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Radiofrmacos para diagnstico eterapia

Um radiofrmaco uma subs-tncia que, por sua forma far-macutica, quantidade e quali-dade de radiao, pode ser utilizadano diagnstico e tratamento de seresvivos, qualquer que seja a via deadministrao utilizada. De formamais simples, podemos dizer queradiofrmacos so molculas ligadasa elementos radioativos (radioisto-pos ou radionucldeos), constituindodessa forma frmacos radioativosque so utilizados em uma especiali-dade mdica denominada MedicinaNuclear. Os radiofrmacos so utili-zados em quantidades traos (traa-dores radioativos) com a finalidade dediagnosticar patologias e disfunesdo organismo. Em menor extenso,so aplicados na terapia de doenas,particularmente no tratamento de tu-mores radiosensveis.

Quando a finalidade diagnos-ticar patologias, como por exemplo oinfarto do miocrdio ou uma disfun-

o renal, utiliza-se, na composiodos radiofrmacos, radionucldeosemissores de radiao gama. Aradiao gama uma onda eletro-magntica e, portanto, apresentagrande penetrabilidade nos tecidos ebaixo poder de ionizao quandocomparada s radiaes particu-ladas, representadas pela emisso,pelo ncleo dos tomos radioativos,de partculas alfa ()ou de ngatrons ().O menor poder deionizao da radia-o gama minimiza adose de radiaoabsorvida pelo paci-ente. Radionucldeosemissores de radia-o gama, tais como o tecncio-99m,iodo-123, ndio-111, galio-67 e o tlio-201, entre outros, so utilizados nacomposio de radiofrmacos paradiagnstico.

Quando a finalidade teraputica,o efeito deletrio da radiao utili-zado para destruir clulas tumorais.Nesse caso, os radiofrmacos so

compostos por radionucldeos emis-sores de radiao particulada, ( ou), que possuem pequeno poder depenetrao mas so altamente ener-gticas, ionizando o meio que atra-vessam e causando uma srie deefeitos que resultam na morte dasclulas tumorais. Como exemplo deradionucldeos emissores de radiao utilizados em terapia, podemos

citar o iodo-131, trio-90, lutcio-177, r-nio-188, estrncio-90 e o samrio-153,entre outros.

A maioria dosprocedimentos reali-zados atualmenteem Medicina Nucle-

ar tem finalidade diagnstica. Opaciente recebe uma dose de um ra-diofrmaco composto por um radio-nucldeo gama emissor, e posterior-mente examinado por um equipa-mento capaz de detectar a radiaooriunda do paciente e convert-la emuma imagem que representa o rgoou sistema avaliado. Esses equipa-

Elaine Bortoleti de Arajo

Radiofrmacos so frmacos radioativos utilizados no diagnstico ou tratamento de patologias e disfunes do organismohumano. Vrios radioistopos so utilizados na preparao de radiofrmacos, entre os quais o tecncio-99m (99mTc), queapresenta caractersticas fsicas ideais para aplicao em Medicina Nuclear Diagnstica. Uma vez administrado ao paciente,o radiofrmaco deposita-se no rgo ou tecido alvo e imagens podem ser adquiridas a partir da deteco da radiao provenientedo paciente, utilizando-se equipamentos apropriados. Trata-se de um procedimento no invasivo, que possibilita avaliaesanatmicas, morfolgicas e funcionais. O radionucldeo 99mTc obtido a partir do decaimento radioativo de outro radionucldeo,o molibdnio-99m (elemento pai), podendo ser facilmente disponibilizado, no ambiente hospitalar, a partir de geradores de99Mo-99mTc. O tecncio-99m pode ligar-se a diferentes substratos ou ligantes, por reao de complexao, originandoradiofrmacos com afinidade por diferentes rgos, sistemas ou receptores no organismo. O conhecimento da qumica decomplexao do elemento tecncio de extrema importncia para o desenvolvimento destes radiofrmacos.

radiofrmacos, tecncio-99m, Medicina Nuclear, complexao

Radiofrmacos somolculas ligadas a

elementos radioativos queso utilizadas em umaespecialidade mdicadenominada Medicina

Nuclear

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mentos so denominados cmaras-gama ou cmaras de cintilao, enesse caso adquirem imagens cinti-logrficas em um nico plano. Maspodem ainda estar associados atomgrafos, que permitem a aquisi-o de imagens em cortes, possibili-tando a avaliao de um rgo emtoda a sua profundidade. As imagenstomogrficas em Medicina Nuclearso denominadas SPECT, sigla doingls Single Photon Emission Com-puter Tomography ou seja, Tomogra-fia Computadorizada por Emisso deFton nico. Dessa forma, todo exa-me em Medicina Nuclear inicia-secom a administrao do radiofrmacoou frmaco radioativo. Podemos dizerque o radiofrmaco uma das prin-cipais ferramentas de trabalho domdico nuclear.

Desenvolver e produzir radiofr-macos significa estudar, entre outrascoisas, a qumica da interao entreelementos radioativos e diferentesmolculas (substratos ou ligantes),para a preparao de compostos ra-dioativos com afinidade e especifici-dade por diferentes rgos, sistemasou patologias. Os substratos pararadiofrmacos so geralmente com-postos orgnicos, mas tambmpodem constituir-se de espcies co-loidais ou particuladas, protenas(anticorpos ou peptdeos) ou mesmoclulas, como as clulas vermelhas ebrancas do sangue.

A natureza do ligante geralmentedetermina a especificidade do radio-frmaco. Outras vezes, a ligao doelemento radioativo ao substrato pro-move alteraes nas propriedadesqumicas e, conseqentemente, naspropriedades biolgicas do compos-to. Dessa forma, aps o estudo daligao do elemento radioativo aosubstrato, o desenvolvimento de umradiofrmaco no pode prescindirdos estudos de distribuio biolgicaem animais de experimentao, demodo a determinar a eficcia da distri-buio ou a especificidade biolgica.

Atualmente, o radionucldeo maisimportante para a preparao de ra-diofrmacos com finalidade diagns-tica o tecncio-99m (99mTc).

Ao propor a Tabela Peridica doselementos em 1869, Mendeleev dei-

xou vrios lugares vazios para os ele-mentos at ento desconhecidos epreviu que os espaos abaixo domangans, correspondentes aos n-meros atmicos 43 e 75, seriam even-tualmente ocupados por elementosparecidos a este e, por isso, chamou-os de ekamangans e dvimangans(Murphy e Ferro Flores, 2003).

O elemento de nmero atmico43, que ficava entre o mangans e ornio, foi descoberto em 1937 porCarlo Perrie e Emilio Gino Segr. Apsa Segunda Guerra Mundial, o elemen-to foi batizado com o nome de tecn-cio. Esse nome vem do adjetivo gregotechnetos ou artificial, e foi utilizadopelo fato de o tecncio ter sido o pri-meiro elemento qumico preparadoartificialmente (Murphy e Ferro Flores,2003).

O tecncio (Tc) um metal da se-gunda srie de transio da TabelaPeridica, pertencente famlia 7B, eest localizado entre o molibdnio eo rutnio e entre o mangans e o rnio(Murphy e Ferro Flores, 2003).

MnMo Tc Ru

ReAt o momento, todos os istopos

conhecidos do tecncio so radioati-vos, desde o tecncio-90 ao tecncio-110, e incluem oito pares de ismerosnucleares, entre eles 99mTc-99Tc (Mur-phy e Ferro Flores, 2003). Ismerosnucleares so nucldeos que se dife-renciam apenas pelo seu contedoenergtico. O nucldeo no estadomais energtico (metaestvel), liberaenergia eletromagntica (radiaogama) na transio para um estadoisomrico de energia mais baixa.

O tecncio-99m um radionucl-deo que apresenta caractersticasfsicas ideais para utilizao emMedicina Nuclear Diagnstica: mo-no-emissor gama de baixa energia(140 keV), possui tempo de meia-vidafsico relativamente curto (6,02 h, ouseja, a cada intervalo de 6,02 h a ati-vidade de uma amostra de tecncio-99m decai pela metade), e no emiteradiao do tipo particulada ( ou ).Essas caractersticas fsicas, em con-junto, possibilitam a aquisio de ima-gens cintilogrficas com excelenteresoluo, utilizando-se os equipa-

mentos de deteco de radiaoatualmente disponveis, sem compro-metimento dosimtrico para o pacien-te. Assim, a grande maioria dosradiofrmacos utilizados atualmenteso preparados a partir desse radio-nucldeo (Saha, 1998).

O tecncio-99m produto dodecaimento radioativo do molibdnio-99. Cerca de 87,5% dos tomos de99Mo de uma amostra desintegram-se por emisso de radiao e origi-nam ncleos de 99mTc que, por suavez, desintegram-se por emisso deradiao gama para originar o 99Tc, oqual se desintegra a 99Ru (estvel)(Figura 1) (SAHA, 1998). Dessa forma,99Mo chamado de elemento pai e99mTc de elemento filho. 99Mo e 99mTcformam um par radioativo em equi-lbrio transiente, j que o tempo demeia-vida fsico do pai cerca de dezvezes maior que o do filho. Esse equi-lbrio possibilita a fabricao do siste-ma gerador de radionucldeo de 99Mo-99mTc.

Por meio do sistema gerador de99Mo-99mTc, o elemento tecncio-99mpode ser facilmente disponibilizadono hospital ou servio de MedicinaNuclear. O gerador um sistema fe-chado, composto por uma colunacromatogrfica de xido de alumnio(Al2O3), na qual depositada umaatividade conhecida de 99Mo. 99Modesintegra-se na coluna e origina o99mTc. Fazendo-se passar atravs dacoluna uma soluo salina estril(soluo NaCl 0,9%), coleta-se nolquido eluente somente o tecncio-99m na forma de pertecnetato desdio (Na+TcO4

-), enquanto que o99Mo permanece adsorvido colunade alumina (Figura 2) (Saha, 1998).

Aps um perodo de crescimentoideal (aproximadamente 24 h), ogerador pode ser novamente eludocom rendimento terico mximo de

Figura 1: Esquema de decaimento do99Mo.

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tecncio-99m. A vida til de um ge-rador pode variar de uma semana a15 dias, dependendo da carga inicialde 99Mo. A cada dia, uma atividademenor de tecncio-99m eluda,devido ao prprio decaimento doelemento pai.

Radiofrmacos de tecncio-99mA prpria soluo de pertecnetato

de sdio eluda do gerador constitui-se em um radiofrmaco. Administra-da intravenosamente, permite a aqui-sio de imagens das glndulastireide e salivar, sendo tambm utili-zada em estudos de fluxo sanguneoe pesquisas de sangramento oculto.Entretanto, a grande utilidade dasoluo de Na99mTcO4 est no seu usona marcao de molculas, resultan-do em diversos radiofrmacos comespecificidade por diferentes rgose sistemas do organismo.

Para que ocorra a ligao do ele-mento tecncio s diversas molcu-las, temos que considerar a qumicado elemento, que muito complicadadevido a seus mltiplos estados deoxidao. O tecncio pode apresen-tar estados de oxidao que vo de3, 1 e 1+ a 7+, sendo mais freqentesos estados de oxidao 7+, represen-tados pelos heptaxidos e pelospermetalatos, e 4+, nos dixidos,tetracloretos e halogenometalatos

(Murphy e Ferro Flores, 2003).Na forma de pertecnetato de s-

dio, o Tc apresenta estado de oxida-o 7+, bastante estvel em soluoaquosa. Apesar dessa estabilidade,nesse estado de oxidao o tecnciono pode se ligar s molculas de for-ma a constituir radiofrmacos de inte-resse. Torna-se necessria a reduodo Tc(VII) para estados oxidao maisbaixos, como 3+, 4+ ou 5+ (Murphy eFerro Flores, 2003).

Com base nesses conhecimen-tos, uma srie de reagentes parapronta marcao com tecncio-99mforam desenvolvidos e encontram-sedisponveis comercialmente. Essesreagentes so constitudos pelo ligan-te ou molcula que se pretende ligarao tecncio-99m e por um agente re-dutor, sendo que o mais comumenteempregado o cloreto estanoso(SnCl2). Os ons Sn

+2 promovem a re-duo do Tc+7 para estados de oxida-o mais favorveis incorporaodo metal, que poder se ligar a umaou mais molculas do ligante, forman-do complexos com diferentes nme-ros de coordenao (Murphy e FerroFlores, 2003).

TcO4 + Sn+2 + 8H+ + 1e

Tc+4 + Sn+4 + 4H2O

Contudo, o grau de reduo de-pender de vrios fatores: (1) a rela-o estequiomtrica Sn/Tc; (2) as con-dies em que se realiza a reao;(3) a presena de um ligante; (4) anatureza qumica do ligante e (5) oxi-gnio presente em soluo. As mol-culas dos ligantes, por sua vez,devem apresentar tomos doadoresde eltrons, a exemplo do que ocorrecom as oxotioaminas, que se unemao metal por meio de ligaes comtomos de oxignio, enxofre e nitro-gnio.

Vrios reagentes para pronta mar-cao com tecncio encontram-se

disponveis e so comercializados naforma liofilizada (isentos de gua), esob vcuo ou atmosfera de gs inerte,para conservar as propriedades doagente redutor. Dessa forma, os ser-vios de Medicina Nuclear podemadquirir os reagentes liofilizados parapronta marcao com tecncio-99m,bem como o gerador de 99Mo-99mTc,e realizar a marcao de molculasmomentos antes da realizao dosexames.

Vrias molculas so excelentesligantes para o tecncio-99m comaplicao em Medicina Nuclear dia-gnstica. Uma classe importante deligantes representada por com-postos fosforados como o pirofosfato(H4P2O7), um dmero anidro do orto-fosfato; o etano-1-hidroxi-1,1-bifosfo-nato (HEDP ou EHDP) e o metileno-difosfonato (MDP) (Figura 3) (Murphye Ferro Flores, 2003; Saha,1998;Welch e Redvanty, 2003).

No se conhece ao certo a estru-tura qumica dos fosfocomplexos for-mados pelo tecncio. O MDP-99mTcparece ser um polmero em que cadatomo de tecncio se une a doisligantes e cada MDP coordenado seliga a dois tecncios e, portanto, o Tcfica rodeado por seis tomos de oxi-gnio e o mais provvel que o olig-mero tenha 4-6 centros de tecncio(IV) (Figura 4) (Murphy e Ferro Flores,2003).

O radiofrmaco MDP-99mTc depo-sita-se no osso sadio, com prefern-cia por reas de crescimento sseo.Processos inflamatrios e tumoressseos concentram o radiofrmacoem maior quantidade e podem serfacilmente diagnosticados por meiodas imagens sseas cintilogrficas decorpo inteiro. O radiofrmaco MDP-99mTc um dos mais utilizados emMedicina Nuclear, particularmente napesquisa de metstases sseas empacientes com cncer.

Figura 2: Gerador de 99Mo-99mTc de colunacromatogrfica IPEN-TEC (Fonte: Institutode Pesquisas Energticas e Nucleares IPEN).

Figura 3: Estrutura de compostos fosforados para marcao com 99mTc: pirofosfato(H4P2O7); metileno-difosfonato (MDP); etano-1-hidroxi-1,1-bifosfonato (EHDP).

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O cido dietilenotriamino pentac-tico (DTPA), o cido dimercaptosuc-cnico (DMSA) e o cido glucohep-tnico ou glucoheptonato de sdio(GH) so agentes quelantes quepossuem grupos coordenantes taiscomo amino, tiol, hidroxi ou carboxi-lato (Figura 5) (Saha,1998; Welch eRedvanty, 2003).

No caso do DMSA, os grupamen-tos tiol de duas molculas coorde-nam-se a um tomo de Tc (um com-plexo bis). Em contraste, no GH, doisgrupos hidroxila de cada molculaso responsveis pela complexao(Figura 6) (Murphy e Ferro Flores,2003).

O DTPA interage com o 99mTc redu-zido para formar complexos com car-ga negativa em meio neutro ou leve-mente cido. O estado de oxidaodo 99mTc no complexo no conhe-cido, mas tem sido relatado como III,IV e V ou uma combinao destes.

Os trs radiofrmacos so utiliza-dos em estudos renais. O DTPA-99mTc

utilizado paraavaliar a funode filtrao glo-merular dos rins.DMSA-99mTc eGH-99mTc con-centram-se nocrtex renal eso utilizadosem avaliaesanatmicas emorfolgicas.

O tecncio-99m tambm

forma quelatos com compostos ami-notilicos ou tetraamnicos, resul-tando em complexos lipoflicos queapresentam a propriedade de atra-vessar a barreira hemato-enceflica,distribuindo-se no tecido cerebral. o caso do complexo formado com aetilenodicistena dietil ster (ECD) ecom um derivado propileno aminooxima, denominado HMPAO (Figura7) (Saha,1998; Welch e Redvanty,2003).

Esses complexos possibilitam arealizao de estudos de perfusosangunea cerebral, contribuindo parao diagnstico de morte cerebral, bemcomo na investigao de inmeraspatologias relacionadas ao sistemanervoso central, tais como o mal deParkinson e a doena de Alzheimer.

Um complexo catinico hexacoor-denado de carga final +1 formadoquando seis molculas da isonitrila 2-metoxi-2-isobutil isonitrila (MIBI)ligam-se a um tomo de Tc. O radio-frmaco assim constitudo denomina-

se hexamibi-99mTc(Figura 8) e utiliza-do em estudos deperfuso do miocr-dio para detecode anormalidades

como o infarto do miocrdio(Saha,1998; Welch e Redvanty, 2003).

O tecncio-99m pode tambm seligar a espcies coloidais ou particu-ladas. Colides pr-formados de sul-feto de antimnio (Sb2S3) ou nanoco-loides obtidos a partir de soro albu-mina humana (SAH) podem serposteriormente marcados com 99mTc.

Colides de enxofre ou de estanhoso formados durante a reduo do99mTcO4 em presena de tiossulfato oucloreto de estanho. As preparaescoloidais radiomarcadas so utiliza-das para obteno de imagens do f-gado, bao e medula (Murphy e FerroFlores, 2003).

Partculas maiores, formadas apartir de SAH, podem constituir ma-croagregados (MAA) de tamanho de10 a 90 m que, marcados com 99mTc,so utilizados para mapeamentopulmonar.

Na busca por radiofrmacos cadavez mais especficos, com especialinteresse para o diagnstico de dife-rentes tipos de tumores, vrios radio-frmacos de tecncio vm sendo pro-postos, constitudos de ligantes pro-ticos. Tais protenas so represen-tadas por anticorpos monoclonais epeptdeos que reconhecem algumantgeno de superfcie ou receptorpresente na clula tumoral. Marcadas

Figura 5: Agentes quelantes para marcao com 99mTc: cidodietilenotriamino pentactico (DTPA); cido glucoheptnico ouglucoheptonato de sdio (GH); cido dimercaptosuccnico(DMSA).

Figura 6: Complexo de glucoheptonato desdio (GH)-99mTc.

Figura 7: Complexos lipoflicos de etilenodicistena dietil ster (ECD)-99mTc (direita) e de um derivado propileno amino oxima, HMPAO-99mTc (esquerda).

Figura 4: Estrutura provvel do complexo metileno-difosfonato(MDP)-99mTc.

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Abstract: Radiopharmaceuticals are radioactive compounds used in the diagnostic and treatment of pathologies and dysfunctions of the human organism. A variety of radioisotopes can beemployed in the preparation of radiopharmaceuticals, among which technetium-99m (99mTc), which presents ideal physical characteristics for its application in Diagnostic Nuclear Medicine. Onceadministered to the patient, the radiopharmaceutical is deposited in the target organ or tissue and suitable equipments can acquire images from the radiation emitted by the patient. It is a noninvasiveprocess which allows anatomic, morphological and functional evaluations. 99mTc is obtained from the radioactive decay of molybdenum-99 and can be made available in the hospital from 99Mo-99Tcgenerators. 99mTc can bind to different substrates or ligands, by means of complexation reactions, originating radiopharmaceuticals with affinities for different organs, systems or receptors in theorganism. Knowing 99mTc coordination chemistry is extremely important for the development of these radiopharmaceuticals.Keywords: radiopharmaceuticals, technetium-99m, Nuclear Medicine, complexation

Referncias bibliogrficasCOMET, M. e VIDAL, M. Radiophar-

maceutiques - chimie des radiotraceurset applications biologiques. Grenoble:Presses Universitaries de Grenoble,1998.

MURPHY, C.A. e FERRO-FLORES, G.Compuestos de tecnecio. 1 ed. Mxico:Instituto Nacional de Ciencias Mdicasy Nutricin Salvador Zubirn, 2003.

SAHA, G.B. Fundamentals of nuclearpharmacy. 4 ed. EUA: Springer, 1998.WELCH, M.J. e REDVANTY, C.S. Hand-book of radiopharmaceuticals Radio-chemistry and Applications. Inglaterra:John Wiley & Sons Ltda, 2003.

Para saber maiswww.ipen.br.

Figura 8: Complexo de isonitrila 2-metoxi-2-isobutil isonitrila (MIBI) contendo seis (hexa)ligantes HEXAMIBI-99mTc.

com tecncio-99m e administradasao paciente, essas molculas reco-nhecem e se ligam s clulastumorais, possibilitando o diagnsticoprecoce do cncer bem como oacompanhamento de recidivas ps-tratamento. Tais radiofrmacos sochamados de receptor-especficos(Murphy e Ferro Flores, 2003; Comete Vidal, 1998).

Muitos ligantes foram estudadospara marcao com 99mTc e apresen-tam utilidade real em Medicina Nu-clear Diagnstica. Uma vantageminerente dessa tcnica diagnstica a de ser um procedimento no inva-sivo que possibilita uma avaliaoanatmica ou morfolgica dos rgos

e, principalmente, uma avaliao fun-cional dos mesmos.

A busca pela especificidade nodiagnstico movimenta pesquisas nomundo todo para o desenvolvimentode novos radiofrmacos, com grandeinteresse por radiofrmacos de tecn-cio-99m, em razo das propriedadesfsicas ideais deste radionucldeo,alm da disponibilidade do uso atra-vs dos sistemas geradores e custorelativamente baixo. Nesse sentido, oconhecimento da qumica de coorde-nao do tecncio imprescindvelpara o desenvolvimento de tais radio-frmacos, contribuindo para um dosaspectos do conhecimento multidis-ciplinar envolvido nesta cincia deno-

minada Radiofarmcia.

Elaine Bortoleti de Arajo (ebaraujo@net.ipen.br),farmacutica-bioqumica pela Universidade de SoPaulo, doutora em Tecnologia Nuclear (Radiofarm-cia) pelo Instituto de Pesquisas Energticas eNucleares (IPEN-CNEN) da Universidade de SoPaulo, chefe da Diviso de Pesquisa e Desenvol-vimento de Radiofrmacos do IPEN.

Nota

Portal do Professor de QumicaProfessor de Qumica do Ensino Mdio e Fundamental, consulte o Portal do Professor de Qumica, nas pginas

da Diviso de Ensino de Qumica da SBQ na internet: http://www.sbqensino.foco.fae.ufmg.br/. Neste Portal voc,Professor, encontrar uma srie de recursos para ajud-lo a prepararsuas atividades em sala de aula: poder selecionar questes devestibular das mais diversas Universidades brasileiras e de vriosanos, organizadas por assunto, parar preparar suas provas. Poderelaborar, on-line, tabelas peridicas personalizadas e grficos comas variaes de uma grande quantidade de propriedades em fun-o do nmero atmico, para aqueles elementos que selecionar.Ser capaz de produzir grficos da variao da solubilidade de vriassubstncias com as temperaturas. Em uma outra janela do Portal,voc encontrar explicaes de como essas propriedades forammedidas e quais as tcnicas utilizadas na sua determinao. Poderainda baixar artigos publicados em Qumica Nova na Escola e fazera busca desses artigos por assunto, por autor e por seo. Tam-bm os artigos dos Cadernos Temticos de Qumica Nova na Escolaestaro disponveis em breve, com as mesmas facilidades de buscapor assuntos e por autores.

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