Sónia Marina da Conceição Duarte Rocha · para arquivar e tornar acessível, ... XVI, por Leonardo da Vinci que realizou esboços de válvulas aórticas com duas

Sónia Marina da Conceição Duarte Rocha

Válvula Aórtica Bicúspide: o Passado, o Presente e o Futuro

2009/2010

Abril, 2010

2



Mestrado Integrado em Medicina

Área: Cardiologia

Trabalho efectuado sobre a Orientação de:

Prof. Dr. Luís Moura

Revista: Revista Portuguesa de Cardiologia

Abril, 2010

NOME


BI OU PASSAPORTE (SE ESTRANGEIRO)

13004608

NÚMERO DE ESTUDANTE

040801089

DESIGNAÇÃO DA ÁREA DO PROJECTO

Cardiologia

TÍTULO DISSERTAÇÃO/MONOGRAFIA/RELATÓRIO


NOME COMPLETO DO ORIENTADOR

Prof. Dr. Luís Manuel Bastos Moura

NOME COMPLETO DO CO-ORIENTADOR (SE APLIC

Das condições abaixo indicadas, seleccione aquela(s) que deverá(ão) ser tomada(s) em consideração para a divulgação do seu projecto de opção:

Declaro que concedo à Faculdade de Medicina da Universidade do Porto (FMUP)

para arquivar e tornar acessível, nomeadamente através do seu repositório institucional, a

minha Dissertação, Monografia ou Relatório de Estágio Profissionalizante, apresentada no

âmbito do Curso de Mestrado Integrado em Medicina.

Declaro que autorizo a FMUP a arquivar mais de uma cópia da tese ou dissertação e, sem

alterar o seu conteúdo, converter a tese ou dissertação entregue, para qualquer formato de

ficheiro, meio ou suporte, para efeitos de arquivo e acesso.

Concordo que a minha Dissertação/Monografia/Relatório de Estágio Profissionalizante seja

colocada no repositório da UP.

A subscrição da presente declaração não implica a renúncia à titularidade dos direitos de autor a

direito de usar a obra em trabalhos futuros, os

Data: 16/04/2010

X

X

X

DECLARAÇÃO PARA O


ESTRANGEIRO) E-MAIL TELEMÓVEL

[email protected] 916759610

O PROJECTO

ONOGRAFIA/RELATÓRIO DE ESTÁGIO


Prof. Dr. Luís Manuel Bastos Moura

ORIENTADOR (SE APLICÁVEL)

Das condições abaixo indicadas, seleccione aquela(s) que deverá(ão) ser tomada(s) em consideração para a divulgação do seu projecto de opção:

Declaro que concedo à Faculdade de Medicina da Universidade do Porto (FMUP)



âmbito do Curso de Mestrado Integrado em Medicina.



ficheiro, meio ou suporte, para efeitos de arquivo e acesso.

e a minha Dissertação/Monografia/Relatório de Estágio Profissionalizante seja

colocada no repositório da UP.


direito de usar a obra em trabalhos futuros, os quais são pertença do seu criador intelectual.

Sónia Marina Rocha

(assinatura do estudante)

ECLARAÇÃO PARA O REPOSITÓRIO DA FMUP

TELEMÓVEL

916759610

Das condições abaixo indicadas, seleccione aquela(s) que deverá(ão) ser tomada(s) em consideração

Declaro que concedo à Faculdade de Medicina da Universidade do Porto (FMUP) uma licença





e a minha Dissertação/Monografia/Relatório de Estágio Profissionalizante seja


quais são pertença do seu criador intelectual.

assinatura do estudante)

Projecto de Opção do 6º ano - DECLARAÇÃO DE INTEGRIDADE

Eu, Sónia Marina da Conceição Duarte Rocha, abaixo assinado, nº mecanográfico 040801089, aluno

do 6º ano do Mestrado Integrado em Medicina, na Faculdade de Medicina da Universidade do Porto,

declaro ter actuado com absoluta integridade na elaboração deste projecto de opção.

Neste sentido, confirmo que NÃO incorri em plágio (acto pelo qual um indivíduo, mesmo por omissão,

assume a autoria de um determinado trabalho intelectual, ou partes dele). Mais declaro que todas as

frases que retirei de trabalhos anteriores pertencentes a outros autores, foram referenciadas, ou

redigidas com novas palavras, tendo colocado, neste caso, a citação da fonte bibliográfica.

Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, 16/04/2010

Assinatura: Sónia Marina Rocha

1

Válvula Aórtica Bicúspide: o Passado, o Presente e o Futuro.

Bicuspid Aortic Valve: the Past, the Present and the Future.


Aluna Finalista da Faculdade de Medicina da Universidade do Porto

______________________________________________________________________

Resumo

A Válvula Aórtica Bicúspide (VAB) é a malformação congénita cardíaca mais

comum com uma prevalência de 1% a 2% na população mundial.

Inicialmente, pensou-se que esta patologia era o resultado de uma endocardite

reumática. No entanto, estudos das válvulas auriculo-ventriculares em busca de

estigmas reumáticos afastaram esta hipótese. Existem várias teorias que podem explicar

a génese desta anomalia. A VAB é considerada, frequentemente, uma doença benigna

em idades jovens, porém, devido às suas complicações tanto valvulares quanto

vasculares, resultam numa causa de morbilidade e mortalidade consideráveis nos

doentes mais velhos.

Além dos beta-bloqueadores, existem novos fármacos em estudo, e que

provavelmente serão usados num futuro próximo, para controlar a progressão da

patologia, embora a cirurgia cardíaca continue a ser o tratamento definitivo.

Palavras-chave – válvula aórtica bicúspide, gene NOTCH1, células derivadas da crista

neural cardíaca, fibrilina-1, beta-bloqueadores, cirurgia cardíaca.

______________________________________________________________________

Contactos: Endereço electrónico – [email protected]

Telemóvel – (+351) 916759610

2

Abstract

Bicuspid Aortic Valve is the most common cardiac congenital abnormality

occurring in 1% to 2% of the general population.

The acquired bicuspid valve has been considered by some authors to be a

rheumatic disease consequence. Meanwhile, some recent experimental studies where

atrioventricular valves have been examined for the presence of rheumatic stigmata have

excluded this hypothesis.

There are some theories that can explain the genesis of this disease but actually

Bicuspid Aortic Valve is often considered a benign lesion early in life, but its valvular

and vascular complications result in considerable morbidity and mortality later in life.

Beside beta-blockers, there are some drugs that are being study and may be used

in a nearly future for slower disease progression, although the definitive treatment still

is the cardiac valve replacement surgery.

Key-words – bicuspid aortic valve, NOTCH1 gene, cells from the cardiac neural crest,

fibrillin-1, beta blockers, cardiac surgery.

3

Índice

Introdução e Dados Epidemiológicos……………………………………………………4

Patogénese……………………………………………………………………………….4

Teoria da mutação do gene NOTCH1…………………………………………...5

Teoria das células derivadas da crista neural cardíaca…………………………..6

Achados Moleculares e Histológicos ……………………………………………………6

Diagnóstico………………………………………………………………………………7

Complicações………………………………………………………………………..…...8

Valvulares……………………………………………………………………......9

Vasculares………………………………………………………………………..9

Tratamento…………………………………………………………………………….....9

Médico…………………………………………………………………………...9

Cirúrgico……………………………………………………………………..…11

Progressão da Patologia………………………………………………………………...11

Conclusão……………………………………………………………………………....12

Agradecimentos………………………………………………………………………...13

Bibliografia……………………………………………………………………………..14

Lista de Figuras…………………………………………………………………….......18

4

Introdução e Dados Epidemiológicos

A primeira descrição da Válvula Aórtica Bicúspide (VAB) foi feita, no século

XVI, por Leonardo da Vinci que realizou esboços de válvulas aórticas com duas

cúspides de diferente tamanho e uma rafe central, no centro da maior cúspide (figura 1).

Em 1844, Paget et al constatou a propensão da VAB para desenvolver doença e, 14

anos mais tarde, Peacock et al assinalou a tendência destas válvulas para desenvolver

lesões obstrutivas numa fase inicial e incompetência numa fase mais tardia.

Os estudos de cadáveres de Wauchope et al determinaram que a VAB é a

malformação cardíaca congénita mais comum (1). Com o progresso da imagiologia

cardíaca, no século XX, como o desenvolvimento de técnicas de imagem não invasivas,

foi possível determinar a verdadeira prevalência desta doença. Estima-se que ocorra

entre 1 e 2% na população mundial (2), com predomínio masculino (3) (85% dos

recém-nascidos com VAB são do sexo masculino (4)), em comparação com os 0,8% de

todas as outras patologias cardíacas combinadas. A VAB pode ocorrer em associação

com outras malformações cardiovasculares, incluindo coarctação da aorta (50-80% dos

doentes), interrupção do arco aórtico (36%) e defeito do septo interventricular (20%)

(5). Outras associações incluem síndrome de Marfan (1-2%) (6), síndrome de Turner

(10-12%) (7), patência do canal arterial e anomalias congénitas das artérias coronárias.

Pode ser esporádica ou ocorrer em contexto familiar. A presença de uma VAB

tem uma base genética, com um padrão de transmissão em algumas famílias que sugere

uma transmissão autossómica dominante (8) de penetrância reduzida (2). Mas alguns

estudos apontam que a VAB congénita não é considerada uma malformação hereditária

porque a sua ocorrência em mais do que um membro familiar é pouco frequente apesar

da prevalência elevada desta patologia na população geral (9).

Patogénese

A patogénese da VAB é ainda desconhecida, não havendo conhecimento do

mecanismo exacto que induz à formação desta malformação. A VAB resulta de uma

fusão atípica das cúspides aórticas durante a valvulogénese, não deixando ser um

processo regulado de forma complexa (10). Uns implicam um comportamento anormal

das células derivadas da crista neural cardíaca como possível etiologia, enquanto outros

5

sugerem que uma alteração molecular na matriz extracelular induz uma valvulogénese

modificada.

a) Teoria da mutação do gene NOTCH1

As mutações no gene NOTCH1 são um achado relativamente recente e mostram

como uma alteração genética contribui para anomalias da morfologia valvular e para a

calcificação valvular (11). Provocam uma alteração precoce no desenvolvimento da

parede da aorta e uma deposição tardia de cálcio que causa doença valvular aórtica

progressiva (12).

A via de sinalização do Notch é um mecanismo activado largamente na

diferenciação de diversos órgãos e sistemas, incluindo o músculo, sistema nervoso

central, pâncreas e sistema vascular (13). Na embriogénese cardíaca, participa no

desenvolvimento das válvulas aórtica e pulmonar, aorta e outros grandes vasos (14),

verificando-se que induz a migração de células dos coxins endocárdicos e da geleia

cardíaca para os coxins endocárdicos conotruncais a partir das quais se formam as

válvulas semilunares (15). Mutações num constituinte da via do Notch, o gene

NOTCH1, predispõem a disfunção endotelial e inflamação associadas a calcificação

cardiovascular (16).

O gene NOTCH1 é um factor de transcrição que inibe a diferenciação dos

osteoblastos ao impedir a expressão da família dos factores de transcrição Hrt e,

consequentemente, da via Runx2/Cbfa1. Em condições normais, as proteínas do gene

estimulam a diferenciação dos fibroblastos, logo a síntese de colagénio e elastina.

Perante uma mutação deste gene, há activação da via Runx2/Cbfa1, induzindo a

diferenciação de osteoblastos ao invés dos fibroblastos (figura 2). Pensa-se que as

células das válvulas poderão escapar à diferenciação fibroblástica e seguir a

osteoblástica (11).

Demonstrou-se que as mutações no gene NOTCH1 desempenham um papel

reconhecido em casos familiares de VAB, mas também pode ser observado em cerca de

4% dos casos esporádicos (16). Entretanto, as funções das mutações que ocorrem nestes

casos ainda não foram completamente estabelecidas.

6

Outros factores implicados na estimulação da diferenciação dos fibroblastos em

osteoblastos são os factores aterogénicos. Estudos ecocardiográficos demonstraram que

a esclerose da VAB tem início na segunda década de vida, com evidências de

calcificação a partir dos quarenta anos (17). O mecanismo patológico que culmina na

calcificação da válvula aórtica assemelha-se a um processo aterosclerótico: deposição

lipídica, presença de células inflamatórias e neoangiogénese (18). O’Brien et al

demonstrou uma relação entre factores aterogénicos e as mutações do gene NOTCH1

anteriormente referidas, nomeadamente a oxidação lipídica e a inflamação crónica, na

patogénese da calcificação valvular. Os lípidos oxidados podem induzir a diferenciação

osteoblástica dos fibroblastos através da sobre-expressão do factor BMP2 que activa a

via Wnt/Lrp5/beta-catenina pelo aumento da expressão do factor de transcrição MSX2.

Esta via também pode ser activada por múltiplas citocinas, incluindo a TNF-alfa, IL-1 e

RANKL.

b) Teoria das células derivadas da crista neural

Outra teoria possível é a existência de irregularidades na migração das células da

crista neural que podem ser responsáveis pelas anomalias na válvula aórtica e na

camada média da aorta ascendente, uma vez que ambas estão associadas. Durante a

embriogénese, as células da crista neural migram para o tracto de saída. Mais tarde,

estas células mesoectodérmicas localizam-se entre a aorta proximal e o tronco

pulmonar, participando, provavelmente, na septação do coração (12). Algumas destas

células vão localizar-se nas cúspides das válvulas cardíacas. A fusão dos coxins

endocárdicos direita e esquerda na fase inicial da valvulogénese parece ser o factor

chave na formação da VAB (19).

Achados Moleculares e Histológicos

Alterações em diferentes fases da migração das células da crista neural cardíaca

são responsáveis pela presença de modificações estruturais na válvula aórtica, na

camada média da aorta ascendente e nos vasos do arco aórtico.

7

Como veremos adiante, a VAB está associada ao desenvolvimento de doença

valvular e aórtica, secundárias a alterações histopatológicas conhecidas como necrose

cística da média e fragmentação elástica (20).

As modificações moleculares da matriz extracelular induzem uma valvulogénese

alterada visto que as proteínas desta desempenham um papel relevante como suporte

estrutural para a diferenciação e desenvolvimento normais dos tecidos. De facto, as

proteínas da matriz orientam a diferenciação e formação das cúspides durante a

valvulogénese, nomeadamente as proteínas microfibrilares. A fibrilina-1 é um

componente fundamental da matriz da camada média da aorta (21) e a sua deficiência

nos tecidos vasculares em doentes com VAB induz a produção de metaloproteinases de

matriz que são enzimas que causam destruição com a consequente dilatação da aorta

(22). Para além disto, a produção inadequada de fibrilina-1 pode interromper a formação

das cúspides da válvula aórtica.

Doentes com VAB podem ter um defeito hereditário nos genes que regulam o

processamento de proteínas microfibrilares (22), havendo separação das células

musculares lisas da lâmina elástica com a consequente degradação da matriz e apoptose

celular, enfraquecimento da parede do vaso e dilatação progressiva da aorta (figura 3).

Eventos secundários, como o aumento do shear-stress e processos inflamatórios, que

podem activar as metaloproteinases, podem exacerbar o resultado da deficiência

proteica (23).

Ainda não foram identificadas as alterações nos genes que codificam os elementos

da matriz: embora o gene que codifica a fibrilina-1 possa estar estruturalmente normal,

os elementos transcripcionais que controlam a produção proteica podem estar em

defeito (22).

Diagnóstico

Uma grande parte dos doentes com VAB é assintomática. O achado que levanta a

hipótese de diagnóstico é a detecção de um clique sistólico de ejecção num exame físico

de rotina: doentes mais jovens muitas vezes têm um som de ejecção precoce seguido

pelo clique, enquanto nos adultos os achados à auscultação cardíaca dependem, se

presente, do grau de estenose ou regurgitação aórtica. Numa VAB funcionalmente

8

normal detecta-se um sopro protomesossistólico após um clique de ejecção. Já num

quadro de uma VAB incompetente, o exame físico varia consoante a severidade da

lesão: um sopro de ejecção está tipicamente presente na regurgitação aórtica moderada e

ausente se severa.

Uma radiografia torácica pode fornecer achados significativos de presença de uma

VAB, bem como as suas consequências hemodinâmicas. Perante uma VAB estenótica,

não se detectam alterações a nível do parênquima e da vasculatura pulmonar, mas

poderá ser visível a dilatação da raiz da aorta. No perfil, é possível detectar calcificações

na válvula que é distinta daquela relacionada com o envelhecimento pela existência de

um anel parcial ou completo na ausência ou presença de uma rafe central calcificada.

Perante uma VAB regurgitante, num contexto crónico, poder-se-á detectar um aumento

da silhueta cardíaca bem como uma dilatação da raiz da aorta.

Os achados ecocardiográficos específicos da VAB podem incluir um movimento

valvular sistólico típico (modo M), um encerramento excêntrico da válvula no eixo

longo e uma única linha de junção das duas comissuras em diástole, presença de uma

rafe, redundância dos folhetos e o encerramento excêntrico no eixo curto (figura 4).

A tomografia computorizada (figura 5) e a ressonância magnética (figura 6)

cardíaca corroboram os achados do ecocardiograma, além de fornecerem informação

adicional significativa de eventuais lesões cardiovasculares associadas, sobretudo a

ressonância.

Complicações

Devido à elevada incidência de sequelas, tais como calcificação e disfunção da

válvula aórtica (24, 25, 26), malformações congénitas da aorta (27), dilatação e

dissecção da aorta (28, 29), a VAB é responsável por uma maior morbilidade e

mortalidade na população geral do que as restantes malformações congénitas

combinadas (30).

A VAB é uma causa frequente de estenose aórtica, bem como de regurgitação

aórtica e de endocardite infecciosa. Os doentes com VAB, independentemente da sua

função valvular, têm um risco aumentado de dilatação, aneurisma e dissecção da aorta.

9

a) Complicações Valvulares

A incidência da estenose aórtica em doentes com VAB é de cerca de 15-71% (1),

verificando-se uma frequência mais elevada na população adulta, visto que está

associada a fenómenos degenerativos e à calcificação valvular. Pelo contrário, a

regurgitação aórtica é mais comum em jovens, com uma incidência estimada de 15-20%

(8). A incidência de endocardite infecciosa na população com VAB varia de 10 a 30%

(31), sendo mais frequente em jovens e doentes com válvulas regurgitantes (32).

b) Complicações Vasculares

A dilatação da raiz da aorta está presente em cerca de 50% dos doentes jovens

com VAB funcionante e pensa-se que é um precursor da ruptura e dissecção da aorta

(2). Segundo um estudo da International Registry of Aortic Dissection, a VAB estava

presente em cerca de 9% dos casos de dissecção da aorta e em 13% dos aneurismas da

aorta em doentes com idade inferior a 40 anos.

Tratamento

a) Médico

Estão demonstradas semelhanças entre a VAB e a síndrome de Marfan no que diz

respeito às alterações que ocorrem na raiz da aorta (33), o que fez pensar que os beta-

bloqueadores usados na síndrome também pudessem surtir algum efeito em doentes

com VAB, uma vez que não há dados específicos no que concerne à utilização dos beta-

bloqueadores em doentes com VAB e dilatação da raiz da aorta.

Estes fármacos mostraram-se úteis na diminuição da taxa de progressão da

dilatação da raiz aórtica, adiando a intervenção cirúrgica à aorta e reduzindo o número

de eventos e de mortalidade cardiovascular (33).

Segundo Shores et al o bloqueio profiláctico com os beta-bloqueadores é eficaz na

redução da taxa de dilatação da raiz da aorta e na diminuição de complicações uma vez

que, ao reduzirem o impulso da ejecção do ventrículo esquerdo e a frequência cardíaca,

estes fármacos podem proteger a raiz aórtica (34). Portanto, os beta-bloqueadores

10

podem minimizar ou atenuar o shear-stress, limitando a remodelação da matriz

extracelular e a consequente dilatação da aorta.

Ainda não foram sugeridos valores de cut-off relativamente à dilatação da raiz

aórtica para iniciar a terapêutica médica. A maioria dos estudos recomenda ajustar a

dose do beta-bloqueador com base na frequência cardíaca em resposta ao esforço, sendo

o alvo os cem batimentos por minuto após o exercício sendo o atenolol o fármaco mais

utilizado (34).

Apesar destes avanços, os beta-bloqueadores têm pouco valor em doentes com

VAB, sobretudo naqueles que não possuem dilatação da raiz da aorta.

Estudos mais recentes demonstraram que, provavelmente dentro de dois anos,

poderemos usar as estatinas como potenciais modificadores da história natural da VAB

ao actuar nos mecanismos que contribuem para a progressão da estenose aórtica em

doentes com válvula aparentemente normofuncionante (35). Estes agentes reduzem a

progressão da doença aterosclerótica vascular e valvular (36) pelo que é plausível que

possam vir a ter aplicação prática na VAB. Três razões principais justificam o seu

emprego, a curto prazo, em doentes portadores da VAB, nomeadamente a redução da

fracção colesterol LDL (37), um importante factor de risco para a progressão da

patologia, a limitação da extensão da calcificação valvular aórtica devido aos seus

efeitos anti-inflamatórios e atraso da dilatação da dilatação da aorta ao diminuírem a

produção de metaloproteinases.

Outros fármacos podem ser úteis como os inibidores da enzima conversora de

angiotensina (em alternativa aos beta-bloqueadores, reduzem a apoptose das células

musculares lisas dos vasos e a necrose cística da média) (33), bloqueadores dos canais

de cálcio (para os doentes que não toleram os beta-bloqueadores e os inibidores da

enzima conversora de angiotensina), antagonistas dos receptores da angiotensina II (em

estudos em animais, verificou-se que o losartan corrige as anomalias fenotípicas da

parede da aorta (38)), bem como inibidores das metaloproteinases da matriz (tetraciclina

e doxiciclina) e antagonistas dos receptores da aldosterona (38).

A profilaxia antibiótica é recomendada nestes doentes uma vez que a sua válvula

constitui um factor predisponente para o desenvolvimento de endocardite infecciosa (1).

11

b) Cirúrgico

Uma vez desenvolvidas as complicações associadas à VAB anteriormente

expostas, a intervenção cirúrgica é necessária na maioria dos doentes sintomáticos (35).

A terapêutica padrão, e definitiva, é a cirurgia, uma vez que ainda não existem

alternativas médicas disponíveis capazes de alterar a história natural da doença. A

escolha do procedimento cirúrgico pode ter implicações consoante o estado da aorta,

sendo recomendado a substituição desta quando há uma dilatação superior a quatro

centímetros (40). Contudo, a decisão quanto à melhor escolha nem sempre é linear:

perante um doente jovem com aneurisma da aorta e uma VAB normofuncionante, não

conhecida, o que é que poderemos oferecer como opções terapêuticas? Substituição da

raiz da aorta e da válvula? Ou substituir a raiz da aorta e manter follow-up da VAB?

Progressão da Patologia

A história natural dos doentes com VAB é variável: pode manter-se assintomática

por toda a vida; pode desenvolver calcificação progressiva e estenose; pode desenvolver

regurgitação com ou sem infecção (1). Portanto, a mortalidade e as complicações fatais

estão sobretudo relacionadas com a endocardite infecciosa, intervenções cirúrgicas

cardíacas, insuficiência cardíaca e dissecção da aorta (41).

Foi descrita uma associação entre a orientação dos folhetos da VAB, disfunção da

válvula aórtica e, consequentemente, intervenções cirúrgicas em doentes jovens,

nomeadamente crianças e adolescentes (42). Esta ligação poderá ser influenciada pela

orientação espacial das cúspides da VAB nas propriedades elásticas da aorta, não tendo

qualquer relação com os eventos cardiovasculares (43).

Inicialmente, a morfologia da VAB era classificada como VAB direita-esquerda

ou VAB anterior-posterior (44). Actualmente, consoante a configuração das cúspides, a

VAB é classificada em três tipos, nomeadamente tipo A (fusão das cúspides coronárias

esquerda e direita), B (fusão das cúspides coronária direita e não coronária) e C (fusão

das cúspides coronárias esquerda e não coronária) (45), sendo os tipos A e B os mais

frequentes (46). A importância desta classificação assenta no facto do grau de

severidade da dilatação da raiz aórtica e da degeneração da parede da aorta ascendente

aumentar significativamente em doentes com a anatomia tipo A, em idades jovens (45).

12

Conclusão

A VAB não é apenas uma doença valvular. Há muitas correlações complexas

entre esta malformação cardíaca e as lesões valvulares intrínsecas, bem como uma

aortopatia significativa que pode induzir a uma morbilidade e mortalidade

consideráveis.

Vimos que a VAB é uma malformação que se desenvolve precocemente. Perante

os avanços recentes, será que ao identificarmos genes de susceptibilidade (como

mutações no NOTCH1) poderemos prevenir a VAB?

Análises futuras para detecção de possíveis mutações devem enfatizar as

características genéticas e a avaliação clínica de doentes com VAB de carácter familiar

ou esporádico com vista a identificar associações genótipo-fenótipo.

Sabendo que muitas complicações associadas à VAB são previsíveis e possíveis

alvos de prevenção primária, além do facto desta patologia poder ser hereditária, o

rastreio ecocardiográfico de familiares de primeiro grau de doentes com uma VAB

poder-se-á mostrar útil e eficaz na identificação de potenciais portadores de alterações

cardíacas congénitas. Porém, o teste genético de indivíduos não afectados não costuma

ser aconselhado quando há penetrância genética reduzida.

13

Agradecimentos

O êxito de qualquer projecto que realizamos não depende exclusivamente de nós,

mas também de pessoas sem as quais o resultado final alcançado não seria o esperado.

Assim, agradeço a todos o quanto me ajudaram e apoiaram na elaboração deste

trabalho:

O Professor Doutor Luís Manuel Bastos Moura, meu orientador, pelo apoio, ajuda

e disponibilidade incondicionais;

Os meus pais, António Neves da Rocha e Maria Alice da Conceição Duarte da

Rocha, e o meu namorado, Carlos Daniel da Silva Pinto, por toda a compreensão e pela

leitura deste trabalho;

Os membros do Centro de Educação Médica da Faculdade de Medicina da

Universidade do Porto, nomeadamente a Professora Doutora Maria Amélia Ferraz, por

todas as formações proporcionadas no sentido de nos orientar na elaboração deste

trabalho;

E a todo o pessoal da biblioteca da Faculdade de Medicina da Universidade do

Porto pela ajuda na obtenção de artigos científicos.

14

Bibliografia

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18

Lista de Figuras

Figura 1 – Estrutura anatómica da VAB com as duas cúspides e a rafe (R), uma

estrutura fibrosa presente no local da fusão das duas cúspides da válvula aórtica

[Braverman AC. The Bicuspid Aortic Valve. Curr Probl Cardiol. 2005;90:470-522].

Endotélio

Figura 2 – Representação da calcificação patológica induzida pelas mutações do

NOTCH1 [adaptado de O’Brien KD. Pathogenesis of Calcific Aortic Valve Disease.

Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:1721-1728].

VAB

Diferenciação

fibroblástica

Diferenciação

osteoblástica

Fibroblasto

NOTCH1

Mutado Normal

� Hrt � Hrt

� Runx2/Cbfa1 � Runx2/Cbfa1

Osteoblasto Fibroblasto

Formação de colagénio e elastina � Deposição de cálcio

19

Figura 3 – Esquema representativo da influência das microfibrilas de fibrilina-1 numa

válvula aórtica tricúspide (A) e numa VAB (B) [Adaptado de Fedak WM. Clinical and

Pathophysiological Implications of a Bicuspid Aortic Valve. Circulation.

2002;106:900-904].

Figura 4 – Imagens da VAB no ecocardiograma transesofágico, em sístole (A) e em

diástole (B) [Schulze M, Strasser R. Uni-, Bi-, Tri- and Quadricuspid Aortic Valves. N

Engl J Med. 2006;355:611].

B A

Fibrilina-1

Normal (A) Deficiência (B)

União coesa das células

musculares lisas à elastina e

colagénio

Separação das células musculares lisas

Libertação de Metaloproteinases

Disrupção da matriz extracelular

Perda de suporte estrutural e

elasticidade

Apoptose celular

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Figura 5 – Imagem de uma VAB sem estenose na Tomografia Computorizada


Figura 6 – Imagem de uma VAB estenótica na Ressonância Magnética Nuclear


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Sónia Marina da Conceição Duarte Rocha · para arquivar e tornar acessível, ... XVI, por Leonardo da Vinci que realizou esboços de válvulas aórticas com duas