanto, com percentual mais robusto, de 80% (SANTOS JÚNIOR et

al., 2012). No estudo turco de BULBUL DOGUSOY e TURKISH GIST WORKING

GROUP (2012), foi apresentado dados mais semelhantes a esta amostra, onde a

classificação de alto risco teve 50% dos casos, seguido de 21,7% naqueles de baixo

risco e 19,3% nos de risco intermediário. Também na amostra espanhola, dos

autores ARTIGAS RAVENTOZ et al. (2013), houve semelhança na classificação de

Miettinen. Alto risco (31,95%), seguido pelos de risco intermediário (26,4%). No

estudo inglês, da Universidade de Cambdrige (BULUSU et al., 2013) houve

predominância dos pacientes de baixo risco e muito baixo risco (ambos 57%), os

classificados como alto risco (27%) e risco intermediário (16%) foram os terceiros e

quartos mais frequentes, respectivamente. A classificação de risco é semelhante nas

amostras relatadas, a única diferença relatada reflete apenas dados locais e não

uma população com maior incidência de GIST com menos agressividade.

5.13 EXPRESSÃO IMUNO-HISTOQUÍMICA

A expressão positiva na imuno-Histoquímica do cKIT (94,1%) foi

semelhante em todos os estudos, habitualmente acima de 90%. No estudo de

Miettinen et al. (2000), todos os pacientes foram positivos para cKIT. Na publicação

mexicana, a positividade ocorreu em 96% (ALVARADO-CABRERO et al., 2007).

LINHARES et al. (2011), do Instituto Nacional do Câncer, Brasil, obteve cKIT positivo

em 92%. TAN et al. (2012), cKIT positivo em 95% da amostra. No estudo turco, a

positividade ocorreu em 95,3% (BULBUL DOGUSOY e TURKISH GIST WORKING

GROUP, 2012). A apresentação da expressão imuno-Histoquímica do cKIT obedece

dados de expressão semelhante.

DISCUSSÃO 53

Foi observado elevado índice de expressão positiva do CD 34. Toda a

amostra foi positiva para este antígeno pela imuno-Histoquímica. A positividade é

relatada na literatura em até 92% das amostras em dois estudos (MIETTINEN et al.,

2000; ALVARADO-CABRERO et al., 2007) e em menor índice no estudo de

BULBUL DOGUSOY e TURKISH GIST WORKING GROUP (2012), com 74,9%.

Trata-se de um marcador de adesão intercelular, sua apresentação com 100% dos

casos positivos, como nesta amostra, reflete apenas uma variação de expressão

com dados mais robustos a favor da expressão positiva.

A expressão negativa para proteína S100 é extremamente comum no

GIST e já era descrito em estudos desde a década de 80 (SAUL et al., 1987). Este

marcador faz parte do painel de imuno-Histoquímica para GIST pois o diferencia de

outros tumores do trato gastrointestinal que são positivos, tais como os tumores

fibrosos solitários e o melanoma. A amostra desde estudo foi negativa em todos os

casos. Há relatos na literatura de expressão positiva em até 19,1% (BULBUL

DOGUSOY e TURKISH GIST WORKING GROUP, 2012) e de 15% (MIETTINEN et

al., 2000). A expressão da proteína S100 tem sido relacionada com a agressividade

e risco de morte precoce de diversos tumores, incluindo o agressivo melanoma, que

mesmo com pequeno tamanho oferece riscos de recidiva e morte elevados, neste

tumor a expressão da proteína S100 relaciona-se com a possibilidade de

progressão. Na evolução natural do GIST, mesmo naqueles tumores de alto risco,

sua recidiva é tardia e seu risco de morte baixo, certamente relacionado com a

pouca expressão da proteína S100 (CICHOZ-LACH et al., 2008, CHEN, XU e LIU,

2014).

5.14 DESFECHO DO PACIENTE

Foi observado que 82,4% dos pacientes estavam vivos na análise de 2014. Já

UEYAMA et al. (1992) descreveram uma sobrevida de 74% dos pacientes de GIST,

demonstrando que desde a época quando ainda não existia terapia dirigida aos

pacientes com doença metastática, o GIST já apresentava sobrevida elevada.

Entretanto, DeMATTEO et al, (1999) descreveu que na sua amostra (n=200) uma

sobrevida inferior, com apenas 54% dos pacientes estudados vivos. No estudo turco,

DISCUSSÃO 54

a sobrevida em cinco anos foi de 78,5% (SELCUKBIRICIK et al., 2013). Na

Espanha, a sobrevida em dois anos foi de 95,5% (ARTIGAS RAVENTÓS et al.,

2013). No Taiwan, a análise de sobrevida de cinco anos, havia 70,4% dos pacientes

vivos (CHIANG et al., 2014). De forma geral, a sobrevida dos pacientes com GIST foi

elevada, exceto nos dados do autor DeMATTEO (1999), onde a sobrevida foi inferior

(54%), fato que deve ser levado em consideração que nesta época ainda não

haviam protocolos padrões para o tratamento do GIST com o imatinibe.

5.15 ANÁLISE GLOBAL

Do ponto de vista epidemiológico, esta amostra se configura com dados

semelhantes a praticamente todos os grandes centros de oncologia. Talvez

tenhamos menos casos devido a subnotificação. As poucas diferenças encontradas

em artigos publicados por outros autores, tais como a incidência maior em mulheres

na Croácia e maior frequência de tumores extra trato digestório na Coréia,

expressão negativa da proteína S100 em todos os casos, apenas representam

dados locais, e não seria uma apresentação de maneira a entender que esta

população de GIST fosse diferente das demais. O resultado da sobrevida ao final do

estudo com 82,4% dos pacientes vivos, faz compreender, não somente do ponto de

vista epidemiológico, mas também perceber que o serviço de saúde prestado a

estes pacientes segue o mesmo padrão de grandes centros nacionais e mundiais de

oncologia.

5.16 PERSPECTIVAS FUTURAS

Vislumbramos como perspectivas futuras a análise molecular do DNA de

cada mutação expressa pelo tumor para correlacionar e entender a agressividade

dos tumores de alto risco e o porque do melhor prognóstico dos tumores de baixo

risco, quais expressões do DNA tumoral estariam mais ou menos expressas nestas

situações. Entender o porque da maior frequência no estômago, haveria alguma

DISCUSSÃO 55

mutação expressa nos tumores gástricos?. O perfil molecular do DNA do GIST

também oferecerá a compreensão dos mecanismos de resistência tumoral ao

tratamento com imatinibe daqueles que não respondem como esperado, assim

como, propor novos mecanismos de reversão desta resistência. Conhecer

molecularmente cada mutação oferecerá a oportunidade para descobrir novas

terapias alvo, como novos inibidores de tirosina quinase ou anticorpos monoclonais

ou até mesmo protocolos com a terapia gênica.

6 CONCLUSÕES

CONCLUSÕES

57

O perfil epidemiológico dos pacientes com GIST referenciados para os

serviços especializados de oncologia do Hospital São Domingos e Hospital do

Câncer Tarquínio Lopes Filho, na cidade de São Luís, estado do Maranhão

demonstrou maior frequência destes tumores em homens, faixa etária mais

acometida dos 50 aos 59 anos, estômago como sitio anatômico mais frequente. Dor

abdominal, sangramento em trato digestório, massa palpável e saciedade precoce

foram os sinais e sintomas mais relatados. Tamanho entre 2 e 5 cm o mais comum.

Tumores localizados e sem metástases foram os mais frequentes, assim como a

histologia fusiforme e classificados como alto risco. A sobrevida global dos pacientes

foi de 82,4%.

As expressões imuno-Histoquímicas do cKIT, CD 34 e proteína S100

confirmaram o diagnóstico de GIST. O cKIT foi positivo em 94,1% e negativo em

5,9%. O CD 34 foi positivo em 100% dos pacientes e a proteína S100 foi negativa

em todos os casos.

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APÊNDICES

65

APÊNDICE 1

FICHA PROTOCOLO

IDENTIFICAÇÃO

NOME

ESCALA DE KARNOFSKY

PRONTUÁRIO

HOSPITAL

IDADE AO DIAGNÓSTICO

SEXO

LOCALIZAÇÃO DO GIST NO TRATO GASTROINTESTINAL

ESÔFAGO

ESTÔMAGO

DUODENO

JEJUNO / ÍLEO

CÓLON / RETO

GIST EXTRA TGI:

OMENTO

OUTRO:

SITIO METASTÁTICO AO DIAGNÓSTICO

FÍGADO

OUTRO:

TAMANHO

< 2 CM

2,1 AT É 5 CM

5,1 ATÉ 10 CM

> 10 CM

NÚMERO DE MITOSES POR 50 CAMPOS DE GRANDE AUMENTO

SINAIS OU SINTOMAS AO DIAGNÓSTICO

SACIEDADE PRECOCE

SANGRAMENTO OU SINTOMAS DE ANEMIA

66

DOR OU DESCONFORTO ABDOMINAL

MASSA PALPÁVEL

OBSTRUÇÃO INTESTINAL

DISFAGIA

CAUSA DE ABDOME AGUDO CIRÚRGICO

NÁUSEAS

VÔMITOS

PERDA DE PESO

DOR PLEURÍTICA

ACHADO DE EXAME DE ROTINA

ACHADO DE PROCEDIMENTO CIRÚRGICO

TRATAMENTO PRIMÁRIO:

CIRURGIA

USO DO IMATINIBE

OUTRO

CARACTERÍSTICA DA PATOLOGIA

FUSIFORME

EPITELIÓIDE

MISTO

CLASSIFICAÇÃO DE RISCO

CARACTERÍSTICAS DA IHQ:

CD117-cKIT

CD 34

PROTEÍNA S100

67

APÊNDICE 2

TABELA 2 - DISTRIBUIÇÃO DE FREQUÊNCIA DAS VARIÁVEIS ANALISADAS

Variável n % Variável n %

Idade

Sintomas

< 40 4 11,8

Saciedade precoce 5 14,7

40 a 49 6 17,6

Sangramento 7 20,6

50 a 59 10 29,4

Dor abdominal 8 23,5

60 a 69 8 23,5

Massa palpável 6 17,6

70 a 79 6 17,6

Obstrução intestinal 3 8,8

Náuseas 1 2,9

Sexo

Achado Incidental 4 11,7

Masculino 18 52,9

Feminino 16 47,1

Tratamento inicial

Karnofsky

Cirúrgico 17 50,0

100 34 100,0

Imatinibe 7 20,6

Cirúrgico e Imatinibe 10 29,4

Localização do Tumor

Esôfago 1 2,9

Histopatologia

Gástrico 22 64,7

Fusiforme 32 94,1

Duodeno 1 2,9

Epitelióide 1 2,9

Jejuno 1 2,9

Misto 1 2,9

Íleo 6 17,6

Reto 1 2,9

Risco

Extra TGI 2 5,9

Baixo 11 32,4

Intermediário 10 29,4

Metástase

Alto 13 38,2

Ausência 22 64,7

Metástase hepática 11 32,4

cKIT

Outras metástase 1 2,9

Negativo 2 5,9

Positivo 32 94,1

Tamanho do tumor

< 2 7 20,6

CD 34

2 a 5 13 38,2

Positivo 34 100,0

5 a 10 7 20,6

> 10 7 20,6

S100

Negativo 34 100,0

N° de mitoses/50 campos de grande

aumento

< 5 24 70,5

Desfecho

> = 5 10 29,5

Óbito 6 17,6

Vivo 28 82,4

Total 34 100,0 Total 34 100,0

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