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1 Algarismo Peso molecular Polioxipropietoglicol 3 950 4 1200 5 1450 6 1750 7 2050 8 2250 Assim, o Pluronic L 44, será líquido (L), terá uma cadeia de polioxipropilenogü-col cujo peso molecular é de cerca de 1200 e contém uma percentagem de 40% de polioxietileno. Se pretendermos saber o peso molecular aproximado daquele Pluronic basta dividir 1200 por ———, o que indica o valor de 2000. 100 Na Tabela XXVIII indicam-se algumas características de vários Pluronics. Tabela Excipientes tensoativos Com menos interesse do que os excipientes anteriores podem utilizar-se massas para supositórios constituídas por misturas adequadas de tensoativos, como Spans, polissorbatos, Myrjs, etc. A maioria das referidas misturas não origina supositórios dotados de consistência adequada e, em muitos casos, a absorção dos fármacos que veiculam é deficiente, muito provavelmente por se ter ultrapassado a concentração micelar crítica do tensoativo. Com o fim de corrigir o primeiro dos citados defeitos, têm-se adicionado aos tensoatívos substâncias várias, como os PEG, as ceras, a lactose, etc. Na Tabela XXIX mencionam-se algumas associações que têm recebido melhor aceitação. Segundo os respectivos autores, estas massas proporcionariam óptima cedência de fármacos hidrossolúveis (fórmula de WHITWORTH e LAROCCA), dispersar-se-iam rapidamente no líquido da ampola retal (fórmulas de WARD), seriam adequadas para a preparação de supositórios destinados a climas quentes (fórmula de K.EDVESSY e REGDON), etc. Entretanto, a prática leva-nos a não recomendar o uso dos intermédios citados, senão em caso de absoluta necessidade. O emprego dos Myrjs e Brijs tem sido também tentado, embora não possamos considerar bons os resultados obtidos. Entre as preparações mais vulgares citamos as seguintes:

Suspensões e generalidades

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Page 1: Suspensões e generalidades

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Algarismo Peso molecular Polioxipropietoglicol

3 950

4 1200

5 1450

6 1750

7 2050

8 2250

Assim, o Pluronic L 44, será líquido (L), terá uma cadeia de polioxipropilenogü-col

cujo peso molecular é de cerca de 1200 e contém uma percentagem de 40% de

polioxietileno. Se pretendermos saber o peso molecular aproximado daquele

Pluronic basta dividir

1200 por ———, o que indica o valor de 2000. 100

Na Tabela XXVIII indicam-se algumas características de vários Pluronics. Tabela

Excipientes tensoativos

Com menos interesse do que os excipientes anteriores podem utilizar-se massas para

supositórios constituídas por misturas adequadas de tensoativos, como Spans,

polissorbatos, Myrjs, etc.

A maioria das referidas misturas não origina supositórios dotados de consistência adequada

e, em muitos casos, a absorção dos fármacos que veiculam é deficiente, muito

provavelmente por se ter ultrapassado a concentração micelar crítica do tensoativo. Com o

fim de corrigir o primeiro dos citados defeitos, têm-se adicionado aos tensoatívos

substâncias várias, como os PEG, as ceras, a lactose, etc.

Na Tabela XXIX mencionam-se algumas associações que têm recebido melhor aceitação.

Segundo os respectivos autores, estas massas proporcionariam óptima cedência de

fármacos hidrossolúveis (fórmula de WHITWORTH e LAROCCA), dispersar-se-iam

rapidamente no líquido da ampola retal (fórmulas de WARD), seriam adequadas para a

preparação de supositórios destinados a climas quentes (fórmula de K.EDVESSY e

REGDON), etc. Entretanto, a prática leva-nos a não recomendar o uso dos intermédios

citados, senão em caso de absoluta necessidade.

O emprego dos Myrjs e Brijs tem sido também tentado, embora não possamos considerar

bons os resultados obtidos. Entre as preparações mais vulgares citamos as seguintes:

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Myrj 5 1 . . . . . . . . ..........91,5 g

Cera de abelhas...............3 g

Aerosol OT. . . . .............0,5 g

Água. . . . . . . . . . . ...........5

Que apresenta um p.f. de 49-51°C e que tem a vantagem de poder utilizar maior quantidade

de cera, sempre que os fármacos diminuam demasiadamente a consistência da massa, e

Tween 61 ... .. .. .. .. . .. .. .. .. . .. .. .. .. . .. .. .. .. .. .. .. .. 50 g

Brij 35 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20 g

Óleo de amendoim hidrogenado . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30 g

Que funde a 37-38°C, mas é um excipiente misto (lipossolúvel-hidrodispersível), como o

proposto porWHITWORTHe LAROCCA.

Ainda no domínio de misturas de excipientes hidrodispersíveis com oleossoluveis,

KORBER propôs uma massa assim constituída:

Glicerina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 230 g

Massa Estarinum BC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 260 g

Aerosil. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 g

Cremophor EL. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 g (')

O excipiente é obtido misturando o Cremophor na massa Esrarinum à fusão e incorporando

no conjunto a mistura do Aerossol com a glicerina.

PRISTA e colaboradores sugeriram, também, a utilização de uma mistura constituída pela

associação de 43,3 g de PEG 6000 com 55 g de massa Estarinum BB e 1,7 g de

polissorbato 80, a qual permite a cedência lenta, mas progressiva, dos fármacos veiculados.

Adjuvantes para supositórios

Ao lado dos intermédios ou excipientes para supositórios são de referir as substâncias que,

com frequência, é necessário empregar como corretores daquelas preparações. São

numerosas as finalidades dos adjuvantes para supositórios, pois podem ter como objetivo a

conservação dos excipientes e princípios ativos (oxidações, hidrólises, isomerizações), a

correção do ponto de fusão ou da retratilidade da massa, a coloração da fórmula, etc.

Page 3: Suspensões e generalidades

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Corretores do ponto de fusão e da consistência

Interessando a correção do ponto de fusão, principalmente para os excipientes

lipossolúveis, parece poderem conseguir-se misturas que fundam adequadamente, quer por

associação de vários tipos do mesmo excipiente (caso das massas comercializadas), quer

por junção de produtos que endureçam a consistência do excipiente (ceras, espermacete,

ácido esteárico, parafina, álcool cetílko, etc.), ou que lhe diminuam o ponto de fusão (óleos,

glicerina, água, sorbitol, PEG líquido).

O Cromophor é um óleo de rícino com radicais polioxietilénicos inseridos nos seus

gliceridos, sendo fabricado pela BASF (Badische Anilin und Soda Fahrik).

Assim, para os supositórios que incorporem compostos como as essências, hidrato de

cloral, cânfora, etc., pode haver necessidade de corrigir o ponto de fusão e a consistência

por meio de endurecedores, como os que mencionámos. Para os supositórios cujo ponto de

fusão e dureza sofre considerável elevação por influência de determinados fármacos, como

o óxido de titânio e o óxido de zinco, há vantagem em diminuir a sua consistência por

intermédio da incorporação de líquidos, como os atrás aludidos.

Quando se trate de excipientes hídrodispersíveis, pode haver, também, necessidade de

utilizar plastificantes para que os supositórios apresentem a consistência adequada. Assim,

os polietilenoglïcóis são, frequentemente, adicionados de 6-12% de 1,2,6-hexanetriol que,

além de conferir viscosidade à preparação, se mistura intimamente com aqueles e lhes

regula a sua dureza.

Corretores da viscosidade e tixotropia

Já atrás acentuámos que uma das propriedades importantes dos excipientes é

apresentarem elevada viscosidade à fusão. Esta característica, que impede a sedimentação

dos pós insolúveis a incorporar no excipiente, é especialmente útil se este apresentar

elevada tixotropia, já que a facilidade de gelificação se opõe à queda das partículas sólidas

na massa.

Entretanto, como também já vimos, uma viscosidade e tixotropia excessivas opõem-se à

difusão dos fármacos do excipiente para a mucosa, retardando a absorção daqueles.

Page 4: Suspensões e generalidades

4

De um modo geral, a viscosidade dos excipientes hidrodíspersíveis, como os

polioxietilenoglícóis, (o PEG 4000, em solução a 50% e a 25°C, tem uma viscosidade de 90-

120 cPo), é superior à dos excipientes lipossolúveis à fusão (a manteiga de cacau, a 40°C,

tem uma viscosidade de 39,6-43,1 cPo). Por este facto, compreende-se que sejam os

excipientes lipossolúveis aqueles que carecem de adjuvantes capazes de incrementar a sua

viscosidade. O monoestearato de alumínio, substância altamente tixotrópica, utiliza-se para

o mencionado fim, em concentrações da ordem de 1-3%.

Na prática, a incorporação de alguns fármacos pode oferecer certas dificuldades, pois nem

sempre se consegue uma perfeita homogeneização. E o que sucede com fármacos muitos

ativos, que se empregam em pequena concentração nos supositórios, pelo que se

recomenda que sejam previamente distribuídos em pós inertes (lactose, sacarose) ou

dissolvidos em veículos, como o álcool, o éter ou a água. Assim, com o fármaco prepara-se

uma diluição em lactose, por exemplo, e é a mistura (eventualmente corada para se garantir

a perfeita homogeneidade) que se dispersa no excipiente. Outras vezes procede-se à

dissolução do fármaco no éter (como acontece com o etilcanforato de bismuto ou o

canfocarbonato de bismuto) ou no álcool, que se eliminam pelo calor, durante as operações

de fusão do excipiente.

WENNING recomenda a incorporação de alguns pós em intermédios líquidos, sugerindo o

Miglyol 812 (ver 2.° vol.). A própria parafina líquida pode revelar-se um adjuvante de

interesse, desde que não seja utilizada em elevada concentração.

Conservantes

Em muitos casos, ou porque os supositórios apresentem elevado conteúdo hídrico, ou

porque os f ar maços veiculados constituam bom meio de cultura ou eventuais factores de

crescimento microbiano, há necessidade de recorrer ao emprego de conservantes. Estes

podem ser, predominantemente, bactericidas, bacteriostáticos, fungicidas e fungistáticos.

Entre os mais utilizados figuram o poxibenzoato de metilo e o oxibenzoato de propilo,

podendo, porém, utilizar-se quaisquer outros, aceitáveis para uso interno (ver Injetáveis).

Nas massas Lipossolúveis a inquinação microbiana pode traduzir-se em hidrólises,

oxidações e formação de metílcetonas, à custa dos glicerídeos presentes. Os excipientes

hidrodispersíveis, como os polioxietilenoglicóis, conservam-se bem, mas a glicerina

gelatinada pode carecer de conservantes.

Page 5: Suspensões e generalidades

5

Antioxidantes

Os excipientes Lipossolúveis podem rançar facilmente por oxidação, aconselhando—se

protegê-los por intermédio de antïoxidantes, como o ácido nor-di-hidroguaiarético,

butilhidroxianisol, galhatos de octilo e de propilo, alfa-tocoferol, etc. Muitas vezes é benéfica

a associação de um quelante, como o ácido cítrico:

Ácido nor-di-hidroguaiarético. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0,05 %

Acido cítrico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0,5 %

ou

Galhato de propilo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0,05 %

Ácido cítrico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0,5 %

Emulgentes

O emprego de emulgentes na preparação de supositórios pode ser desejável quando o

excipiente seja lipossolúvel. De facto, parece, teoricamente, que a" presença de um

tensioativo favorecerá a formação de uma emulsão no líquido retal, havendo melhor contato

entre a mucosa e os fármacos veiculados nos supositórios. Parece, também, que só os

emulgentes de O/A seriam os adequados para promoverem um contato mais íntimo e uma

absorção mais rápida, isto porque são as emulsões de fase externa aquosa as que mais

facilmente são absorvidas. Contudo, a presença de um tensioativo pode entravar os

fenómenos de absorção, pois, desde que se ultrapasse a sua concentração micelar crítica,

pode haver formação de micelas que adsorvem o fármaco, tornando mais lenta a sua

difusão.

Os emulgentes de A/O estão, a priori, contraindicados para promoverem boa absorção retal,

facto por que, em regra, apenas se utilizam para supositórios de ação tópica.

Entre os agentes emulsivos de O/A empregados em supositórios citamos: lecitinas, sabões

de trietanolamina (pH próximo da neutralidade), dioctilsulfossuccinato de sódio (Aerosol OT)

e pulissorbatos. Estes últimos, se bem que otimamente tolerados, são os menos indicados

para incentivar a absorção, quer pelo facto de serem de natureza não iónica, quer ainda

pela facilidade com que originam soluções miceiares. Como emulgentes A/O citamos o

colesterol, Spans e lanolina ou suas modificações, como o Lantrol (Malmstrom Chemicals

Corp).

Page 6: Suspensões e generalidades

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Corantes

Muito embora a prática da coloração dos supositórios seja extremamente limitada, pode

apresentar algum interesse pelas razões que a seguir indicamos: — A coloração pode

sugerir e até harmonizar-se com um dado efeito terapêutico.

Assim, por exemplo, uns supositórios corados de verde sugerem drogas com a mesma cor,

como o pinheiro e o eucalipto, compreendendo-se que o doente possa relaciona-los com o

efeito medicamentoso por elas exercido. Deste modo, os supositórios para o tratamento das

afecções bronco-pulmonares, que tantas vezes contêm eucaliptol, terpineóis e outras

essências, poderiam apresentar-se corados de verde. Uns supositórios destinados a

combater hemorragias das veias hemorroidaís poderiam ser corados de vermelho, etc.

A coloração poderia ainda servir para diferençar, fácil e rapidamente, supositórios do

mesmo princípio ativo, apresentado em diversas concentrações.

Por último, a coloração dos supositórios poderia destinar-se apenas àquelas preparações

que contivessem princípios dotados de elevada toxicidade.

Seja qual for o fim com que se pratica a coloração, importa lembrar que apenas se podem

utilizar como corantes aqueles produtos considerados inócuos para a alimentação. A maioria

desses compostos é solúvel na água e insolúvel nos lipídeos, apresentando carácter

aniônico típico. Como, por outro lado, os excipientes lipossolúveis são os que mais

frequentemente se utilizam, a prática da coloração depara com algumas dificuldades

técnicas. Com efeito, torna-se necessário dispersar finamente o corante no excipiente, ou

modificar lhe as suas características de solubilidade, de modo a que se dissolva nos

intermédios gordos.

O primeiro modo de proceder é o mais corrente e, como é lógico, baseia-se na utilização de

tensíoatívos poderosos que elevem suficientemente o E H L da massa.

De tal modo que a dispersão do corante se efeitue de forma adequada. Entre os tensioativos

tem-se utilizado o polissorbato 80 que, como material não iônico, cria menos dificuldades do

ponto de vista das incompatibilidades originadas. Emprega-se a 0,5%, sendo suficiente para

dispersar em 98,5 g de excipiente, constituído por glicerídeos semissintéticos, l g de solução

aquosa de corante a 5%, (ver lista de corantes autorizados, no 1.° volume desta obra, pág.

797). Para a preparação, mistura-se o excipiente à fusão com a solução de corante

adicionada do polissorbato.

Uma modificação da técnica descrita consiste em utilizar um excipiente fortemente corado

pelo processo indicado, do qual se mistura, por fusão, no momento do emprego, uma parte

alíquota com excipiente não corado.

Page 7: Suspensões e generalidades

7

A transformação do corante hidrossolúvel em lipossolúvel pode conseguir-se fazendo-o

complexar com saís de amónio quaternário, de acordo com a técnica sugerida por

BALATRE et al.

Para a sua execução faz-se reagir o corante hidrossolúvel (l ml de solução aquosa a 0,5%

do corante) com um sal de amónio quaternário (por exemplo, 20 ml de solução aquosa de

biocidan a 1%) a pH superior a 7 (conseguido por adição de 2 ml de carbonato de sódio

anidro, a 10%). Juntam-se, então, 5 ml de clorofórmio, agita-se vigorosamente e separa-se a

camada clorofórmica, onde se deve ter dissolvido o complexo corado que se formou. A

solução clorofórmica separada, que corresponde a uma concentração em corante de 0,1%,

é, em seguida, misturada com igual peso de dióxido de titânio. Evaporado o clorofórmio,

obtém-se um resíduo de corante adsorvido pelo óxido de titânio, o qual é perfeitamente

solúvel nos intermédios gordos.

Esta é a técnica habitual para a transformação de um corante hidrossolúvel em lipossolúvel.

Nós próprios temos tido bons resultados utilizando os corantes permitidos para a

alimentação pela legislação em vigor, e fazendo-os complexar, a pH 9, com uma solução de

cloreto de benzalcônio. As concentrações do corante e do sal de amónio quaternário que

temos utilizado são, respectivamente, 0,5 % e l %, empregadas na proporção de 1:20.

Pode dispensar-se o uso do dióxido de titânio, procedendo à junção da solução clorofórmica

diretamente ao excipiente, Para isso, toma-se um peso de excipiente igual ao que se

empregaria de dióxido de titânio, segundo a técnica de BALATRE, e juntasse-lhe, à fusão, a

solução clorofórmica previamente concentrada a um volume muito pequeno.

Elimina-se o clorofórmio por aquecimento, auxiliado com o vazio.

Entre os corantes permitidos pela nossa legislação são adequados à obtenção de

complexos a tartrazina, o Amarante e a indígotina.

MÜNZEL e FULLER propuseram a obtenção de supositórios corados com várias

tonalidades de amarelo e alaranjado, empregando, como pigmentos, os carotenoides. Estes

autores recomendam que os carotenoides sejam protegidos da oxidação por meio de

antioxidantes inócuos, como o a-tocoferol, (0,01-0,03%), podendo, para a sua dissolução no

excipiente, recorrer-se ao uso de cossolventes, como o clorofórmio. A concentração do

carotenoide deve ser da ordem de 0,1 % e os supositórios com ele corados devem ser

mantidos em lugar fresco e ao abrigo da luz.

Na Fig. 8 dá-se uma ideia esquemática da técnica de coloração de supositórios por

intermédio dos carotenoides.

Page 8: Suspensões e generalidades

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I—Solução do corante

A-tocoferol............................................10-30 mg

Carotenoide...........................................100 mg

Dissolva em 0,5-1 ml de C13CH

II — Excipiente gordo (a 40-50°C) 10 g Misturar Evaporar o C13CH, a 40-50°C

III — Solução gorda, corada e concentrada.

IV — Excipiente gordo (a 40-50°C) q.b.p. 100 g Misturar e deixar arrefecer

V — Excipiente gordo corado, contendo 0,1% de carotenoide.

Esquema de fabricação de 100 g de massa lipofílica e corada (0,1 % de carotenoides), para

supositórios SCHRENZEL e HESS referem, ultimamente, o uso de pigmentos que se

suspendem em massas lipofílicas ou hidrófilas e se pulverizam até obtenção das partículas

de 1-2 de diâmetro. O método em causa, segundo os seus autores, seria preferível à técnica

que utiliza os carotenoides.

Preparação de supositórios

A preparação de supositórios pode levar-se a cabo por dois processos fundamentais: por

fusão, em que se misturam ou dissolvem os princípios medicamentosos no excipiente

fundido, vasando-se, então a massa líquida em moldes adequados; por compressão, em

que se misturam intimamente os excipientes raspados com os fármacos e se comprime a

massa obtida nos alvéolos de uma máquina apropriada.

Destes processos, sem dúvida alguma que o primeiro é o mais vezes empregado, pois alia a

certa rapidez de preparação mais fácil homogeneização das massas e, até, menores

inconvenientes de alteração dos constituintes dos supositórios. Qualquer que seja, porém, o

método seguido há que considerar diversos aspectos do problema antes de passarmos à

descrição das técnicas a utilizar. De facto, é importante a escolha do excipiente, o cálculo da

quantidade necessária para a preparação, a calibração dos moldes dos supositórios para o

tipo de massa que se vai empregar, etc.

Page 9: Suspensões e generalidades

9

Escolha do excipiente

Para lá da inocuidade dos excipientes e da sua compatibilidade com os princípios

medicamentosos e adjuvantes, a preparação de supositórios obriga a uma escolha criteriosa

dos intermédios, tendo em vista a finalidade a que os supositórios se destinam. Assim, um

excipiente para supositórios de ação local não deve servir para veiculares fármacos

destinados a serem absorvidos sistemicamente, havendo ainda diferenças se o efeito

farmacológico a exercer deve manifestar-se imediatamente ou de forma sustentada.

Outro aspecto que interessa considerar é a influência física exercida pelos fármacos nas

características de fusibilidade ou dissolução do excipiente, bem como o comportamento dos

supositórios em relação à aderência aos moldes. De facto, pode a retração operada por

arrefecimento ser muito pequena, obrigando à lubrificação prévia dos moldes com corpos

gordurosos ou com soluções saponosas. Recentemente, tem-se tentado, embora sem

grandes resultados, o revestimento dos moldes com teflon (poütetrafluoroetileno), que é um

material plástico conhecido pelas suas propriedades antiadesívas. . .

Calibração dos moldes

Qualquer que seja o processo de preparação dos supositórios, estes são obtidos,

habitualmente, por moldagem em formas (fusão) ou em alvéolos de uma matriz

(compressão).

Nas circunstâncias referidas, o processo de enchimento daquelas cavidades é inteiramente

volumétrico, compreendendo-se que o peso de cada supositório seja função do volume de

massa (excipiente com fármacos e adjuvantes) aprisionada. Isto significa que a densidade

da massa vertida nos moldes irá condicionar, em última análise, o peso dos supositórios e,

assim, impõe-se que se proceda à calibração daqueles. Em regra, os moldes que se

encontram no comércio estão calibrados para intermédios, como a manteiga de cacau, cujas

densidades andam à volta de 0,9. A utilização de excipientes de muito diferente densidade,

como acontece com os polietilenoglicóis ou com a gelatina-glicerinada, em que aquela

característica tem um valor da ordem de 1,2, obriga a corrigir o volume de massa averter ou,

o que é o mesmo, obriga a empregar moldes de capacidade apropriada, sem o que se

alteraria o peso dos supositórios.

Por outro lado, é frequente a variação da capacidade de molde para molde, o que obriga à

sua verificação, sempre que se usam moldes novos ou se muda de excipiente.

A calibração é uma operação extremamente simples, que consiste em fundir o excipiente

para os moldes em ensaio, deixando solidificar e retirando, depois, os supositórios

Page 10: Suspensões e generalidades

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formados, que se pesam individual e rigorosamente. O ensaio tem significado se se fizerem

cerca de 20 pesagens, o que permite determinar o peso médio (X) pela relação entre a

soma dos pesos individuais (X) e o número de pesagens (N) feitas.

O desvio padrão será dado por s = \ J - , em que que S A* corresponde ao somatório dos

quadrados das diferenças entre o peso de cada supositório e o peso médio. O coeficiente de

variação para cada molde —s(rel) —obtém-se dividindo o desvio padrão pelo peso de cada

supositório e exprimindo em percentagem : s(rel) = - X 100

Na prática, o coeficiente de variação não deve ultrapassar 4,5%.

Cálculo da quantidade de excipiente

Para preparar supositórios importa conhecer a quantidade de fármaco ou fármacos a utilizar,

determinando-se, também, a quantidade de intermédio necessária. De uma forma simplista,

parece que a quantidade de excipiente pode calcular-se por subtração entre o peso final que

o supositório deve apresentar e o peso dos fármacos que contém. Sendo, contudo,

volumétrico o enchimento dos moldes, compreende-se que a forma de resolução apontada

só é aceitável quando sejam idênticas as densidades dos fármacos e do excipiente.

Se, na prática corrente, pequenos desvios entre as referidas densidades têm pouca

importância, o que leva em muitos casos a trabalhar como se indicou, diferenças

acentuadas entre as densidades dos fármacos e excipientes podem originar alterações

substanciais na concentração em princípios ativos dos supositórios. Suponhamos, por

exemplo, que pretendemos preparar supositórios de do volume de massa (excipiente com

fármacos e adjuvantes) aprisionada. Isto significa que a densidade da massa vertida nos

moldes irá condicionar, em última análise, o peso dos supositórios e, assim, impõe-se que

se proceda à calibração daqueles. Em regra, os moldes que se encontram no comércio

estão calibrados para intermédios, como a manteiga de cacau, cujas densidades andam à

volta de 0,9. A utilização de excipientes de muito diferente densidade, como acontece com

os polietilenoglicóis ou com a gelatina-glicerinada, em que aquela característica tem um

valor da ordem de 1,2, obriga a corrigir o volume de massa a verter ou, o que é o mesmo,

obriga a empregar moldes de capacidade apropriada, sem o que se alteraria o peso dos

supositórios.

Por outro lado, é frequente a variação da capacidade de molde para molde, o que obriga à

sua verificação, sempre que se usam moldes novos ou se muda de excipiente.

A calibração é uma operação extremamente simples, que consiste em fundir o excipiente

para os moldes em ensaio, deixando solidificar e retirando, depois, os supositórios

formados, que se pesam individual e rigorosamente. O ensaio tem significado se se fizerem

Page 11: Suspensões e generalidades

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cerca de 20 pesagens, o que permite determinar o peso médio (X) pela relação entre a

soma dos pesos individuais (X) e o número de pesagens (N) feitas.

O desvio padrão será dado por s = \ — - v *i j V N l > em ^ ^ue corresponde ao somatório

dos quadrados das diferenças entre o peso de cada supositório e o peso médio. O

coeficiente de variação para cada molde —s(rel) - obtém-se dividindo o desvio padrão pelo

peso de cada. Supositório e exprimindo em percentagem: s(rel) - - X 100 A. ;

Na prática, o coeficiente de variação não deve ultrapassar 4,5%.

Cálculo da quantidade de excipiente

Para preparar supositórios importa conhecer a quantidade de fármaco ou fármacos utilizar,

determinando-se, também, a quantidade de intermédio necessária. De uma forma simplista,

parece que a quantidade de excipiente pode calcular-se por subtração entre o peso final que

o supositório deve apresentar e o peso dos fármacos que contém. Sendo, contudo,

volumétrico o enchimento dos moldes, compreende-se que a forma de resolução apontada

só é aceitável quando sejam idênticas as densidades dos fármacos e do excipiente.

Se, na prática corrente, pequenos desvios entre as referidas densidades têm pouca

importância, o que leva em muitos casos a trabalhar como se indicou, diferenças

acentuadas entre as densidades dos fármacos e excipientes podem originar alterações

substanciais na concentração em princípios ativos dos supositórios. Suponhamos, por

exemplo, que pretendemos preparar supositórios de e, para 1000 supositórios,

careceríamos de 1820 g de manteiga de cacau, e nos 2700 g, valor a que a simples

subtração entre o peso dos supositórios e o peso dos fármacos nos induziria.

Tabela XXX Densidades de várias substâncias em relação à manteiga de cacau

(densidades aparentes, comparadas ou relativas)

Acido bórico

Acido benzóico

Acido gálhico

Acido salicílico

Acido tânico

Acetaco de chumbo

Aloína

Alúmen

Bálsamo do Peru

1,5

1,5

2,0

1,3

1,6

2,5

1,3

1,7

1,1

Extracto de hamamélia

Fenol

Hidrato de cloral

Ictiol

Iodeto de chumbo

Iodeto de potássio

Iodeto de mercúrio

Iodoformio

Oleato de zinco

1,6

0,9

1,3

1,1

10,0

4,5

4,0

4,0

0,9

Page 12: Suspensões e generalidades

12

Bórax

Brometo de potássio

Carbonato de bismuto

Cera de abelhas

Clorïdrato de morfina

Cloridrato de quinina

Eucaliptol

Extrato de beladona

2,0

2,2

4,5

0,9

1,6

1.2

1,0

1,3

Ópio

Oxido de zinco

Salicilato de bismuto

Salol

Santonina

Snbnitrato de bismuto

Sulfato de zinco

1,4

4,5

4,0

4,5

1,0

1,3

6,0

2,5

2,8

A Tabela XXX, como se compreende, é também válida para os excípientes cuja densidade

seja sensivelmente igual à da manteiga de cacau, designadamente massas Witepsol,

Suppocíre, Estarinum, Massupol, Supane, etc.

Contudo, não é só pelo processo indicado que podem calcular-se, com certo rigor, as

quantidades de excipiente a empregar na preparação de supositórios. BÜCHI introduziu um

outro método que envolve a utilização do chamado fator de deslocamento ou fator de

substituição, característica que pode definir-se como a quantidade de excipiente, em

gramas, que corresponde ao volume ocupado por l g de princípio ativo. Trata-se, afinal, de

uma grandeza que é dada pela relação entre a densidade do excipiente e a densidade do

fármaco e, por isso, o fator de deslocamento de um dado fármaco é o inverso da sua

densidade aparente em relação ao mesmo excipiente.

Do que se disse resulta que o peso de intermédio calculado em função dos valores do fator

de substituição é obtido pela expressão:

Peso do excipiente = Peso do supositório —(pf + p ' f + p "f " + •- p n f n ) em que p, p', p" e

pn são os pesos dos fármacos por supositório e f, f, f" e f" os respectivos fatores de

deslocamento para o excipiente em causa.

Suponhamos, por exemplo, que pretendíamos preparar 500 supositórios de 2,5 g contendo

cada um 0,2 g de ácido acetilsalicílico, 0,1 g de fenacetina e 0,02 g de cafeína.

Suponhamos, ainda, que pretendíamos utilizar massa Witepsol como intermédio e que os

fatores de deslocamento dos compostos citados eram, respectivamente, de 0,63, 0,60 e

0,48. O peso de excipiente, para um supositório, seria dado por:

2,5 g — (0,2 X 0,63 + 0,1 X 0,60 + 0,02 X 0,48) = 2,5 - 0,196 = 2,304 g e, portanto, para 500

supositórios teríamos 1152 g de intermédio Witepsol.

Page 13: Suspensões e generalidades

13

O prático dispõe de numerosas tabelas com os valores de fatores de deslocamento de

variados fármacos, muitas delas fornecidas pelos próprios fabricantes de excipientes. O

Comentário à Pb. H. V inclui algumas dessas tabelas, referidas também por BÜCHI e

transcritas em livros da especialidade. Entretanto, pode calcular-se facilmente, para

qualquer fármaco e excipiente, o fator de substituição desde que se opere do seguinte

modo:

Preparar 4 supositórios, constituídos exclusivamente por excipiente puro; seja, por hipótese,

13,6 g o seu peso; nas mesmas formas preparar outros 4 supositórios mas agora

constituídos por % partes, em peso, de excipiente e por l/4 parte do fármaco em ensaio; seja

17 g o seu peso; nas circunstâncias referidas, V4 parte de 17 g, isto é, 4,25 g pertencem ao

fármaco e o restante (12,75 g) ao excipiente; assim, os 4,25 g de fármaco ocupam o mesmo

volume que 13,6 g-12,75 g = 0,85 g de excipiente e, portanto, o fator de deslocamento será

dado por 0,85:4,25 — 0,2.

A Tabela XXXI reproduz os valores dos fatores de deslocamento de vários produtos em

relação a diversos excipientes.

Neste ponto é importante que acentuemos que os diversos fatores de deslocamento

descritos para as drogas são valores aproximados e não rigorosos. Por esse facto é, por

vezes, diferente o fator de substituição do mesmo produto, segundo a tabela consultada,

não correspondendo com frequência, exatamente, ao inverso da densidade aparente.

Atendendo a que, salvo para substâncias muito densas, o fator de deslocamento é da ordem

de 0,7 (valor médio para a maioria dos compostos), NEUWALD e BOHLMANN propõem o

emprego dessa constante e sugerem sempre uma sobrecarga de 10% nos produtos, a fim

de serem compensadas as quebras habituais de fabrico.

A fórmula preconizada é a seguinte: Peso do excipiente = 1,1 X Peso do supositório — 1,1 X

X (P X 0,7 + P' X 0,7 + P" X 0,7 + - P11 X 0,7)

12.2.1.2.5.4.

Técnica operatória

Os supositórios podem preparar-se por fusão e por compressão, embora por vezes se

empregue um processo misto de fusão-pressão.

Antigamente eram obtidos por rolagem, preparando-se um cilindro do género dos Magda

leões pululares, o qual se cortava em tamanho adequado, arredondando-se, depois, as

extremidades dos pequenos cilindros cortados.

Page 14: Suspensões e generalidades

14

Preparação por fusão

Remontando ao século XVIII, a fusão dos excipientes com incorporação dos princípios

medicamentosos constitui um dos métodos mais adequados para preparar supositórios,

mais homogéneos e mais estáveis do que o método de compressão.

A fusão dos excipientes deve fazer-se a temperatura o mais baixa possível, a fim de evitar

alteração por decomposição e aparecimento de formas meratastáveis, difíceis de solidificar.

E boa técnica fundir cerca de 2 /i do excipiente a temperatura inferior a 40°C, ajuntar o 1 / $

restante, previamente triturado com os fármacos, e verter nos moldes, a temperatura

próxima da do ponto de solidificação (com a manteiga de cacau a cerca de 28°C).

Se os princípios medicamentosos são solúveis no excipiente, o processo de fusão não

apresenta qualquer dificuldade, desde que não se exerçam aquecimentos exagerados.

Entretanto, os fármacos insolúveis podem sedimentar irregularmente na massa à fusão,

originando supositórios heterogéneos. Este perigo minimiza-se se o intermédio for muito

viscoso e tixotrópico quando fundido. Os poüetüenoglicóis além de serem bastante viscosos,

têm a vantagem de solidificar a temperatura elevada. Para os excipientes lipossolúveis, a

adição de 2 % de monoestearato de alumínio melhora a viscosidade e a tixotropia.

A adição de pós aos excipientes gordos pode fazer-se por dois processos, isto é,

diretamente ou com o concurso de cossolventes ou dispersantes. No primeiro caso é

conveniente incorporar os produtos ativos em parte do excipiente fundido, misturando,

depois, o restante intermédio fundido ou raspado. Como cossolventes e dispersantes

empregam-se a água, éter, álcool, glicerina, propilenoglicol, clorofórmio, etc. Algumas vezes,

o dissolvente é eliminado pelo calor, durante a mistura, como acontece com o éter e com o

clorofórmio.

Se os princípios medicamentosos são solúveis na água basta proceder à sua dissolução em

pequena quantidade de veículo, a qual se incorpora no excipiente lipó-filo, originando

emulsões (A/O), ou hidrodispersível, onde produz soluções ou dispersões.

Em regra, os extratos são dissolvidos na glicerina e as soluções glicéricas dispersas nos

excipientes.

Na prática, é conveniente não levar a fusão até ao ponto de transparência, sendo preferível

a chamada fusão em creme, que, além de proporcionar uma massa mais viscosa, tem a

vantagem de evitar a formação de estados merastáveis no intermédio, com as

subsequentes demoras de solidificação.

Preparada a massa, convém que seja passada através de um tamis de malha apertada, e

então vazada em formas ou moldes adequados, deixando-se solidificar e, eventualmente,

auxiliando-se a solidificação por arrefecimento a temperatura muito baixa.

Page 15: Suspensões e generalidades

15

Os moldes são de formato variado, podendo ser feitos de metal (duralumínio, bronze, latão,

aço inoxidável, etc.) ou de plástico (polietüeno, PVC, poliestireno, etc.), esta última solução

permitindo, mesmo, constituir a embalagem final dos supositórios.

Os moldes de metal apresentam diferentes comportamentos em relação à aderência das

massas, parecendo que uma boa liga deva conter: 3,5-4,5% de cobre, 0,4-1,1% de

magnésio, 0,3-0,8% de manganésio, menos de 0,5% de ferro, 0,3-0,8% de silício e alumínio

q.b.p. 100.

Os materiais plásticos são preferíveis para evitar a aderência das massas com insuficiente

coeficiente de retração, considerando-se o politetrafluoretileno como um produto anti-

adesivo.

A lubrificação dos moldes é obrigatória sempre que a retração por solidificação da massa

não seja suficiente. Podem usar-se a parafina líquida, óleo de rícino, silicones, soluções

alcoólicas de sabão, soluções aquosas de sulfato de lauril e sódio, etc.

A Ph. Hei. V inscreve o espírito de sabão preparado segundo a fórmula junta, e que constitui

um bom lubrificante para os moldes;

Azeite.. . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Álcool . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Solução de NaOH a 40% Agua . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Embora na indústria a lubrificação seja muitas vezes efetuada com soluções saponinas, esta

prática não é isenta de inconvenientes, pois a alcalinidade dos sabões pode originar a

cristalização superficial de alguns farináceos ou levar à decomposição de outros, como o

ácido acetilsalicílico.

As Figs. 9 e 10 são fotografias de moldes metálicos utilizados para preparar supositórios na

pequena oficina.

Os moldes de material plástico, que têm a vantagem, sobre os precedentes, de servirem

como embalagem para supositórios, são, em regra, constituídos por três partes que

encaixam umas nas outras, como se mostra na Fig. 11.

Um outro processo é o que se esquematiza na Fíg. 12, em que se mostra a obtenção de

supositórios cónicos. Os moldes são, em regra, de polietilenos e a folha de colagem é

também deste material. A preparação de supositórios em escala industrial obriga ao

emprego de aparelhos adequados, com sistemas de aquecimento próprio e providos de

termostatos que assegurem a constância de temperaturas.

Em geral, esses aparelhos são aquecidos eletricamente, ou possuem um sistema de

circulação de água ou óleo (silicones, parafina, etc.), sendo a homogeneidade da mistura

Page 16: Suspensões e generalidades

16

entre o excipiente fundido e os princípios ativos assegurada por meio de agitadores

mecânicos, de velocidade regulável.

Fundamentalmente, são reservatórios de dupla parede, aquecidos, que deixam sair a massa

fundida por meio de uma válvula colocada na parte inferior (Fig. 13)

Em certos sistemas para a preparação industrial de supositórios a fusão da massa faz-se no

vazio, o que elimina o ar, diminuindo as oxidações e as alterações pelo gás carbónico.

Muitas vezes, a massa fundida passa para um homogeneizador e só posteriormente é

vazada nos moldes. Noutros casos a homogeneização é efetuada no mesmo recipiente

onde se fundiu o intermédio.

A massa à fusão pode passar-se por um tamis antes de ser vertida nos moldes, mas

geralmente esta operação é dispensável, se foi perfeita a homogeneização anterior, pois

diminui o rendimento do fabrico.

Os moldes de plástico ou metal fazem-se passar por debaixo do recipiente que verte a

massa {quando não é este que se desloca sobre os moldes mantidos fixos numa

plataforma). A Fíg. 14 representa um dos modelos de moldes usados na indústria.

A massa que se verte nos moldes deve enchê-los completamente ficando em excesso, de

modo a que se forme uma camada superficial com 2-3 milímetros de altura (evita a

formação de chaminés nos supositórios quando a retração é intensa). Essa porção de

massa é retirada por raspagem, após solidificação.

A Fig. 15 representa, em esquema, uma instalação para produção de supositórios por fusão.

O arrefecimento da massa em moldes de plástico é mais lento do que em moldes de metal,

ficando os supositórios com melhores características.

De qualquer modo convém deixá-los arrefecer à temperatura ambiente, durante alguns

minutos, só depois podendo acelerar-se a solidificação por arrefecimento em frigoríficos ou

em túneis refrigerados. Em muitos casos aceita-se o arrefecimento a — 18°C, mas em

outros não pode ultrapassar-se — 2 ou — 3°C, havendo intermédios que não podem ser

arrefecidos.

Na indústria empregam-se moldes metálicos ditos semiautomáticos, que foram concebidos

para serem desmontados rapidamente, permitindo retirar os supositórios no mínimo de

tempo possível.

Alguns desses moldes são providos de dispositivos pneumáticos que, recorrendo ao ar

comprimido, permitem extrair os supositórios automaticamente, os quais se acondicionam

depois nas suas definitivas.

Fig. 12. Molde em plástico para supositórios. Embalagens definitivas.

Flg. 10. Molde metálico para preparar supositórios com forma de torpedo

Page 17: Suspensões e generalidades

17

Fig. 11. Moldes em plástico para supositórios.

A moldagem direta em formas de plástico (polietileno, poliestireno) que podem servir como

embalagem final dos supositórios, é bastante prática e mais económica do que o sistema

anterior, no que diz respeito à rentabilidade do fabrico. Entretanto, estes moldes de plástico

são mais caros do que as embalagens de acondicionamento dos supositórios em acetato de

celulose ou em papel aluminado.

Na Fig. 16 representamos, em esquema, o conjunto das operações que habitualmente se

executam numa produção industrial de supositórios. Os componentes da fórmula, após

pesagem, são misturados e fundidos numa câmara aquecida, de dupla parede. Desse

recipiente passam para uma cuba de fusão termostática que lança a massa fundida nos

moldes dos supositórios.

Estes, seguidamente, são arrefecidos em armário frigorífico, desmoldados e embalados.

As instalações automatizadas permitem que estas operações se sucedam sem interrupção,

mediante sistemas de carris transportadores e de tapetes rolantes.

São numerosas as máquinas destinadas à produção de supositórios por fusão, havendo

modelos que permitem uma cadência de 4000-4500/hora, enquanto que outros horários de

10000-12000 supositórios.

Page 18: Suspensões e generalidades

18

Suspensões e Generalidades

Suspensões são sistemas heterogéneos em que a fase externa ou contínua é líquida ou

semi-sólida e a fase interna ou dispersa é constituída por partículas sólidas insolúveis no

meio utilizado. O diâmetro médio das partículas pode variar, segundo os casos, desde cerca

de O, l u, até algumas centenas de micra. Se a fase externa for dotada de pequena

viscosidade pode observar-se que partículas suspensas apresentam movimento browniano.

Em farmácia, as suspensões são utilizadas com três finalidades principais, isto é, para uso

oral, para aplicação tópica na pele e nas mucosas ou para administração parenteral. O seu

emprego justifica-se por várias razões, designadamente pela insolubilidade dos fármacos

nos veículos habitualmente usados, pelo mau sabor que os compostos podem apresentar

em solução ou no estado de pó, ou pelo facto de se pretender prolongar uma ação

medicamentosa, retardando-se a absorção de um fármaco por via injetável, por exemplo.

Assim, algumas drogas, como o acetato de cortisona e a hidrocortisona e seus ésteres, são

insolúveis nos veículos habituais. Certas substâncias apresentam um sabor muito

desagradável, diminuindo o gosto que produzem à medida que diminui a sua solubilidade, o

que tem levado a preparar suspensões dos seus derivados menos solúveis. É o que sucede

com o tanato de quinina e com o palmitato de cloranfenicol, que se empregam sob a forma

de suspensão, para substituir, respectivamente, o sulfato de quinina e o cloranfenicol, mais

solúveis e amargos do que aqueles derivados.

A preparação de suspensões injetáveis corresponde, muitas vezes, à necessidade de se

obterem ações farmacológicas mantidas por maior lapso de tempo, constituindo exemplo

desta aplicação os injetáveis de derivados da insulina, os injetáveis de penicilina ligada à

procaína ou à N-N'- dibenziletilenodiamina, e as medicações parenterais constituídas por

esteroides administrados sob a forma de grandes cristais dispersos em meio aquoso.

Muitas vezes acontece que as substâncias medicamentosas se tornam quimicamente mais

estáveis quando administradas em suspensão. A penicilina-procaína é menos alterável do

que a penicilina G livre sob a forma de sal sódico ou potássico; o ácido acetilsalicílico, em

suspensão, hidrolisa-se em menor grau do que quando dissolvido; o acetato de 6-rx-

cloroprednisona, que é solúvel em propilenoglicol, destrói-se facilmente em solução,

utilizando-se de preferência as suas suspensões em parafina liquida, muito menos

alteráveis.

Se é aparentemente fácil preparar suspensões, a obtenção de uma forma farmacêutica que

satisfaça cabalmente às necessidades da terapêutica atual pode revestir-se de dificuldades

diversas e envolve um conhecimento perfeito da física da dispersão. Efetivamente, uma

suspensão, como uma emulsão, representa um sistema termodinamicamente instável, isto

Page 19: Suspensões e generalidades

19

é, as partículas dispersas, em razão da sua grande superfície e energia livre, tendem a

agrupar-se de modo a que seja reduzida a área inicial que apresentam e assim o seu nível

energético. Numa suspensão líquida haverá, pois, tendência para as partículas sólidas se

unirem umas às outras, floculando ou originando agregados mais firmes que sedimentam e

que não são susceptíveis de serem novamente suspensos.

Do ponto de vista galênico, interessa obter suspensões que não depositem rapidamente e

que se possam reconstituir com facilidade por agitação. Interessa ainda que a dispersão

operada por agitação origine um produto de aspecto homogéneo, em que se não observe a

presença de quaisquer aglomerados de partículas. Importa, finalmente, que não se verifique

crescimento dos cristais durante a armazenagem. Numa palavra, é preciso que as

suspensões sejam fisicamente estáveis.

Das exigências assinaladas se compreende que além da concentração desejada, do

tamanho dos cristais escolhidos, da viscosidade e da densidade da fase dispersante e dos

aditivos eventualmente juntos, a temperatura de armazenagem, a própria agitação durante o

transporte, etc., podem influir grandemente na qualidade do medicamento obtido.

Se às exigências gerais assinaladas adicionarmos as impostas pelo tipo de administração a

que se destina esta forma farmacêutica, compreenderemos plenamente as dificuldades que

surgem na correta preparação de suspensões.

Assim, numa suspensão para uso oral, o tamanho das partículas dispersas pode

condicionar a facilidade de absorção ou a predominância de uma ação local no intestino,

mas o diâmetro das partículas influi também na rapidez de efeito de um medicamento

injetado ou na ação terapêutica de um preparado dermatológico.

O diâmetro das partículas suspensas' é ainda importante numa suspensão parenteral, já que

partículas demasiado volumosas podem obstruir a agulha com que aquela seja injetada, e

partículas muito pequenas podem não produzir a ação prolongada que eventualmente se

pretenda.

Uma suspensão demasiado viscosa pode não fluir livremente da boca do frasco onde se

acondiciona ou da agulha da seringa com que se administra. Também, quando uma

suspensão se destina à aplicação cutânea ou nas mucosas, é importante que a sua

viscosidade permita que seja facilmente espalhada pela superfície afetada a cobrir, mas não

deve ser tão móvel que não seja retida nessa mesma superfície. Uma forma deste tipo deve

ainda secar rapidamente, promovendo a formação de uma película protetora da área

afetada.

Finalmente, não esqueçamos que na preparação de muitas suspensões é obrigatória a

esterilização, a qual pode criar problemas dificilmente solucionáveis, até porque os

Page 20: Suspensões e generalidades

20

microrganismos se podem desenvolver no interior dos cristais suspensos e aí resistem à

destruição pêlos meios compatíveis com a estabilidade do sistema.

No presente capítulo iremos ocupar-nos das suspensões em geral, tratando em pormenor

da preparação das suspensões destinadas ao uso oral.

No segundo e terceiro volumes desta obra abordaremos a preparação das suspensões

utilizadas por via parenteral e ocular e para aplicação dérmica.

Aspectos físicos das suspensões

Se as partículas sólidas dispersas numa suspensão fossem constituídas por esferas com o

mesmo diâmetro e de superfície perfeitamente lisa e se a fase dispersante apresentasse as

propriedades dos líquidos newtonianos, seria fácil discutir as leis físicas que governam a

estabilidade das suspensões.

Infelizmente, não se verifica nenhuma destas condições e por isso será mais árdua a nossa

tarefa.

Os principais aspectos teóricos que julgamos dever considerar, com o objectivo de dar as

bases para a preparação racional das suspensões, são os seguintes: flutuação das

partículas suspensas; velocidade e modo de sedimentação; crescimento dos cristais;

redispersibilidade.

Flutuação das partículas suspensas

Sempre que se põe em contato um líquido com um sólido nele insolúvel, podem ocorrer três

situações diferentes:

1.° — O líquido espalha-se sobre o sólido, deslocando os gases adsorvidos e molhando-o

completamente;

2.° — o líquido não molha o sólido, mas permanece sobre ele tomando o aspecto de gotas

ou a forma lenticular;

3.° — o líquido espalha-se parcialmente, formando um ângulo de contato definido com o

sólido.

A terceira hipótese é a mais vulgar na prática, tendo-se desenvolvido o conceito de ângulo

de contato ou de molhabilidade como um meio de traduzir a facilidade com que os líquidos

se espalham sobre as superfícies sólidas.

A molhabilidade é tanto maior quanto menor for o ângulo de contato e se este ultrapassar o

valor de 90°, quando um corpo sólido hidroinsolúvel é posto em contato com a água, diz-se

Page 21: Suspensões e generalidades

21

haver hidrorrepelência, sendo aquele considerado como hidrófobo. Pelo contrário, se, nas

referidas condições, o ângulo de contacto é agudo, o corpo sólido insolúvel é denominado

hidrófilo.

De modo semelhante, quando os sólidos hidrófilos são imersos em veículos apoiares, como

os óleos, observa-se certa óleorrepelência. Aos compostos sólidos facilmente molháveis

pêlos óleos e dissolventes apoiares chamaremos oleófilos ou lipófilos.

A Fig. 347 mostra, em esquema, ângulos de contato desde O até 180°.

Há vários sólidos susceptíveis de serem molhados por solventes polares ou apoiares, mas

observa-se sempre um certo carácter preferencial e, assim, quando uma substância se

mistura com uma fase e se adiciona a outra fase, durante a mistura nota-se que é expelida a

fase menos molhante.

Por exemplo, o óxido de zinco é molhado mais eficazmente pelo azeite do que pela água,

mas esta molha-o melhor do que a parafina líquida.

Quando, na preparação de uma suspensão, as partículas sólidas não são suficientemente

molhadas pela fase dispersante, observa-se que tendem a flutuar, aglomerando-se junto à

superfície do líquido. Este fenómeno, que é uma consequência do elevado ângulo de

contato sólido-líquido, depende, como é lógico, da tensão interfacial e das tensões

superficiais do sólido e do líquido.

Pode escrever-se:

.

Em que 0 é o ângulo de contato e ys yL são, respectivamente, as tensões superficiais do

sólido (') e do líquido e YSL é a tensão interfacial sólido-líquido. Daqui se conclui que a

molhabilidade de um sólido pode ser incrementada pela diminuição da tensão interfacial e

da tensão superficial da fase líquida, conseguindo-se uma molhabilidade total quando o

segundo membro da equação citada iguala o primeiro.

A acção principal dos agentes molhantes consiste em diminuir o ângulo de contato entre a

superfície sólida e o líquido. São compostos que adicionados à água ou a outros líquidos

favorecem a substituição de uma interfase sólido-ar, por uma interfase sólido-líquido.

Devem ter as seguintes

Propriedades: 1.° concentrarem-se na interfase sólido-líquido e reduzirem o ângulo de

contato (diminuição da tensão interfacial);

Page 22: Suspensões e generalidades

22

2.° difundirem-se rapidamente do líquido para a interfase sólido-líquido. Muitos agentes

molhantes facilitam a molhabilidade dos sólidos pela água ou pelas soluções aquosas,

sendo então chamados umectantes por alguns autores (2). Empregam-se na preparação

das suspensões, embora a sua escolha deva ser extremamente criteriosa dada as

limitações impostas pela sua possível toxicidade, em especial no caso dos medicamentos

injetáveis. Além disso, para que um agente molhante atue eficientemente é necessário que

confira ao sistema um equilíbrio hidrófilo-lipófilo compreendido entre 6 e 9.

Alguns agentes molhantes tipicamente hidrófilos aumentam a afinidade dos sólidos para os

óleos mais eficientemente do que para a água. Trata-se de um fenómeno a que se recorre

na indústria das tintas, empregando-se para isso certas atuirias alifáticas ou compostos

alifáticos de amónio quaternário. Estas substâncias fixam-se à superfície das partículas

sólidas pelos seus grupos hidrófilos e dispõem os grupos hidrófobos no sentido de repelir a

fase aquosa. Daqui resulta que as partículas sólidas ficam mais hidrófobas do que

inicialmente, tornando-se, por isso, mais facilmente molháveis pelos óleos e veículos pouco

polares.

Na preparação de suspensões pode interessar, portanto, a inclusão de agentes molhantes

capazes de evitarem o referido fenómeno da flutuação. Entre os molhantes mais

correntemente utilizados citamos numerosos tensioativos, como os polissorbatos, os Myrjs,

o sulfato de lauril e sódio, o dioctilsulfossuccinato de sódio e, de um modo geral, os agentes

emulsivos do tipo O/A.

Como molhantes que favorecem o contato entre as partículas sólidas e os óleos, poderemos

referir o monoestearato de alumínio, os Spans, etc. No entanto, não só o . Infelizmente não

é possível determinar a tensão superficial dos sólidos, admitindo-se, no entanto, que é

semelhante à que apresentam quando fundidos.

(2) É corrente considerarem-se como equivalentes as expressões molhante e umectante.

Preferimos, à semelhança da literatura norte-americana e inglesa, reservar o termo

umectante para as substâncias capazes de relerem água numa dada preparação

farmacêutica, opondo-se assim à evaporação natural daquele líquido. Estão nestas

circunstancias a glicerina, o propilenoglicol e o sorbitol a 70% que, com alguma frequência,

se empregam na preparação dos cremes (pomadas de tipo emulsão O/A).

Molhantes mas, igualmente, outras substâncias constituídas por macromoléculas fortemente

hidrófilas (carboximetilcelulose, goma arábica, etc.) ou compostos hidrófilos insolúveis em

água (bentonite, hidróxido de alumínio, Aerossol, etc.) são susceptíveis de atenuarem a

tendência para a flutuação que as partículas sólidas possam, eventualmente, manifestar. Na

Tabela CXXIII indicam-se os ângulos de contato entre vários líquidos de tensão superficial

conhecida e dois sólidos pouco energéticos, a 20°C.

Page 23: Suspensões e generalidades

23

Tabela CXXIII. Ângulos de contacto entre vários líquidos e a parafina sólida ou o polietileno

Líquidos (*) Parafina sólida Polietileno

Água (y L = 73) 108 , 94

Glicerol (y L = 63) 96 w

Formamida (y L = 58) <- 91 77

Benzeno (y L = 29) 24 Espalha-se

n-Hexadecano (y L = 28) 28 »

n-Decano (y L = 24) 4 "

(*) YL expresso emerg/cm!

A avaliação prática do grau de molhabilidade das substâncias tem sido intentada por

diversos processos, pouco rigorosos e objectivos. Assim, DRAVES propôs um ensaio

empírico que se baseia na determinação do tempo que leva a imergir um fragmento de

algodão cardado na solução em estudo. Por seu turno, ZACEK preconiza um processo que

se fundamenta no facto seguinte: uma dada quantidade de pó passa através de uma gaze

hidrófila, juntamente com um líquido, se este o molhar. Pela avaliação da percentagem de

pó que atravessa a gaze, em condições padronizadas, pode apreciar-se o seu grau de

molhabilidade.

Sedimentação

Na preparação de uma suspensão é necessário que as partículas se encontrem

homogeneamente dispersas no veículo por um período de tempo satisfatório e que sejam

facilmente ressuspensas após deposição. Ora, numa suspensão, as partículas tendem a

depositar, o que se deve à ação da força da gravidade sobre elas exercida. É claro que

quanto menor for o tamanho e a densidade das partículas e mais viscosa se apresentar a

fase dispersante, mais lenta será a deposição. A lei de STOKES, já aplicada a outras

formas, como as emulsões, se bem que não seja verdadeira para as suspensões

farmacêuticas, é ainda uma das mais exatas expressões matemáticas que se pode utilizar

para traduzir o fenómeno. Efetivamente, esta lei só é realmente válida se o meio de

dispersão ocupar um volume infinitamente maior do que o ocupado pela fase dispersa, se a

fase dispersa for constituída por partículas esféricas de superfície lisa, se as partículas não

Page 24: Suspensões e generalidades

24

tenderem a aglutinar-se, mantendo-se isoladas, se forem desprezíveis os efeitos eléctricos

entre as partículas sólidas e o líquido dispersante, etc.

Compreende-se que as suspensões, especialmente em razão da elevada concentração da

fase dispersa, não sigam inteiramente a lei de STOKES. HIGUCHI aplicou a equação de

KO7.ENI às suspensões concentradas, admitindo que a sedimentação das partículas

sólidas se processava de acordo com o fluxo de escoamento dos líquidos através de uma

camada porosa (ver pág. 70). Para efeitos práticos e com certa aproximação, poderemos,

contudo, servir-nos da lei de STOKES e assim admitir que a taxa de sedimentação se a

proxima de zero à medida que a diferença entre a densidade das partículas sólidas e do

líquido dispersante tende a anular-se, que as partículas suspensas diminuem de tamanho e

que a viscosidade da fase líquida aumenta.

Nas circunstâncias referidas, pode pensar-se que seria suficiente reduzir as partículas

suspensas a dimensões coloidais para que se evitasse praticamente a sedimentação, mas

além dessa solução nem sempre ser possível (por alterar, por exemplo, a biodisponibilidade

desejada), não é, por si só, suficiente.

A densidade das partículas é, em geral, mais elevada do que a da fase líquida, oscilando

para muitos compostos, como os esteroides, entre 1,2-1,3. Seria assim preciso que fosse

incrementada largamente a densidade do veículo, para se evitar a sedimentação. Têm sido

propostas algumas modificações de veículos com essa finalidade, mas essa prática é pouco

aconselhável do ponto de vista farmacêutico. Assim, o sorbitol a 70% pode aumentar a

densidade do meio aquoso até 1,3, mas a viscosidade da fase dispersante obtida é

demasiada (180 centipoise) para muitas suspensões.

Tal como nas emulsões, têm-se utilizado óleos iodados como fase dispersante de

suspensões oleosas. Este processo de incrementar a densidade do veículo só pode servir

quando se preparam suspensões afins com o óleo iodado, como as dispersões de

compostos radiopacos.

O aumento da viscosidade constitui, pois, o processo mais utilizado para impedir a

sedimentação, mas é preciso não esquecer que, enquanto que os líquidos puros têm uma

viscosidade definida, uma suspensão pode apresentar diversos valores de viscosidade,

dependentes do tratamento a que foi submetida. Com a finalidade de esclarecer este

importante problema, passemos em revista as diferentes propriedades do movimento de

vários sistemas Teológicos.

O termo reologia (do grego rheo, escoar, mover e logos, ciência) foi sugerido por BINGHAM

e CRAWFORD e engloba as condições de movimento dos líquidos e de deformação dos

sólidos. A reologia constitui, como se sabe, um importante capítulo da Física, onde é

estudada a viscosidade dos líquidos.

Page 25: Suspensões e generalidades

25

A lei de atrito de NEWTON só é válida para líquidos de composição simples e viscosidade

relativamente baixa. Em líquidos complexos, como as suspensões, intervêm outros fatores

além dos expressos pela lei do atrito. Há, pois, numerosos líquidos não newtonianos que se

classificam em 4 grupos: plásticos, tixotrópicos, pseuclo-plásticos e dilatantes.

A Fig. 348 mostra as características de escoamento de várias substâncias. Da sua análise

observamos que um líquido newtoniano (A), quando sob a ação de uma pressão P, escoa

com uma velocidade (v) que é diretamente proporcional à pressão exercida. Um líquido

plástico (B), nas referidas condições, só apresenta escoamento a partir de uma pressão

mínima, a que se dá o nome de valor de cedência. Este valor é uma constante que

representa, portanto, a pressão mínima necessária para que se inicie o escoamento.

Se a força aplicada é inferior ao valor de cedência, a substância comporta-se corno uma

matéria elástica. O escoamento do tipo plástico está frequentemente associado com uma

estrutura interna que é destruída por agitação, mas se reconstitui pelo repouso. As

substâncias que mostram este tipo de escoamento dizem-se tixoírópicas (C). A bentonite, a

hectorite, o hidróxido de alumínio, o Veegum (') e o Aerossol (') são substâncias tixotrópicas

que quando dispersas em água originam geles por repouso, os quais se tornam líquidos por

agitação (passagem a sole).

O monoestearato de alumínio é uma substância tixotrópica empregada em suspensões

oleosas injectáveis e LESSHAFFT relata o uso da dimetildialquilamónio-hectorite (2) que, ao

contrário da hectorite, é hidrófoba e lipófila. (') Nome registado.

(2) Preparada com o nome de Bentone 38 por National Lead Co. Os grupos alquílicos são

uma mistura entre C18 e C16 numa razão de 70:30, aproximadamente. - • •> . *;

Muitos dos hidrocolóides naturais ou sintéticos (goma adraganta, metilcelulose,

carboximetilcelulose, alginatos, Carbopol 934, etc.) comportam-se, em dispersão, como

líquidos com escoamento pseudo-plástico (D).

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O escoamento do tipo dilatante (E) é apresentado por algumas suspensões com

concentrações muito elevadas de sólidos (pastas, tintas, etc.). Como se vê na Fig. 348, à

medida que aumenta a pressão aumenta a resistência ao escoamento.

Em geral, a velocidade de sedimentação não constitui um problema capital na preparação

das suspensões. Mais importante é, sem dúvida, o modo de sedimentação e as alterações

físico-químicas sofridas pelo sedimento mantido em repouso. É destes dois factos que nos

iremos ocupar seguidamente.

Crescimento dos cristais

Quando os cristais de uma substância se encontram em suspensão num meio • líquido no

qual a substância é parcialmente solúvel, pode observar-se o fenómefïo do crescimento dos

cristais. Para isso é preciso que a concentração na solução seja superior ao coeficiente de

solubilidade da substância. Esta alteração, que corresponde a um dos fenómenos que é

preciso evitar na preparação das suspensões, pode dever-se a variações de temperatura,

ao polimorfismo apresentado pelo composto suspenso e ainda às diferenças de tamanho

dos cristais dispersos. Efetivamente, o abaixamento térmico de uma suspensão pode

diminuir o coeficiente de solubilidade da substância e o polimorfismo afeta também aquela

característica. Do mesmo modo, as diferenças de tamanho dos cristais suspensos

influenciam a solubilidade, sendo esta tanto maior quanto menores forem aqueles.

De facto, o tratamento mecânico a que foi sujeita uma droga para a sua redução a pó é

susceptível de afetar a sua solubilidade, já que se podem ter induzido variações na energia

livre superficial.

A solubilidade aumenta à medida que diminui o tamanho das partículas, de acordo com a

seguinte equação aproximada:

s 2 y V l \

IQO (_______ ______)

Só 2,303 RTr

Em que S é a solubilidade das partículas menores, S0 a solubilidade das partículas maiores,

y a tensão superficial das partículas, V o volume molar (volume em cm3 por molécula-

grama), r e ro os raios das partículas em cm, R é a constante dos gases (8,314 x IO7 erg.

grau^.mol.') e T a temperatura absoluta.

Substituindo o volume molar pela relação entre a molécula-grama e o peso específico (M/p),

obtém-se

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27

S 2 y M i l

log —— = ———————X——X (——— ——),

S« 2,303 RT f r r,

Expressão que algumas vezes toma este outro aspecto, considerando em vez dos raios os

diâmetros das partículas (d e do)

Suponhamos, assim, que pretendíamos que um sólido fosse pulverizado a um grau de

divisão tal que a sua solubilidade aumentasse de 10%, sabendo-se que a respectiva tensão

superficial era de 100 dine. crrr1 e que o seu volume molar era de 50 cm3, trabalhando-se à

temperatura de 27°C. Este exemplo retirado de HILDEBRAND e Scorr. permite ver que

haveria necessidade de dividir as partículas até que o seu raio fosse de 4,2 x 10-" cm:

2 x 100 x 50

2,303 X 8,314 x 10! X (273 + 27) X 0,0414

= 4,2 x IO'6 cm,

Cálculo feito supondo 7/ro desprezável em presença de l Ir e substituindo S/Sa por 1,1 (10%

de aumento de solubilidade).

HIGUCHI descreve com certo pormenor a forma de calcular a diferença de solubilidade

entre cristais suspensos, de diversos tamanhos, baseando-se ainda nas equações

anteriores. Verifica, assim, para uma mesma substância em pó grosso ou dividida em

cristais cúbicos, que a solubilidade aumenta de 8% quando a aresta dos cristais é de 0,1 n,

duplicando o valor inicial se as partículas atingem 0,01 n de aresta.

A Tabela CXX1V mostra a diferença de solubilidade (S) de pequenas partículas em função

do seu raio. O composto experimentado tem um peso molecular de 500 e exibe uma

densidade p = 1. A tensão superficial existente entre as partículas é de

30 erg/cm2.

Raio em micra S

0,01 7 V

0,10 1,12 V'

1,0 1,01

0,10 1,001

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Pelas fórmulas anteriores vê-se também que a diminuição da tensão superficial pode reduzir

as diferenças de solubilidade e, portanto, a tendência para crescimento dos cristais. Assim,

alguns agentes tensioativos podem baixar a tensão superficial de sólidos para a água até

menos de 10 dine.

cm"1, o que ocasiona que se tornem desprezáveis os efeitos induzidos pela variação de

tamanho das partículas. Estas substâncias não eliminam, porém, o crescimento cristalino

devido à presença de formas metastáveis.

As noções deixadas expressas têm particular interesse para a escolha do tipo cristalino ou

amorfo do produto a suspender. Assim, a prednisolona pode obter-se cristalizada do

metanol ou da acetona aquosos. Os primeiros cristais apresentam-se sob a forma de

hidrates, facilmente suspensos na água, enquanto que os segundos, que são anidros,

correspondem a um estado metastável.

O acetato de cortisona é perfeitamente empregado em suspensões aquosas de cristais

aciculares cujo tamanho está compreendido entre 10-30 (i. Para que não haja tendência de

os cristais se aglomerarem e aumentarem de tamanho cristaliza-se o acetato de cortisona

dissolvendo-o num veículo orgânico, como a acetona, o etanol ou o propilenoglicol (nunca o

metanol), adicionando, depois, água à solução. Para fórmulas injetáveis este acetato é

esterilizado, logo de início, a 90°C por 4 dias, a fim de evitar a inclusão de microrganismos

nos cristais que se vão formando. É curioso observar também que o aquecimento só permite

a formação de cristais aciculares, que são os únicos que interessam na preparação

farmacêutica.

Numa suspensão, as partículas maiores tendem a depositar pela ação da gravidade, mas as

partículas de tamanho inferior a 5 (i de diâmetro, quando suspensas na água, apresentam

movimentos brownianos.

Na maioria das suspensões farmacêuticas não se observa este movimento browniano,

mesmo que as partículas tenham dimensões assaz pequenas, porquanto aquelas contêm,

em regra, agentes suspensores, que, elevando a viscosidade da fase dispersante, impedem

a mobilidade das partículas.

Assim, por exemplo, não se notam movimentos brownianos quando as partículas se

encontram dispersas numa solução aquosa de glicerina a 50%, já que é elevada a

viscosidade do meio.

Redispersibilidade

Quando se observa uma suspensão dotada de alguma estabilidade física nota-se que a fase

dispersa está disseminada homogeneamente não havendo flóculos ou agregados. Existe,

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portanto, um estado de dispersão em partículas primárias, dizendo-se que a suspensão está

desfloculada. Esse estado pode ser alterado de uma forma rápida, por simples diminuição

ou anulação da carga eléctrica das partículas, ou de uma forma lenta, devido à formação de

agregados de partículas atraídas por forças de London-Van der Waals.

No primeiro caso, a rápida baixa do potencial zeta (ver pág. 1012) leva a que as partículas

se reúnam em floculo, os quais depositam. Origina-se, assim, um sedimento pouco

compacto, ficando o líquido sobrenadante destituído de partículas e, por isso, perfeitamente

límpido. Diz-se que a suspensão floculou ou coagulou, e o depósito formado é, em regra,

facilmente disperso por simples agitação.

Se, entretanto, não houver baixa do potencial zeta, as partículas acabam, muito lentamente,

por se aproximarem umas das outras constituindo agregados compactos que sedimentam,

deixando sempre a camada do líquido sobrenadante com certa turvação, visto

permanecerem dispersas algumas pequenas partículas. Neste caso fala-se em partículas

desfloculadas.

A Tabela CXXV indica as principais diferenças entre os estados de floculação e de

defloculação.

Tabela CXXV. Propriedades de partículas floculadas e defloculadas numa suspensão

Defloculadas e Floculadas

As partículas existem como entidades sepa- As partículas formam agregados; radas;

A velocidade de sedimentação é lenta; A velocidade de sedimentação é rápida;

Frequentemente o sedimento não se dispersa O sedimento é fácil de dispersar; com

facilidade;

A suspensão mantem-se mais tempo com A suspensão desfaz-se mais rapidamente e o

bom aspecto; o sobrenadante permanece sobrenadante é límpido sempre turvo.

Assim, quando a fase dispersa de uma suspensão sedimenta, esse sedimento pode

corresponder a um estado de floculação ou a uma agregação de outro tipo, constituindo-se

verdadeiros aglomerados tão fortemente aglutinados entre si que é impossível dispersá-los

homogeneamente por agitação. No primeiro caso diz-se que houve floculação da fase

dispersa, enquanto que no segundo se fala de aglomeração e de formação de pasta ou

massa, fenómeno que a literatura anglo-saxónica refere com o nome de «caking».

Vejamos em que diferem, fundamentalmente, estes dois tipos de depósito. As partículas

dispersa podem apresentar, na sua superfície, grupos ionizáveis ou podem adsorver iões da

solução, os quais lhe conferem carga positiva ou negativa. As moléculas dos dissolventes

podem igualmente ser fixadas fortemente nas superfícies das partículas. Estas, ficando

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carregadas eletricamente, são rodeadas por uma «atmosfera iónica» em que predominam

iões de carga oposta. Estes iões formam uma camada eléctrica dupla, consistindo numa

camada à superfície das partículas e numa camada difusa, livremente móvel.

A partícula suspensa com a sua camada eléctrica fixa move-se num campo eléctrico e a

diferença de potencial ao longo da parte difusa da dupla camada é, como já vimos,

designada por potencial zela.

Naturalmente que se esse potencial zeta, positivo ou negativo, for elevado, as partículas têm

pequena tendência a aglutinar, uma vez que se repelem em virtude da carga eléctrica.

Entretanto, este estado de defloculaçào não pode manter-se indefinidamente pois existem

também forças de atração entre as partículas e a gravidade vai obrigá-las finalmente a

sedimentar.

Assim, quando a energia de repulsão é grande, é também elevado o «potencial de barreira»

que se opõe à colisão das partículas. O sistema mantém-se então sem flocular, mas as

partículas, embora lentamente, acabam por sedimentar no fundo do recipiente, agregando-

se de modo a que as pequenas preencham os espaços deixados entre as maiores. À

medida que a sedimentação progride vai-se comprimindo o depósito formado, de tal modo

que se origina um aglomerado que, em regra, não é redispersível.

Consideremos agora a floculação. É estranho que duas partículas suspensas, tendo uma

apreciável «barreira de potencial» entre si, possam sedimentar em conjunto para dar origem

a um floculado. No caso das soluções coloidais, o agente floculante concentra-se na dupla

camada e reduz a repulsão das partículas. No caso das suspensões, existe um mínimo

energético secundário talvez à distância de 1000 a 2000 Â de separação. As partículas

podem aproximar-se umas das outras a esta distância e originarem livremente uma

estrutura na suspensão. Quer isto dizer que as partículas floculadas se encontram

frouxamente ligadas, depositando rapidamente e, por estas razões, redispersam-se com

facilidade por agitação, já que não dão agregados ou aglomerados firmes. Em contrapartida,

as partículas que não floculam depositam mais vagarosamente, mas tendem a formar

sedimentos demasiadamente aglomerados ou aglutinados, os quais não são susceptíveis de

redispersão, mesmo quando agitados energicamente.

A formação de aglomerados ou de agregados não pode ser evitada por diminuição do

tamaniio das partículas ou por aumento da viscosidade da fase dispersante, de acordo com

a lei de STOCKES. Mais ainda, a menor granulometria do pó disperso e o incremento da

viscosidade da fase líquida (valor de cedência, viscosidade, tixotropia) agravam, em regra, a

formação de aglomerados não redispersíveis.

Nestas circunstâncias, é quase sempre preferível preparar suspensões susceptíveis de

flocular, pois nelas não se observa a formação de aglomerados irredispersíveis. Claramente

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que o ideal é obter suspensões dotadas de tendência controlada para a floculação. Sendo

assim, torna-se necessário avaliar o grau de floculação, para o que se têm proposto dois

métodos principais, que iremos, seguidamente, descrever.

Avaliação das propriedades das suspensões

O grau de floculação de uma suspensão pode apreciar-se determinando a relação entre a

altura do sedimento e a altura da fase líquida, ou recorrendo-se à eletroforese.

A primeira técnica consiste em introduzir a suspensão numa proveta e deixá-la depositar até

que não aumente a altura do sedimento. Mede-se então essa altura (Hs) e a altura da fase

líquida (Hl).

A relação Hs/HI indica o volume de sedimentação, ilustrando a Fig. 349 o que acabámos de

dizer.