TecnologiaFarmacêutica-III - ULisboa

Tecnologia Farmacêutica-IIIAno Lectivo de 2019/2020, 2º Semestre (4º Ano)

Prof. Helena [email protected]

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14ª Aula TeóricaEstabilidade

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14ª Aula Teórica Estabilidade

Definição (GMP)

“Todo o produtor de especialidades farmacêuticas deverá desenvolver um programa deestabilidade escrito e concebido de modo a determinar as características de estabilidadedos produtos comercializados” (GMP)

Cumprimento integral dos requisitos de qualidade, de acordo com as especificações doproduto, até ao termo do prazo de validade (e ratificado pelas autoridadescompetentes).

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Definições

Prazo de ValidadePeríodo de tempo durante o qual a qualidade do medicamento correctamentearmazenado está assegurada. É estabelecido pelos testes de estabilidade

Prazo de UtilizaçãoPeríodo de tempo durante o qual o medicamento pode ser utilizado após aberturaou reconstituição do produto.

Período de Reanálise (ou Re-teste)Período de tempo durante o qual se prevê que uma substância activa se mantenhase acordo com as especificações aprovadas, podendo ser utilizada no fabrico doproduto acabado desde que tenha sido correctamente armazenada.

Ensaios de EstabilidadeBase para, entre outros, a seleção dos materiais de acondicionamento e oestabelecimento do prazo de validade, do prazo de utilização e das instruções dearmazenagem.

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COMMON TECHNICAL DOCUMENT (CTD)

Módulo 3 - Qualidade

3.2.S Drug Substance3.2.S.1 General information(nomenclature, structure, generalproperties)3.2.S.2 Manufacture3.2.S.3 Characterisation3.2.S.4 Control of drug substance3.2.S.5 Reference standards andmaterials3.2.S.6 Container closure systems3.2.S.7 Stability

3.2.P Drug Product3.2.P.1 Description and composition ofdrug product3.2.P.2 Pharmaceutical development3.2.P.3 Manufacture3.2.P.4 Control of excipients3.2.P.5 Control of drug product3.2.P.6 Reference standards andmaterials3.2.P.7 Container closure systems3.2.P.8 Stability

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Instabilidade

Degradação FísicaDegradação QuímicaDegradação Microbiológica

Factores:Material de embalagemLuzpHHumidadeSolventesExcipientesAPI

Alteração:-Caracteres organolépticos-Aspeto-Actividade-Uniformidade de dose-Biodisponibilidade-Impurezas e produtos tóxicos

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Estabilidade no desenvolvimento do produto:

• Composição qualitativa e quantitativa• Preparação/ Formulação• Material de embalagem e fecho• Produto para desenvolvimento clínico

• Controlo API• Controlo excipientes• Controlo do material de acondicionamento primário/secundário

• Fabrico e controlo em processo• Controlo do produto acabado

• Desenvolvimento farmacêutico/ controlo biofarmacêutico

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Estabilidade (USP)

Física – propriedades físicas originais (aspeto, palatabilidade, uniformidade,dissolução e suspendabilidade)

Química – integridade química (doseamento API, impurezas e/ou produtos dedegradação) conforme especificações

Microbiológica – esterilidade ou resistência ao crescimento microbiológico. Eficácia deagentes antimicrobianos, caso estes façam aprte da composição da formulação doproduto acabado.

Terapêutica – manutenção do efeito terapêutico

Toxicológica – não deve ocorrer aumento de toxicidade

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Estabilidade (USP)

Física – propriedades físicas originais (aspeto, palatabilidade, uniformidade, dissoluçãoe suspendabilidade) – dose e biodisponibilidade

Química – integridade química (doseamento API, impurezas e/ou produtos dedegradação) conforme especificações – diminuição da actividade e formação deprodutos tóxicos

Polimorfismos – triglicéridosAdsorção – nitroglicerina, diazepan, insulinaInstabilidade de emulsões, suspensões e outros sistemas heterogéneos“Envelhecimento” – parâmetros farmacotécnicos

Solvólise (hidrólise) – ácido acetilsalicílico, penicilinasOxidação – vitaminas A, C e EFotólise – esteróides, vitaminas e pindololDesidratação – tetraciclinasRacemização - pilocarpina

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Estabilidade (USP)

Ordem de reacção

A ordem de reacção determina a forma do perfil de concentração em função do tempo

Substância activaMedicamento

A constante de velocidade da reacção determina a respectiva inclinação


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• As cinéticas de ordem zero, primeira e segunda ordem sãoas mais frequentemente encontradas em estudos deestabilidade de medicamentos

• Reacções mais complexas podem ser igualmenteobservadas

• Para estimativa do prazo de validade de um medicamento,as alterações de concentração, em geral não vão além dos10% ou 20% de flutuação, pelo que a ordem de cinética setorna algumas vezes pouco importante

• Geralmente as estimativas de prazo de validade baseiam-se em cinéticas de ordem zero ou 1ª ordem pelo que setorna importante analisar outros efeitos sobre estas duascinéticas

Estabilidade (USP) – Instabilidade Química


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Um catalisador pode exercer o seu efeito através de interacções covalentes ou não covalentes com os reagentes distinguindo-se diferentes tipos:

} Catálise ácida específica} Por protão solvatado (H+ em solução aquosa)

} Catálise básica específica} Por anião hidroxilo

} Catálise ácida geral} Por outro protão ácido (ácido de Bronsted)

} Catálise básica geral} Por base de Bronsted (outra diferente de hidroxilo) actuando como

aceitador de protões (partilhando par de electrões com o protão)} Catálise nucleofílica

} Catálise por base (nucleofílica) actuando por partilha de par electrónico com o átomo (geralmente carbono)

} Catálise electrofílica} Catálise por ácido de Lewis (ex. ião metálico) actuando como aceitador de

par de electrões

Tipos de Catálise


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} A velocidade das reacções em soluções aquosas éfrequentemente muito dependente do pH da solução,geralmente como consequência de processos catalíticos

} O estudo da dependência do pH no que se refere àsvelocidades de reacção, pode fornecer informação importantesobre o mecanismo de catálise e fornece informaçãoimportante sobre a estabilidade do fármaco/ medicamento

} Os dados geralmente assumem a forma de projecção gráficade constantes de velocidade (geralmente de pseudo 1ª ordem)em função do pH, mantendo constantes outros factores(temperatura, força iónica, composição de solventes)

Efeito pH


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Hidrólise/ solvólise

Ácido acetilsalicílico

Penicilina catalisada por 3,6-bis(dimetilaminometil)-catecole a 31,5ºC


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• Degradação forçada• Exposição a condições limite (ácidas ou básicas) para previsão

dos produtos de degradação primários• Identificação cromatográfica

• Estudos de estabilidade visam determinação de cinética eestabelecimento de prazo de validade

• Estudos por exposição a condições limite ou “envelhecimentoacelerado” permitem determinar e identificar os produtos dedegradação e as vias degradativas principais

• Os estudos de degradação forçada podem conduzir à obtenção de10-20% correspondente a produtos de degradação

• Se necessário conduzir estudos a 70ºC (<1 semana) em condiçõesparticularmente hidrolíticas para permitir a identificação dosprodutos da hidrólise

Screening instabilidade hidrolítica


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• Curvas de pH versus estabilidade frequentes na análise daestabilidade de formulações em veículos aquosos

• Armazenamento à temperatura elevada é em geral ametodologia utilizada para acelerar a hidrólise (3 meses a 50ºCou seis semanas a 70ºC)

• Amostragem em períodos mais curtos pode conduzir aconclusões ilustrativas do mecanismo de hidrólise

• Autoclavar a 121ºC / 20-30 minutos em geral não permiteextrapolação para as condições de armazenamento àtemperatura ambiente• alterações no mecanismo de hidrólise• alterações no passo limitante da cinética• alterações de pH (efeito da temperatura sobre o tampão)

Screening instabilidade hidrolíticaFormas líquidas e liófilos


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• Estudos de estabilidade a uma única temperatura assumindoenergia de activação comum sem alterações na etapa limite dareacção são particularmente perigosos para previsão daestabilidade a temperatura mais baixa

• Para formulações liofilizadas amorfas as energias de activaçãohidrolíticas são em geral similares às observadas em soluçãopodendo por isso ser utilizadas para desenvolvimentopreliminar de formulações (excepções reportadas na literatura)



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• A amplitude de temperaturas devem situar-se abaixo datemperatura de transição vítrea (Tg) avaliada por calorimetriatérmica diferencial, para evitar quaisquer alterações do declivena projecção gráfica da equação de Arrhenius durante atransição de fase

• A temperatura deve ainda ser inferior à temperatura dedecomposição por forma a evitar a reactividade dos produtosde degradação com a substância activa



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• Estudos iniciais incidem sobre a estabilidade da própria substânciaactiva em condições básicas de envelhecimento acelerado• 30ºC/60% HR; 40ºC/75% HR; 50ºC/20% HR

• Utilização de condições com acondicionamento aberto (frasco aberto)para testar condições de humidade ambiente no equilíbrio• Contentores com capacidade de transporte do vapor de água

• Condições em acondicionamento fechado com equílibrio estabelecidocom a humidade contida no interior do contentor• Frascos de vidro selados com tampa de teflon ou embalagem selada

formada por polietileno de alta densidade (HDPE) ou blisteralumínio-alumínio

Screening instabilidade hidrolíticaFormas sólidas


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• Todas as formas físicas (sais, hidratos, polimorfos) de uma substânciaactiva devem ser testadas em condições de virtude da existência dediferenças significativas nas velocidades e perfis de hidrólise• Difracção de raios X; calorimetria diferencial; análise térmica

diferencial; fotomicroscopia

• Modelos quantitativos para a cinética da decomposição do estadocristalino• Efeito da temperatura, morfologia cristalina, concentração dos locais

de nucleação, pressão de vapor de água, teor em humidade

• Misturas de excipientes e fármaco

Screening instabilidade hidrolíticaFormas sólidas


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• A força iónica afecta a velocidade de reacção degradativaestabilizando ou desestabilizando o estado de transiçãorelativamente ao fármaco inicial

• O efeito é mais pronunciado quando a molécula se encontracarregada

• Maior força iónica afecta o carácter ácido/básico dos iõesestabilizando a separação de cargas (favorecendo a ocorrência deiões livres relativamente à de pares iónicos)

• Quando a força iónica afecta a velocidade de reacção em geralaumenta a cinética da velocidade de degradação• Mantendo pH e concentração de tampão constantes enquanto se

aumenta a concentração de sal não-tampão (NaCl ou KCl)

Força Iónica15ª Aula Teórica

Estabilidade

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• Na maioria dos casos a hidrólise ocorre em regiões amorfas, em locaiscom defeitos na estrutura cristalina ou na superfície dos cristais

• A hidrólise nas regiões cristalinas é possível mas dificultada por váriosfactores• Empacotamento cristalino (necessário energia suplementar)• Mobilidade limitada (colisões mais difíceis determinam necessidades

energéticas mais acentuadas para desencadear a reacção)• A água ligada no interior de uma estrutura cristalina tende a estar

ligada e não disponível para iniciar uma reacção• No caso de estruturas amorfas ou com defeitos na estrutura

cristalina, estes locais são mais propícios à adsorção / absorção deágua nesses locais menos ordenados e com maior plasticidadecapaz de promover maior entrada de água

Hidrólise de sólidos cristalinos15ª Aula Teórica

Estabilidade

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• Variáveis com impacto significativo nas velocidades de hidrólise a considerar no desenvolvimento de liofilizados• Conteúdo em água• Teor em água determina velocidade de reacção• Alterações das propriedades físicas: mobilidade molecular, pH,

polaridade

• pH da solução antes da liofilização

• Excipientes (tampões, diluentes)

Hidrólise de Liófilos15ª Aula Teórica

Estabilidade

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•Formas Líquidas • pH• Tampões• Suspensões• soluções não aquosas• tensioactivos• Liofilização

•Formas sólidas • escolha do excipiente• acidez da formulação• forma• condições operacionais

•Embalagem• barreiras• exsicantes

Ultrapassar instabilidade hidrolítica15ª Aula Teórica

Estabilidade

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Estabilidade (USP)

Física – propriedades físicas originais (aspeto, palatabilidade, uniformidade, dissoluçãoe suspendabilidade) – dose e biodisponibilidade

Química – integridade química (doseamento API, impurezas e/ou produtos dedegradação) conforme especificações – diminuição da actividade e formação deprodutos tóxicos

Polimorfismos – triglicéridosAdsorção – nitroglicerina, diazepan, insulinaInstabilidade de emulsões, suspensões e outros sistemas heterogéneos“Envelhecimento” – parâmetros farmacotécnicos

Solvólise (hidrólise) – ácido acetilsalicílico, penicilinasOxidação – vitaminas A, C e EFotólise – esteróides, vitaminas e pindololDesidratação – tetraciclinasRacemização - pilocarpina


•Envolve a transferência de um ou mais átomos de oxigénio ouhidrogénio ou a transferência de electrões

•Forma reduzida origina forma oxidada e um número n de electrões

•As reacções redox são processos de transferência de electrões

•No caso de compostos orgânicos e em particular considerando oestado de oxidação do oxigénio, o estado de oxidação édeterminado pelo número de ligações C-O, podendo aumentar aolongo de uma reacção de oxidação

Oxidação/redução


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Oxidação/reduçãoVias oxidativas de interesse farmacêutico

} Adriamicina} Anfotericina B (susceptível de quebra de cadeia)} Apomorfina} Ácido ascórbico} Captopril} Cloropromazina e outros derivados

fenotiazinicos} Cianocobalamina} Cisteína} Epinefrina} Ergometrina} Hidrocortisona} Iso-amilo, nitrito de} Isoproterenol} Canamicina} 6-mercaptopurina} Morfina} Neomicina} Norepinefrina} Novobiocina

} Ácido p-aminobenzóico} Paraldeído} Penicilina} Fenilefrina Fisostigmina} Prednisolona} Prednisona} Procaína} Resorcinol} Riboflavina} Estreptomicina e dihidroestreptomicina} Sulfadiazina} Terpenos} Tetraciclinas} Tiamina} Vitamina A (susceptível de quebra de cadeia)} Vitamina D} Vitamina E} Formação de hidroperóxidos com lipidos,

óleos, essências aromatizantes


Inibição da Oxidação

• Exclusão do oxigénio

• Alteração do pH das soluções

• Protecção da luz

• Uso de agentes quelantes e anti-oxidantes• Agentes quelantes• Agentes redutores• Compostos preferencialmente oxidáveis• Terminadores de cadeia


Oxidação: testes preliminares

• Quantidade de peróxido presente num determinado lote de excipiente (processode fabrico, envelhecimento, condições de armazenamento nomeadamentetemperatura, humidade e luz solar)

• No estado sólido, as propriedades de sensibilidade ao calor do fármaco podemafectar a degradação• Percentagem de conteúdo de substância no estado amorfo• Grau de hidratação dos componentes• Mobilidade molecular

• A permeabilidade do oxigénio através do material de acondicionamento édependente da temperatura

• A solubilidade do oxigénio nos excipientes (solventes) é inversamente dependenteda temperatura


Oxidação: testes preliminares formas sólidas• Incompatibilidades com excipientes em condições extremas de temperatura e humidade

• Design Estatístico e Misturas Binárias entre fármaco e excipientes (agregantes, diluentes,desintegrantes, etc)

• Misturas após tratamento mecânico (pulverização e compressão) são colocadas a diferentestemperaturas e humidades (5ºC, temperatura ambiente/ humidade ambiente, 40ºC/frascofechado, 40ºC/75% HR frasco aberto, 50ºC/frasco fechado, 50ºC/20% HR frasco aberto)

• Identificação de excipientes a evitar

• Dificuldade em prever a estabilidade da mistura após granulação, pulverização, e compressão(uso apenas qualitativo)

• Determinação do envolvimento do oxigénio molecular• O2• N2

• Prévio tratamento da mistura com calor e substâncias capazes de remoção dos radicais (ex.óxido nítrico ou benzoquinona)

• Previsão para as causas e mecanismos de oxidação mas não para estabilização


Oxidação: testes preliminares formas líquidas• Acidez• Impacto do pH na estabilidade oxidativa de fármacos ionizáveis

• Concentração• Impurezas com impacto em soluções diluídas

• Temperatura• Reatividade na região de 5-70ºC

• Oxigénio na porção superior• Atmosferas enriquecidas com oxigénio e atmosferas inertes

• Foto-oxidação• Fotossensibilidade

• Metais• Adição de iões pode indicar tendência para oxidação catalítica

• Embalagem• Amplitude de rolhas e frascos (plástico e vidro) a utilizar devem ser

estudadas


Oxidação: mecanismos de correção

• Formulação

• Efeito de diluição

• Detecção e controle de impurezas

• Tampões e ácidos

• Anti-oxidantes

• Redutores

• Anti-peróxidos

• Anti-oxidantes

• Ciclodextrinas


Fotólise:

• Esteróides, vitaminas, pindolol, cetoprofeno, etc


Principais Vias de Degradação

• Racemização – pilocarpina, adrenalina, vitamina A, etc.

• Descarboxilação – cetoprofeno, ac. p-amino-salicílico, etc

• Reacção de Maillard • Entre aminoácidos e açúcares redutores• Em solução ou em fase sólida• Aparecimento de coloração castanha


AVALIAÇÃO DA COMPATIBILIDADE• Objectivo: metodologia rápida, segura e de elevada capacidade de

previsão

• Problemas:• Não existe metodologia oficial• Métodos habituais muito trabalhosos, prolongados e de valor reduzido

• Estudo da estabilidade de diversas formulações piloto (ensaios acelerados)• Termoanálise de misturas de substâncias (DSC)• Ensaios de estabilidade acelerados• Selecção com base nos dados da literatura seguida de ensaios de estabilidade

acelerados

• Avaliação da compatibilidade• Ratio fármaco/excipiente similar à fórmula final• Estufa a 50ºC (ou equivalente)• Controlos (sem água, temperatura ambiente, frigorífico)• Análise às 1 e 3 semanas (testes relevantes)

Serajuddin et al. (1999) J. Pharm. Sci. 88: 696-704.


Instabilidade Física

• Alterações de Estado• Fusão• Sublimação• Solidificação

• Fenómenos de equilíbrio entre Fases• Evaporação• Deliquescência• Eflorecência• Higroscopia

• Fenómenos de superfície• Adsorção• Coalescência• Floculação• Coacervação

• Fenómenos intermicelares• Sedimentação• Floculação

• Fenómenos intramicelares• Polimorfismo• Crescimento de cristais• Solvatação (pseudo-polimorfismo)

• Forças Intramoleculares• Forças de Van der Waals• Pontes de hidrogénio


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