Abstract

O artigo teve como objectivo o estudo da velocidade de enchimento das cpsulas bem como as vibraes inerentes de mquinas com doseadores. Resultados mostram que um aumento da velocidade de enchimento, aumenta as vibraes da mquina que levam formao de um compacto de p. A tremonha de enchimento recolhida pelo tubo doseador maior a elevadas velocidades de enchimento, da existir uma relao entre o compacto de p quando submetida a intensas vibraes e elevadas tremonhas de enchimento.

Introduo

Como principais parmetros que afectam a qualidade de um frmaco, temos as variveis operacionais, as propriedades dos materiais bem como os parmetros de design. Para alm destas temos ainda as condies ambientais tais como temperatura e humidade relativa, bem como as vibraes que embora tenham sido negligenciadas em estudos anteriores, neste o seu impacto tido em conta: na tremonha de enchimento e densidade do p das cpsulas.As mquinas com sistemas doseadores (MG2 continuos motion) contm um tubo doseador no seu interior, onde existe um pisto, este permite a formao de cmaras de volume varivel na base do cilindro. Em primeiro lugar o tubo desce sobre um cama de p (tremonha de enchimento), p este que entra no tupo e preenche as cavidades formando um compacto. Este compacto depois consolidado atravs de uma fora imprimida pelo pisto. O pisto baixa, ejectando o compacto para dentro do corpo da cpsula. A quantidade de p que ir preencher os corpos, pode ser ajustada alterando a posio do pisto no interior do tubo, e alterando a espessura da cama de p. O rendimento de produo de 75000 cpsulas/h (60000-120000 cap/h).Parmetros que afectam a tremonha de enchimento so: compresso do pisto tamanho das partculas textura das paredes do doseador fluidez do pAssim, no estudo: no se aplicou a compresso do pisto estudou-se o efeito do tamanho das partculas foi utilizado apenas um doseador utilizou-se como excipiente o SMCC por apresentar elevada compactibilidade a baixas foras.Este estudo demonstrou que um aumento de six-fold na velocidade e vibrao da mquina MG2 levava a uma compactao do p e a uma maior tremonha de enchimento recolhida pelo tubo doseador.

2. Materiais e Mtodos

2.1. Materiais 4 tipos de MCC (Avicel PH-102, PH-200, PH-301, PH-302; FMC BioPolymer) 1 tipo de SMCC (PROSOLV SMMC 90; JRS PHARMA GmbH) 1 tipo de MCC fornecedor diferente ( VIVAPUR 12; JRS PHARMA GmbH)

Instrumento de difraco laser medir tamanho das partculas Proveta seca e graduado de 100 mL medir densidade areada e densidade areada batida

^ todas medidas 3 vezes (tabela 1) Ps encapsulados em cpsulas de gelatin

2.2. Equipamento de enchimento de cpsulas e medies da tremonha de enchimento

Mquina de enchimento: Labby MG2, Italy (continuous motion) equipada com um tubo doseador (nmero 3 dimetro=4.7mm) cmara de rotao ( pequenas quantidades de p) 3 motores: compressor de ar, bomba de vcuo e motor (1kW)

Para estudar o efeito da velocidade e das vibraes, foram comparadas as condies de 500 cph e vibraes insignificantes com as condies de 3000 cph e o mximo de vibraes permitido por esta mquina.

Volume da Cmara de Dosagem (DC) espao dentro do bico determinada pela posio do pisto, fixo a: 3mm, 6 mm e 12 mm para enchimento das cpsulas com diferentes quantidades de p.

A cama de p manteve-se constant com a profundidade de 32mm na cmara.

Para cada condio experimental so recolhidas e pesadas 100 cpsulas cheias aps um minuto, bem como 100 cpsulas vazias para clculo do desvio padro.

2.3. Laser Doppler Vibrometer (LDV)2.4. Densidade do P nas condies de enchimento das cpsulas Obtida atravs da proveta sobre um disco rotativo interligado com os dentes da bacia de p. Devido a esta proximidade e idntica velocidade de rotao o esperado que a compactao de p tanto na proveta graduada como na bacia de p seja a mesma por estarem sujeitos mesma vibrao. Para alm disso, a profundidade inicial da cama de p igual em ambas (32 mm)A densidade do p na proveta foi obtida aps o funcionamento da mquina de enchimento de cpsulas a determinada velociade durante 10 mins. Grande parte da compactao no cilndro ocorreu no primeiro minuto e sendo depois atingido um estado estacionrio para a densidade (medida trs vezes).As cpsulas para anlise de massa so sempre recolhidas aps o primeiro minuto,

3. Resultados3.1. Medies do LDV As medies foram relizadas pelo LDV com um espelho colocado o mais prximo possvel da cmara rotativa. O sinal obtido foi ento a velocidade de movimento deste em funo do tempo. Aumentando a velocidade de funcionamento (500, 1500, 2500 e 3000 cph) amplificou-se a velocidade de vibrao da superfcie do equipamento.

Estas medies indicam que as partes estticas do quadro de trabalho reverberaram aquando do funcionamento das partes mveis.

Amplificando a velocidade do sinal da fig 3 com FFT (Fast Fourier Transform) obtm-se assim, na fig 4 as frequncias com a resoluo de 1Hz, em que o sinal nunca excede os 400 HZ. Alm disso ao aumentar velocidade de operao da mquina de enchimento de cpsulas de 500-3000 cph o espectro de frequncias torna-se mais complexo passando a ser dominado por frequncias mais baixas. Todavia, a complexidade das interaces entre as diferentes partes do equipamento tornam difcil identificar os efeitos mecnicos que provocam as frequncias da fig 4.

Root Mean Square (RMS) foi utilizada para quantificar a magnitude de sinais temporais, sendo calculada para a velocidade usando as discrete time series da fig 3 e a seguinte equao:

onde: T=t1-t0 periodo de tempo para recolha de dados (16s) tempo entre as amostragens vi velocidade num determinado tempo t.

A RMS para a acelerao foi calculada usando os sinais correspondentes esquivalentes para Equao 1, sendo os reultados apresentados na fig 5, em que se verifica que os valores RMS para a velocidade e acelerao aumentam conjuntamente com a velocidade de operao da mquina de enchimento de cpsulas.

3.2. Efeito da vibrao na densidade do p As medicoes realizadas na proveta mostram que a densidade do p foi afectada pela velocidade de operao e pelas vibraes da mquina de enchimento de cpsulas. Fig 6: bulk density densidade areada 500 cph no ocorreu compactao (densidade do p, na proveta, fixa mquina, idntica densidade areada para todos os ps) 3000 cph compactao significativa (para todos os ps tap density densidade areada batida (referncia para mostrar que maior parte dos ps quando submetidas a > vibraes podem sofrer mais compactao) Avicel 200 excepo porque a 3000 cph atingiu uma compactao igual densidade areada batida.3.3. Efeito da vibrao no contedo da cpsulaO bico de asperso retira da bacia um volume especfico de p, definido pelo dimetro e comprimento da cmara do mesmo. Quando se reduz o tamanho da cmara de dosagem, reduz-se o peso de enchimento. O peso de enchimento resulta assim em vrios tamanhos da cmara de dosagem, referidos na fig 7 (DC=12mm), fig 8 (DC=6mm) e fig 9 (DC=3mm) para 2 velocidades de enchimento diferentes (500 e 3000 cph, respectivamente) para 6 ps.

Figs 7-9 Peso de enchimento aumenta quando na presena de fortes vibraes (significativamente maior para 3000 cph do que para 500 cph)

Por os grficos de barras no permitirem aferir visualmente que o efeito da velocidade e vibrao no peso de enchimento foi na realidade significativo nos casos de Avicel 301 e Vivapur 12, complementou-se ento esta informao com o parmetro estatstico p, calculado para todos os ps e para todas as cmaras de dosagem Valores p usados para avaliar o efeito da velocidade e da vibrao no peso de enchimento, e so vlidos no presente estudo devido ao elevado nmero de amostras disponveis (100 por cada condio experimental ). Evidencia que o efeito da velocidade no foi significativo apenas em 3 casos: Avicel 200 (Fig 7 DC=12mm) Avicel 301 (Fig 8 DC= 6mm ; Fig 9 DC=3mm)

Nos restantes 15 casos o efeito da vibrao foi significativo no peso de enchimento. Maior vibrao Maior densidade do p Maoir quantidade de p recolhida pelo bico de asperso.

ConclusoPresente estudo revela que: Vibraes da mquina de enchimento de cpsulas podem afectar a densidade do p usado na encapsulao e assim, influenciar o peso de enchimento. Como estas eram maiores para 3000 cph, a esta velocidade, o peso de enchimento significativamente maior. Como as vibraes afectam numerosas propriedades dos ps que por sua vez afectam o peso de enchimento e a variabilidade do mesmo, recomendado que a QbD para produtos base de ps: abranja a caracterizao de atributos materiais e condies de processamento e integre variveis ambientais no espao experimental Obtemos, assim uma melhor compreenso das variveis que afectam a qualidade das cpsulas.